Стеатозы печени и стеатогепатиты

Стеатогепатозы и стеатогепатиты являются одной из самых актуальных проблем современной гепатологии. Стеатоз (жировая дистрофия) характеризуется появлением крупнокапельных, реже мелкокапельных жировых включений в ткани печени. Стеатогепатит - это термин, употребляющийся для описания патологических изменений печени, характеризующихся развитием воспалительной инфильтрации на фоне жировой дистрофии гепатоцитов. Стеатозы и стеатогепатиты могут быть алкогольными и неалкогольными (НАСГ).

В большинстве случаев жировая трансформация ткани печени является следствием длительного воздействия на нее алкоголя. Неалкогольный стеатогепатит (НАСГ) диагностируется на основании результатов гистологического исследования ткани печени после исключения других причин ее поражения. Данный патологический процесс впервые был описан в 1980 г. Ludwig у больных, не употреблявших этанол в критических дозах. В развитых странах соотношение частоты алкогольного и неалкогольного стеатогепатита примерно 2,5-3:1.

Этиология стеатозов и стеатогепатитов. Первоочередное поражение алкогольной болезнью именно печени связано с тем, что в ней осуществляется окисление этанола. Скорость расщепления алкоголя в печени до конечных продуктов - углекислоты и воды - составляет у мужчин 0,1 г чистого этанола на 1 кг массы тела в час, у женщин она на 10% меньше. Риск поражения печени увеличивается при употреблении мужчинами более 80 г чистого этанола на протяжении не менее 5 лет; критическая доза этанола для женщин – 20 - 40 г.

Среди неалкогольных стеатозов и стеатогепатитов выделяют первичные и вторичные. Первичные поражения печени в основном ассоциированы с нарушениями липидного и углеводного обмена у больных ожирением, сахарным диабетом, гиперлипидемией. Вторичные НАСГ развиваются вследствие приема таких медикаментов как амиодарон, глюкокортикостероиды, эстрогены, тетрациклин, нестероидные противовоспалительные препараты (аспирин, ибупрофен и др.), нифедипин, дилтиазем, метотрексат. Кроме того, в основе данного варианта НАСГ может лежать синдром мальабсорбции, возникший в результате наложения илеоеюнальной стомы, после гастропластики по поводу ожирения, расширенной резекции тонкой кишки; а также метаболические расстройства, развившиеся при быстром снижении массы тела, длительном парентеральном питании, не сбалансированном по содержанию углеводов и жиров. Причинами НАСГ могут быть разнообразные смешанные нарушения (синдром избыточного бактериального роста на фоне патологии тонкой кишки), абеталипопротеинемия, липодистрофия конечностей, болезнь Вильяма-Крисчена, болезнь Вильсона. Однако почти у половины пациентов с жировой трансформацией печени не удается выявить ее этиологический фактор.

Патогенез алкогольной болезни печениизучен достаточно подробно. При регулярном употреблении значительных количеств алкоголя увеличивается эстерификация жирных кислот, что определяет повышенный синтез триглицеридов, нарушается окислительно-восстановительный потенциал гепатоцитов и происходит накопление глицеро-3-фосфата в печени. Увеличивается синтез печенью жирных кислот и снижается их бета-окисление митохондриями гепатоцитов. Возрастает захват жирных кислот из плазмы за счет увеличения синтеза связывающего транспортного белка. Нарушается включение триглицеридов в состав липопротеинов очень низкой плотности, что приводит к их накоплению в печени. Все это приводит к развитию статогепатоза, являющегося первой стадией алкогольного поражения печени. Угнетение под влиянием алкоголя синтеза важнейшего структурного элемента мембраны - фосфолипидов ведет к дезорганизации липидов клеточных мембран, вызывает снижение их текучести, что, в свою очередь, сопровождается нарушением активизации энзимов, связанных с мембранами. Следующим механизмом развития алкогольного поражения печени является повреждающий эффект ацетальдегида, который, в первую очередь, обусловлен его воздействием на митохондрии гепатоцита. Это обусловливает нарушение синтеза белков в печени, подавление секреции печеночных белков. Еще одним фактором, способствующим возникновению алкогольного поражения печени, являетсянарушение обезвреживающей функции печени по отношению к экзогенным токсинам.Немаловажным патогенетическим механизмом развития данного заболевания являютсяиммунные нарушения.Ацетальдегид обеспечивает сенсибилизацию Т-клеток, с дальнейшим вовлечением гуморального звена иммунитета. К признакам иммунной реактивности относятся уменьшение количества Т-лимфоцитов и увеличение количества В-лимфоцитов, что ведет к преобладанию продуктивной фазы иммунного ответа.

