Генно – инженерные биологические препараты (ГИБП)

В настоящий момент в России зарегистрировано 9 препаратов, принадлежащих к классу биологических агентов, или, точнее, биологических модификаторов иммунного ответа (таблица 4).

Таблица 4

Характеристика генно – инженерных биологических препаратов

Препарат	Появление эффекта, месяцы	Особенности приема, дозы
Инфликсимаб	Иногда после первого введения	Разовая доза 3 мг/кг, затем повторно в той же дозе через 2 и 6 недель, затем - каждые 8 недель.
Адалимумаб	Иногда после первого введения	40 мг 1 раз в 2 недели п/к
Этанерцепт	Иногда после первого введения	25-50 мг 1 раз в неделю
Цертолизумаб - Пэгол	Иногда после первого введения	Начальная доза - 400 мг подкожно на 1-й, 2-й и 4-й неделе лечения, в дальнейшем - 200 мг 1 раз в 2 недели. Поддерживающая терапия - 400 мг 1 раз в 4 недели
Голимумаб	Иногда после первого введения	100 мг подкожно 1 раз в месяц
Тоцилизумаб	Иногда после первого введения	4-8 мг/кг массы тела 1 раз в 4 недели в/в капельно
Абатацепт	Через 2 недели после начала терапии	500 мг 1 раз в месяц в/в капельно
Анакинра	В первый месяц терапии	75 -100 мг подкожно ежедневно
Ритуксимаб	После курса терапии	2 инфузии по 1000 мг с промежутком 14 дней

К ГИБП относятся: ингибиторы ФНО-a (Инфликсимаб, Адалимумаб, Голимумаб, Цертолизумаб-Пэгол), рецепторов к ФНО-a (Этанерцепт), рекомбинантные антагонисты рецепторов к цитокинам (интерлейкину – 6 – Тоцилизумаб, интерлейкину – 1 - Анакинра), ингибитор ко – стимуляции Т – лимфоцитов (Абатацепт), ингибитор активации В-лимфоцитов (Ритуксимаб).

Для биологических препаратов характерны все полезные свойства, присущие БПВП (подавление воспалительной активности, торможение деструкции суставов, возможное индуцирование ремиссии), но эффект наступает, как правило, гораздо быстрее и значительно более выражен, в том числе в отношении деструкции суставов. Клинический лечебный эффект и антидеструктивное действие биологических препаратов в ряде случаев не совпадают и у ряда больных ревматоидным артритом без признаков клинического улучшения наблюдается, тем не менее, отчетливое торможение деструкции.

Показания к назначению биологической терапии приревматоидном артрите:

• Тяжелый ревматоидный артрит, резистентный к терапии как минимум двумя БПВП (метотрексатом, лефлуномидом) в максимально эффективной и переносимой дозе;

• Ранний ревматоидный артрит при отсутствии эффекта от других БПВП в максимально переносимой дозе.

•

Побочные эффекты биологических препаратов:

• Инфекции, включая сепсис и туберкулез;

• Злокачественные новообразования, в том числе лимфомы;

• Гематологические нарушения (анемия, панцитемия);

• Демиелинизирующие заболевания;

• Ухудшение симптомов застойной сердечной недостаточности;

• Продукция АТ и развитие аутоиммунных реакций;

• Инфузионные и аллергические реакции.

Противопоказания к назначению биологических препаратов полностью вытекают из перечисленных выше побочных эффектов. Перед началом терапии необходимо обследование для исключения латентного туберкулеза (рентгенография легких, кожный туберкулиновый или диаскин – тест, исследование крови на квантиферон - тест).

У большинства больных блокаторы ФНО-a назначаются в комбинации с метотрексатом, но могут сочетаться и с такими базисными средствами как лефлуномид и сульфасалазин. При необходимости блокаторы ФНО-a назначаются в качестве монотерапии, но комбинация с метотрексатом превосходит монотерапию по выраженности ответа на лечение и влиянию на рентгенологическое прогрессирование. Тоцилизумаб продемонстрировал свою эффективность в виде монотерапии.

Несмотря на высокую эффективность терапии биологическими препаратами, в 20-40% случаев имеет место первичная или вторичная резистентность к лечению и лишь в 50-60% случаев удается достигнуть частичной или полной ремиссии.

При лечении ревматоидного артрита нередко имеет место резистентность пациентов к лечению. Резистентным к лечению целесообразно считать пациента, лечение которого как минимум двумя стандартными БПВП в максимальных рекомендованных дозах (метотрексат 15-20 мг в неделю, сульфасалазин 2 г/сутки, лефлуномид 20 мг/сутки) было неэффективным. Для преодоления резистентности используют низкие дозы глюкокортикостероидов, комбинированную терапию стандартными БПВП и биологическими агентами, а в случае неэффективности или выявлении противопоказаний к их назначению применяют БПВП второго ряда.

После завершения курса лечения БПВП у пациентов с ревматоидным артритом, как правило, наступает обострение. Лечение внесуставных (системных) проявлений ревматоидного артрита отражено в таблице 5, анемий – в таблице 6.

Таблица 5

Лечение внесуставных (системных) проявлений

Системное проявление	Рекомендации
Перикардит или плеврит	ГКС (по 1 мг /кг) + БПВП
Интерстициальные заболевания легких	ГКС (по 1,0-1,5 мг/кг)+ циклоспорин или циклофосфамид Избегать назначения метотрексата.
Изолированный дигитальный артериит	Симптоматическое лечение
Системный ревматоидный васкулит	Пульс-терапия циклофосфамидом (по 5 мг/кг) и метилпреднизолоном (метипредом) (по 1г) каждые 2 недели с последующим удлинением интервалов между введениями. Поддерживающая терапия - азатиоприн. При криоглобулинемии и тяжелых проявлениях васкулита - плазмаферез.
Кожный васкулит	Метотрексат или азатиоприн

Таблица 6

Лечение анемий

Тип анемии	Лечение
Макроцитарная	Витамин В12 и фолиевая кислота
Железодефицитная	Препараты железа
Гемолитическая	ГКС (60 мг/сутки), при неэффективности – азатиоприн по 50 – 150 мг/сутки в течение 2 недель.
Анемия хронического воспаления	Более интенсивное лечение БПВП, назначение ГКС (0,5 – 1,0 мг/кг/сутки), при неэффективности – эритропоэтин.

Проводить гемотрансфузию не рекомендуется, за исключением случаев тяжелой анемии, ассоциированной с кардиоваскулярным риском.

Лечение амилоидоза

Определенная клиническая эффективность отмечена у циклофосфана, хлорамбутила, глюкокортикостероидов и особенно у инфликсимаба.