Фармакологические реакции, обусловленные взаимодействием лиганда с рецептором.

Общая фармакология: основы фармакодинамики. Организационные уровни действия лекарственных средств в организме (системный, органный, клеточный, субклеточный, молекулярный). Понятие о механизме действия лекарственного средства. Мишени действия лекарственного средства.

Фармакодинамика – раздел общей фармакологии, которая изучает фармакологические эффекты лекарственных веществ и уровни проявления фармакологического действия.

Организационные уровни действия лекарственных средств в организме:

1) молекулярный; 5) органный;

2) субклеточный; 6) уровень систем органов;

3) клеточный; 7) уровень целого организма.

4) тканевой;

Эффект, который развивается в результате приема лекарственного препарата, обусловлен воздействием молекул этого вещества на определенный биологический субстрат = мишень. Когда это взаимодействие рассматривается на молекулярном уровне, то говорят о фармакологической реакции первого порядка или, по-другому, о механизме действия лекарственного вещества.

В качестве мишени могут выступать:

- рецепторы;

- ионные каналы;

- ферменты;

- транспортные системы;

- гены.

Рецептор – участок клеточной мембраны, представленный комплексом специфических регуляторных белков, с которыми взаимодействует определенный биологически активный агент – лиганд.

Рецептор обладает избирательной чувствительностью и при активации запускает реакции, изменяющие клеточную активность. Рецептор также может обладать избирательной чувствительностью к определенному оптическому изомеру лиганда, то есть быть стереоселективным. В свою очередь и у лиганда может иметься сродство к одному или нескольким типам рецепторов. Это сродство определяется термином – аффинитет. Если лиганд может взаимодействовать с разными по структуре рецепторами, то его называют неселективным, если же он может связываться только с определенным подтипом рецептора, то – селективным.

Взаимодействие лекарственного вещества (или эндогенного лиганда) с рецептором может обеспечиваться различными типами хим. реакций. Иногда имеет место ковалентное взаимодействие. В этом случае образуется очень прочная связь рецептора с препаратом. С точки зрения безопасности применения лекарства ковалентная связь между ним и рецептором является нежелательной, так как в случае передозировки и интоксикации сложно подобрать противоядие (антидот), способное разрушить эту связь и вывести лекарство из организма. Есть другие варианты взаимодействия: посредством образования ионной или водородной связи, или ванн-дер-ваальсовых сил.

Если лекарственное вещество имеет к рецептору сродство (обладает аффинитетом) и при этом способно повышать его функциональную активность и изменять его конформацию (обладает внутренней активностью), то такое вещество называют агонистом или миметиком.

Если лекарственное вещество обладает аффинитетом, но не имеет внутренней активности и просто занимает место на рецепторе, мешает взаимодействовать с ним эндогенным лигандам, то такой препарат называется антагонистом или литиком, или блокатором.

Если лекарственное вещество обладает аффинитетом к нескольким подтипам рецепторов, но при этом какие-то из них активирует, а какие-то блокирует, то оно называется агонистом-антагонистом.

Фармакологические реакции, обусловленные взаимодействием лиганда с рецептором.

Фармакологические реакции с рецепторами рассматриваются в зависимости от того, как этот рецептор регулирует внутриклеточные процессы, то есть от механизма его функционирования.

Есть рецепторы, которые - связаны с ионными каналами;

- связанные с G-белками;

- представлены ферментами-протеинкиназами;

- регулируют процессы транскрипции.

Рецепторы, связанные с ионными каналами.

Вещества, возбуждающие рецепторы, связанные с ионными каналами, чаще всего представлены нейромедиаторами – молекулами, которые высвобождаются в синаптическую щель нервного окончания (ацетилхолин, γ-аминомасляная кислота, глицин, глутамат). Лиганд-контролируемые ионные каналы являются важными мишенями для действия психотропных средств. Такие рецепторы сходны по структуре и состоят из нескольких субъединиц, формирующих в мембране ионный канал. Каждая субъединица канала — полипептид, для которого характерна избирательность связывания нейромедиаторов.

В данном классе наиболее полно охарактеризован N-ацетилхолиновый рецептор (никотиновый рецептор). Этот ионный канал состоит из пяти субъединиц, которые совместно формируют пору, проходящую через плазматическую мембрану. Закрытая позиция двух a-субъединиц внутри мембраны формирует "ворота", препятствующие прохождению ионов через канал. Ацетилхолин, присоединяясь к участкам двух a-субъединиц, вызывает в них конформационные изменения, ведущие к открытию канала для ионов, особенно для Na⁺, которые соответственно химическому градиенту идут внутрь клетки.

В результате накопления ионов натрия в клетке, с внутренней стороны мембраны формируется положительный заряд, а снаружи – отрицательный. Такое явление называется деполяризацией мембраны (возбуждением). Деполяризация мембраны одной клетки приводит к переносу импульса на близлежащие клетки, что приводит к ускорению передачи нервного импульса.

Никотин возбуждает ЦНС, так как является агонистом N-ацетилхолиновых рецепторов.