Патогенез неалкогольных стеатозов и стеатогепатитовдо настоящего времени изучен недостаточно. Предполагается, что в основе данной патологии лежит оксидативный стресс. Накопление в ткани печени свободных жирных кислот активизирует процесс перекисного окисления липидов, что приводит к повреждению митохондрий, лизосом, клеточных мембран. Образовавшиеся продукты перекисного окисления липидов стимулируют коллагенообразование. Однако у некоторых пациентов стеатоз печени не прогрессирует до стадии стетогепатита и фиброза, в связи с чем предполагается существование других механизмов развития НАСГ, изучение которых активно проводится в настоящее время.

Клиническая картина. Алкогольное поражение печени чаще выявляется у мужчин, тогда как среди больных НАСГ преобладают женщины (60-80%) среднего возраста, имеющие избыточную массу тела, нередко страдающие сахарным диабетом. У подавляющего большинства больных как с алкогольным, так и неалкогольным стеатозом клинические признаки поражения печени отсутствуют, однако возможны ноющие боли и чувство тяжести в правом подреберье, слабость, повышенная утомляемость. При осмотре в большинстве случаев выявляется гепатомегалия. Прогрессирование жировой дистрофии печени, развитие на ее фоне воспалительной инфильтрации у пациентов, как злоупотребляющих этанолом, так и не принимающих алкоголь, приводит к развитию стеатогепатита. В отличие от алкогольного стеатогепатита, которому свойственно частое выявление «печеночных знаков», НАСГ редко сопровождается подобной симптоматикой.

Клиническая картина алкогольного стеатогепатита имеет более четкую клиническую картину. Возможно возникновение острого алкогольного гепатита на фоне стеатоза, а нередко и цирроза печени. Выделяют латентную, желтушную, холестатическую и фульминантную формы острого алкогольного гепатита. Латентная форма, как следует из ее названия, не имеет самостоятельной симптоматики и диагностируется по повышению трансаминаз у больного, злоупотребляющего алкоголем. Для подтверждения диагноза требуется пункционная биопсия печени. Желтушная форма встречается наиболее часто. У пациентов отмечаются выраженная слабость, анорексия, тупая боль в правом подреберье, тошнота, рвота, диарея, похудание, желтуха, которая не сопровождается кожным зудом. У половины больных отмечается лихорадка, часто фебрильная. Печень увеличена во всех случаях, уплотнена, с гладкой поверхностью, болезненная. Возможно наличие спленомегалии, асцита, телеангиэктазий, пальмарной эритемы. Холестатическая форма наблюдается в 5 - 13% случаев и сопровождается выраженным зудом, желтухой, обесцвечиванием кала, потемнением мочи. Фульминантный гепатит отличается быстрым прогрессированием симптоматики: желтухи, геморрагического синдрома, печеночной энцефалопатии, почечной недостаточности. Смерть обычно наступает от печеночной комы.

Хронический алкогольный гепатит выделяется не всеми учеными. По мнению В.Т. Ивашкина (2002), он характеризуется длительно существующими цитолитическим и иммуновоспалительным синдромами, а также гистологическими признаками гепатита при отсутствии цирротической трансформации.

Цирроз печени может развиваться без предшествующего этапа воспаления в печени, и, нередко, диагноз устанавливается лишь при возникновении признаков первой декомпенсации, т.е. появлении асцита, портальной гипертензии и т.д. Асцит у больных алкогольным циррозом возникает раньше, чем при вирусном процессе. Постановке этиологического диагноза помогает мультиорганное поражение, свойственное хронической интоксикации этанолом.

