Хронофармакология

Фармакокинетика и фармакодинамика лекарственных веществ зависят от вре­мени суток, что связано с периодическими (циклическими) изменениями актив­ности ферментов и других эндогенных биологически активных веществ, а также с другими ритмическими процессами в организме. Изучением ритмических процес­сов в живой природе и роли фактора времени в биологических процессах занима­ется хронобиология (от греч. chronos — время) — относительно новое направ­ление в биологии, сформировавшееся в 60-е годы прошлого столетия. Одним из разделов хронобиологии является хронофармакология, которая изучает периодические изменения активности лекарственных веществ в зависимости от времени введения и влияние лекарственных веществ на биологические ритмы.

Биологические ритмы — это периодически повторяющиеся изменения характера и интенсивности биологических процессов.

Акрофаза - время, когда исследуемая функция или процесс достигает своих максимальных значений; батифаза - время, когда исследуемая функция или про­цесс достигает своих минимальных значений; амплитуда - степень отклонения исследуемого показателя в обе стороны от средней; мезор (от лат. Mesos — сред­ний, и первой буквы слова ритм) — это среднесуточный уровень ритма, т.е. сред­нее значение исследуемого показателя в течение суток (рис. 3.2).

Периоды биологических ритмов приурочены к определенному времени, на­пример, циркадианные (околосуточные, от лат. circa - около, dies - день) - с пе­риодом 20-28 ч; околочасовые - с периодом от 3 до 20 ч; инфрадианные - с пе­риодом 28-96 ч; околонедельные — 4-10 сут; околомесячные - 25-35 сут и т.д.

Наиболее изучены циркадианные ритмы биологических процессов организма человека (табл. 3.1).

В хронофармакологии приняты следующие термины: хронофармакокинетика (хронокинетика), хронестезия и хронергия.

Хронофармакокинетика включает ритмические изменения всасыва­ния, распределения, метаболизма и выведения лекарственных веществ.

Хронестезия — это ритмические изменения чувствительности и реактив­ности организма к лекарственному веществу в течение суток.

П оказатели функции клетки, органа, физиологической системы, целого организма

Таблица 3.1.Циркадианная система здорового человека (по Ф.Халбергу)

Показатели	Акрофаза (время максимальных значений, ч)
Температура (t)	16-18
Пульс (pis)	15-16
Частота дыхания	13-15
АД (систолическое)	15-18
Эритроциты крови	11-12
Лейкоциты	21-23
Т-лимфоциты	0-1
В-лимфоциты	4-5
Гормоны плазмы крови:
Кортизол	8-11
17-гидроксикортикостерон	8-11
цАМФ	8-11
Ренин
Тестостерон	8-9
Тироксин	14-15
Общий белок крови	17-9
Фибриноген
Билирубин
Трансаминаза	8-9
Холестерин
Азот мочевины	22-23

Хронергия — совокупное влияние хронокинетики и хронестезии на вели­чину фармакологического эффекта лекарственного вещества. Эффект от приме­нения одной и той же дозы вещества проявляется неодинаково в разное время суток, его сила и продолжительность в одни часы будет больше, а в другие часы

суток значительно снижена. Так, нитроглицерин более эффективно устраняет приступ стенокардии утром, чем во второй половине дня. Глюкокортикоиды наи­более активны в 8 ч утра, а морфин в 16 ч.

Для некоторых лекарственных веществ известны изменения фармакокинети-ческих параметров (всасывания, биотрансформации, выведения) в зависимости от времени суток. Так, противогрибковый препарат гризеофульвин лучше всасы­вается примерно в 12 ч дня, амфетамин в больших количествах экскретируется почками ранним утром.

Данные об изменении концентрации некоторых лекарственных веществ в те­чение суток приведены в таблице 3.2.

Таблица 3.2. Хронофармакокинетика (A. Reinberg, M. Smolensky)

Препарат	Время введения, ч	Показатели исследования	Суточные изменения фармако-кинетических параметров
Ацетилсалициловая кислота (1,5 г однократно)	6 10 18 20	Концентрация в плазме крови	Пик концентрации и площадь под фармакокинетической кри­вой наибольшие в 6 ч утра, наи­меньшие — в 23 ч
Индометацин (100 мг однократно)	7; 11 15; 19	Концентрация в плазме крови	Высокий пик концентрации в 8 ч, самое быстрое исчезновение лекарственного вещества в 19 ч
Теофиллин (4 мг/кг многократно)	13 19	Концентрация в плазме крови и в слюне	Высокий пик концентрации в 7 ч
Пропранолол (анаприлин, индерал, обзидан - 80 мг однократно)	2 8 14 20	Концентрация в плазме крови	Пик концентрации и площадь под фармакокинетической кри­вой меньше после введения пре­парата в 14 ч по сравнению с 8, 20 и 2 ч ночи
Эритромицин (250 мг х 4)	8; 14	Концентрация в плазме крови	Пик концентрации наибольший ~ в 11ч 30 мин, S -в 12 ч max
Цисплатин (60 мг/м2 в/в)		Экскреция с мо­чой и креатин мочи	Пик концентрации и площадь под фармакокинетической кри­вой наибольшие в 6 ч, нефротоксичность минимальна в 18 ч

Хронофармакологический подход к назначению лекарственных средств име­ет значение для рационального дозирования лекарственных препаратов в зави­симости от времени их приема. При традиционной терапии назначают установ­ленные дозы (например — по 1 таблетке 3 раза в день), а при хронотерапии используют динамические дозы с учетом циркадианных колебаний чувствитель­ности и реактивности организма и ритма фармакокинетических процессов.

Цель хронотерапии — достижение максимального лечебного эффекта при наи­меньших затратах лекарственного вещества и, следовательно, уменьшении по­бочных эффектов.

На основе экспериментальных и клинических исследований, выполненных на кафедре фармакологии фармацевтического факультета ММА им. И.М. Сеченова и ВМА им. СМ. Кирова были выявлены хронофармакологические особенности в действии ряда лекарственных веществ. Так, наибольшая чувствительность к дей-

ствию внутривенно введенного стрихнина проявлялась в 16 ч, наибольшая устой­чивость — в 10 ч утра.

Установлена также роль сезонных факторов в действии некоторых лекарствен­ных препаратов. Адаптогенное действие фитоадаптогенов: женьшеня, биожень­шеня, элеутерококка, родиолы розовой, аралии, в разные сезоны года (январь-март, май и июль) в экспериментах на животных и у больных с хирургической и неврологической патологией наиболее выражено в период январь-март, а в лет­нее время их адаптогенное действие значительно снижается. Кроме того, в ве­сенне-летний период антигипоксический эффект женьшеня и элеутерококка от­сутствует в широком диапазоне исследованных доз.