Рецепторы, связанные с G-белками.

Рецепторы, связанные с G-белками, являются мономерными гликопротеинами с относительно сходным аминокислотным составом. Такие рецепторы одним концом выступают наружу клеточной мембраны, а другим - внутрь цитоплазмы. Эндогенные лиганды или лекарственные молекулы связываются с внешним участком рецептора. Сами G-белки находятся на внутриклеточном сегменте рецептора. Они осуществляют трансдукцию сигнала от мембранных рецепторов к эффекторным ферментам и ионным каналам. Каждый из этих белков состоит из трех отдельных субъединиц, обозначаемых α, β, γ в порядке снижения молекулярной массы; α-субъединица тримера связывает гуаниннуклеотиды и является главным посредником влияния G-белков на их эффектор. Основной функцией β- и γ-субъединиц тримера является поддержка взаимодействия α-субъединицы с плазматической мембраной и рецепторами.

G-белки, участвующие в трансмембранном переносе сигнала, регулируются общими механизмами. В неактивном состоянии три субъединицы G-белков связаны вместе и с гуанозиндифосфатом (ГДФ), присоединенным к α-субъединице. Когда лекарственное вещество соединяется с рецептором, ГДФ отделяется, и освободившееся на α-субъединице место занимается гуанозинтрифосфатом (ГТФ), в избытке присутствующем в цитоплазме.

Появление этой связи стимулирует G-белки, в результате α-субъединица отделяется от рецептора и от β, γ-субъединиц и связывается с эффектором (аденилатциклазой или фосфолипазой С). Спустя несколько секунд имеющаяся в α-субъединице ГТФаза гидролизует связанную ГТФ до ГДФ, что приводит к инактивации субъединицы. Связанная с ГДФ α-субъединица отделяется от эффектора и вновь связывается с β-, γ-комплексом G-белков, становясь способной к новому циклу активации рецептором. Активация фосфолипазы С приводит к гидролизу фосфатидил-инозитол-дифосфата с образованием инозитол-3-фосфата и диацилглицерола.

Инозитол-3-фосфат активирует кальциевые каналы эндоплазматического ретикулума и высвобождает из него до 20 ионов Са²⁺. Диацилглицерол стимулирует рост и деление клетки, усиливает секрецию эндокринными железами и активирует образование нейромедиаторов.

В том случае, когда эффекторный фермент представлен не фосфолипазой С, а аденилатциклазой, катализируется реакция перевода аденозинтрифосфата в циклический аденозинмонофосфат (цАМФ). Накопление цАМФ в клетке приводит к открытию кальциевых ионных каналов на ее наружной мембране и к усилению тока кальция внутрь клетки (нервной, гладкомышечной, железистой и т.д). Если это, например, железистая клетка, то накопление ионов Са²⁺ будет стимулировать ее секреторную активность. Накопление в клетке цАМФ приводит также к активации протеинкиназ и усилению фосфорилирования белков.

Инозитол-3-фосфат, диацилглицерол, цАМФ и другие вещества, которые образуются в клетке в результате первичной фармакологической реакции и изменяют функциональное состояние этой клетки называются «вторичными мессенджерами».

Рецепторы, представленные ферментами-протеинкиназами.

Данная группа рецепторов опосредует сигнал от ряда эндогенных веществ, включающих инсулин, эпидермальный фактор роста, тромбоцитарный фактор роста. Эти рецепторы сформированы одной полипептидной цепью, которая пронизывает цитоплазматическую мембрану, образуя три домена: лигандсвязываюший экстрацеллюлярный, трансмембранный и интрацеллюлярный, который содержит участок, обеспечивающий ферментативную активность. Первый шаг в этой активации включает перекрестное фосфорилирование множественных остатков тирозина внутри интрацеллюлярного домена. Это является сигналом к связыванию других внутриклеточных белков, тирозиновые остатки которых фосфорилируются рецептором и таким образом активируются.

Следующий шаг в этом каскаде включает активацию серин/треонинкиназы, известную как Raf, которая затем активирует фосфорилированием другую киназу, МЕК, которая способна проходить через ядерную мембрану, и в ядре она фосфорилирует различные факторы транскрипции. Возникающие изменения транскрипции гена инициируют процессы пролиферации или дифференцировки.

Внутриклеточные рецепторы, регулирующие процессы транскрипции.

Достаточно липофильные лиганды, которые способны проникать через плазматическую мембрану, проявляют свое действие, связываясь с группой внутриклеточных белков, называемых суперсемейством стероидных рецепторов. Оно включает рецепторы глюкокортикоидов, минералокортикоидов, половых стероидных гормонов, витамина D, тиреоидного гормона и ретиноевой кислоты.

Активация внутриклеточных рецепторов приводит к увеличению транскрипции в определенных генах клетки-мишени и к усилению синтеза структурных белков и белков-ферментов.

Общая структура рецептора этого класса представляет собой единичный полипептид, который делится на два функциональных домена, один из которых связывается с лигандом, а другой – с участком ДНК, где в итоге запускаются процессы синтеза белков.