НАСГ, так же как и стеатоз неалкогольного генеза, не имеет выраженных клинических проявлений. У пациентов при обследовании по поводу другой патологии (ишемической болезни сердца, артериальной гипертензии, сахарного диабета, желчнокаменной болезни) случайно обнаруживают гепатомегалию, в ¼ случаев – спленомегалию, что обусловливает необходимость дальнейшего диагностического поиска.

Диагностика. Лабораторно-инструментальное исследование должно быть направлено на исключение других заболеваний печени, в том числе вирусных поражений, аутоиммунного гепатита, болезни Вильсона, гемохроматоза и др. Диагностика стеатозов и стеатогепатитов в первую очередь основана на тщательном анализе целого ряда факторов, среди которых доза систематически употребляемого алкоголя является наиболее значимым показателем.

Основанием для диагностики как алкогольных, так и неалкогольных стеатозов является выявление повышенной активности АлАТ в 2-3 раза и АсАТ в 2-10 раз по сравнению с нормой при отсутствии указаний на чрезмерное употребление алкоголя и отрицательных результатах исследования маркеров вирусных гепатитов. У половины больных отмечается рост ЩФ при отсутствии клинических признаков холестаза и нормальных показателях его маркеров. Ультразвуковое исследование печени позволит выявить гепато- или гепатоспленомегалию, жировую инфильтрацию печени.

Для острого алкогольного гепатита характерны лейкоцитоз, повышение СОЭ. Изменения красной крови проявляются макроцитозом. Билирубин повышается за счет прямой фракции, достигая особенно высоких показателей при холестатической форме. Активность трансаминаз обычно не более 6 норм, при этом соотношение АСТ / АЛТ превышает 2. Многократно повышены ГГТП, при холестатической форме также увеличивается уровень ЩФ.

Для определения прогноза течения алкогольного гепатита пользуются коэффициентом Мэддрей, который вычисляется по следующей формуле: 4,6 х (ПВ пациента – ПВ контроля) + уровень сывороточного билирубина (мг%), где ПВ – протромбиновое время. У больных со значением коэффициента более 32 вероятность летального исхода во время текущей госпитализации превышает 50%.

Ведущее значение в диагностике жировых поражений печени принадлежит морфологическим методам диагностики. Однако без учета сведений об алкогольном анамнезе разграничить алкогольные и неалкогольные стеатозы и стеатогепатиты по результатам гистологического исследования сложно. При повышенных показателях индекса массы тела более обоснованным является предположение о наличии у больного НАСГ.

При гистологическом исследовании отмечается жировая дистрофия гепатоцитов, внутридольковая воспалительная инфильтрация и фиброз различной степени выраженности. Жировая дистрофия чаще имеет крупнокапельный характер, располагаясь в основном в центролобулярной зоне. Гораздо реже встречается мелкокапельный вариант жировой дистрофии, при которой в гепатоцитах обнаруживается множество мелких липидных капель; при этом ядро располагается в центре клетки. Как мелкокапельный стеатоз, так и его смешанная форма относятся к прогностически менее благоприятным вариантам заболевания, чаще приводящим к фокальным центролобулярным некрозам, формированию телец Маллори, воспалительного инфильтрата, содержащего нейтрофилы, лимфоциты, гистиоциты. Фиброзная трансформация ткани печени, чаще слабо или умеренно выраженная, характеризуется перицеллюлярным и перивенулярным образованием волокнистой соединительной ткани.

Нередко тщательный сбор анамнеза при выявлении гистологической картины жировой дистрофии позволяет выявить одновременное действие как алкогольного, так и неалкогольных факторов (прием медикаментов, нарушения липидного, углеводного обмена) риска развития стеатоза или стеатогепатита, что позволяет говорить о стеатогепатите смешанной этиологии.

Лечение жировых поражений печени различного генеза включает элиминацию триггерных факторов - прекращение приема алкоголя, медикаментов; снижение массы тела, компенсацию сахарного диабета, применение антиоксидантов (препаратов альфа-токоферола, бета-каротина, флавоноидов, микроэлементов и др.).

Диета при стеатозах и стеатогепатитах алкогольного и неалкогольного генеза различна. У лиц, злоупотребляющих алкоголем, снижен нутритивный статус, в связи с чем принципиально важным является адекватное поступление питательных веществ. Энергетическая ценность диеты должна быть не менее 2000 ккал в сутки.

Диета при НАСГ призвана добиваться постепенного снижения массы тела путем соблюдения диеты и назначения дозированных физических нагрузок. Однако резкое похудение может способствовать усугублению тяжести течения заболевания. Одним из перспективных направлений является гастропластика, тогда как наложение илеоеюнального анастомоза способствует прогрессированию стеатоза вплоть до развития цирроза печени. Нормализация массы тела приводит к положительной динамике клинико-лабораторных показателей.

Базисными средствами лечения стеатогепатозов и стеатогепатитов любого генеза являются гепатопротекторы. При отсутствии синдрома холестаза представляется целесообразным назначение эссенциальных фосфолипидов (EPL). Основным активным ингредиентом EPL принято считать полиненасыщенный фосфатидилхолин. Гепатопротективный эффект EPL реализуется путем встраивания их молекул непосредственно в структуру поврежденных гепатоцитов, что обеспечивает восстановление барьерной функции мембран. Многочисленными исследованиями установлено, что комплексный гепатопротективный эффект EPL обеспечивает нормализацию функции печени и ферментную активность ее клеток, уменьшение уровня энергетических затрат печени; восстановление и сохранение клеточной структуры печени и фосфолипидзависимых ферментных систем; трансформацию нейтральных жиров и холестерина в формы, облегчающие их метаболизм; стабилизацию физико-химических свойств желчи; нормализацию обмена липидов, белков и детоксикационной функции печени; замедление формирования соединительной ткани. В последние годы установлено благоприятное влияние EPL на жировой обмен и окисление липопротеидов низкой плотности, что представляется весьма ценным для лечения первичных НАСГ. Представителями данной группы гепатопротекторов являются эссенциале-форте Н, эссливер, фосфоглив, эслидин и др. При сочетании синдромов цитолиза и холестаза назначаются препараты адеметеонина (гептрал, гептор).

При наличии в дебюте терапии как алкогольных, так и неалкогольных стеатозов и стеатогепатитов выраженного синдрома холестаза целесообразно использовать препараты урсодезоксихолевой кислоты (урсофальк, урсосан, урсодекс) в дозе 12-15 мг/кг/сут. в течение 12 мес.

Развитие симптоматики острого алкогольного гепатита требует назначения глюкокортикостероидов в дозах, адекватных тяжести состояния пациента.

У больных НАСГ, возникшем вследствие наложение илеоеюнального анастомоза, положительный эффект имеет курсовой прием метронидазола. Механизм его действия обусловлен подавлением избыточного бактериального роста в тонкой кишке. При первичном НАСГ применять метронидазол не следует.

Прогноз. Течение крупнокапельного стеатоза печени обычно относительно доброкачественное. При мелкокапельном стеатозе темпы прогрессирования поражения печени выше, прогноз более тяжелый.

Многочисленными исследованиями показано, что спустя 3,5 года прогрессирование до стадии цирроза печени при алкогольном гепатите установлено в 38 - 50% случаев, тогда как при НАСГ – в 15% (при наличии таких факторов риска, как пожилой возраст, ожирение, сахарный диабет, соотношение АсАТ/АлАТ больше 1). Темпы прогрессирования фиброзной трансформации ткани печени выше при сочетании стеатозов и стеатогепатитов любого генеза с вирусным гепатитом С. Такие пациенты нуждаются в тщательном динамическом наблюдении с обязательной гистологической оценкой активности процесса и решением вопроса о необходимости противовирусной терапии.