Воздействие на возбудителя

Антибиотикотерапия и химиотерапия. Антибиотики подавляют жизне­деятельность бактерий, риккетсий, микоплазм, простейших, слабее действуют на хламидий и грибы, не действуют на вирусы.

Современная классификация антибактериальных средств предусматривает их характеристику по происхождению, химической структуре, по типу дей­ствия на клетки бактерий, по спектру антимикробного действия и по механиз­му этого действия.

По происхождению антибактериальные средства делятся на две группы: ан­тибиотики и химиотерапевтические препараты. К первым относятся препараты природного происхождения, продуцируемые микроорганизмами (или их хими­ческие производные). Ко вторым — антимикробные и антипаразитарные хими­ческие вещества (химический синтез).

По своей химической структуре антимикробные препараты подразделяются на несколько групп: β-лактамные антибиотики (пенициллины, карбапенемы, цефалоспорины, монобактамы), другие антибиотики (аминогликозиды, макролиды, линкосамиды, тетрациклины, гликопептиды, рифампицины, полимиксины) и антимикробные препараты других групп (ингибиторы ДНК-гиразы: хинолоны и фторхинолоны; сульфаниламиды, в том числе в сочетании с триметопримом; нитроимидазолы; нитрофураны; производные хиноксалинов; противогрибковые, противотуберкулезные и другие препараты) (схема 1).

По типу действия на клетку различают бактерицидные (пенициллины, цефалоспорины, аминогликозиды), бактериостатические (тетра­циклины, хлорамфеникол), препараты, обладающие либо бактерицидным, либо бактериостатическим действием в зависимости от вида микроорганизма и концентрации антибиотика (макролиды, линкосамиды, гликопептиды).

По спектру антимикробного действия выделяют препараты узкого (только на грамположительные бактерии и кокки — пенициллины и др., или только на грамотрицательные бактерии — азтреонам, полимиксин) и широкого (как на грамположительные, так и на грамотрицательные бактерии — аминогликози­ды, тетрациклины, карбапенемы), а также противогрибковые антибиотики (нистатин, амфотерицин В, дифлюкан).

Механизм действия может быть различным. Во-первых, это ингибиция синтеза клеточной стенки микроорганизма (пенициллин, цефалоспорины, тей-копланин и др.). Во-вторых, это нарушение молекулярной организации и фун­кции клеточных мембран (полимиксин, нистатин, леворин и др.). Наконец, это подавление синтеза белка и нуклеиновых кислот, в частности ингибиция син­теза белка на уровне рибосомы (хлорамфеникол, тетрациклины, макролиды, линкомицин, аминогликозиды) и ингибиция РНК-полимеразы (рифампицин и др.).

При лечении инфекционного больного следует назначать антибиотик, об­ладающий способностью действовать на возбудителя данного заболевания и условиях макроорганизма. Эффективность антибиотикотерапии зависит от точности этиологической диагностики заболевания, адекватности клинической диагностики нозологической формы и предварительного выделения возбудите­ля болезни с определением его чувствительности к антибиотикам. Важен вы­бор наиболее активного и, в то же время, обладающего наименьшими нежела­тельными реакциями для конкретного больного препарата. Желательно опре­делить оптимальную дозу антибиотика и метод его введения для создания постоянной концентрации в очаге инфекции, превышающей минималь­ную подавляющую концентрацию (МПК) для данного микроба. Так, для создания достаточной концентрации пенициллина в тканях миндалин при лечении больных стрептококковым фаринготонзиллитом (ангиной) можно на­значать пенициллин по 300 000 ЕД через 6 ч, а для лечения менингококкового менингита применяют от 12 до 24 млн ЕД в сутки, так как меньшие дозы не обеспечивают бактерицидной концентрации пенициллина в спинномозговой жидкости.

На терапевтическую эффективность антибактериальных препаратов суще­ственно влияет развивающаяся к ним резистентность возбудителей. Как прави­ло, через некоторое время после введения в практику того или иного антибио­тика наряду с чувствительными штаммами возбудителя все чаще и чаще начи­нают встречаться штаммы, резистентные к данному препарату. Известны следующие биохимические механизмы устойчивости бактерий к антибиоти­кам: модификация мишени действия антибактериальных препаратов; инакти­вация антибактериальных препаратов; активное выведение антибактериальных препаратов из микробной клетки (эффлюкс); нарушение проницаемости внеш­них структур микробной клетки и формирование метаболического «шунта».

Способствуют распространению устойчивых штаммов микроорганизмов следу­ющие факторы: широкое бесконтрольное использование антибиотиков, часто без достаточных к тому оснований; применение малых дозировок препаратов; кратковременность курсов антибиотикотерапии; свободная продажа антибио­тиков населению без рецептов врача, что создает возможность для самолече­ния.

Основным показанием к антибактериальной терапии инфекционного боль­ного является присутствие в организме такого бактериального возбудителя, с которым организм сам не в силах справиться или при котором возможны значительные осложнения. При этом главное и решающее в выборе антибакте­риального средства — это возбудитель и его чувствительность к избранному препарату.

В то же время, при антибактериальной терапии нельзя переоценивать ре­зультаты изучения чувствительности микробов к препаратам. Например, брюшнотифозные микробы могут быть высокочувствительны к хлорамфениколу, но даже массивные дозы этого препарата не приводят к прекращению хронического бактериовыделения. Напротив, при тяжелых формах болезни у ослабленных больных знание чувствительности микробов к антибиотикам мо­жет играть решающую роль в выборе эффективной терапии.

Применение антибиотика должно начинаться как можно раньше. Это дает лучший терапевтический эффект и предотвращает тяжелые поражения органов и систем. В этой связи в большинстве случаев начальную антибактериальную терапию проводят эмпирически. Однако до назначения антибактериального препарата обязателен отбор материала (кровь, спинномозговая жидкость, от­деляемое из миндалин и т. п.) для бактериологического исследования. Эмпи­рическое назначение антибиотиков основывается на знании природной чув­ствительности бактерий, эпидемиологических данных о резистентности микро­организмов в регионе или стационаре, а также на результатах контролируемых клинических исследований.

Больным в тяжелом состоянии антибактериальная терапия назначается не­отложно, при неуточненной этиологии используются препараты с широким спектром действия, в некоторых случаях — комбинация препаратов. Больным с иммунодефицитом — предпочтительнее препараты бактерицидного действия: беталактамы, аминогликозиды, ванкомицин, фторхинолоны и др.

Показанием к комбинированной антибиотикотерапии являются смешанные инфекции, а также недостаточная чувствительность возбудителя к моноанти­биотикам и необходимость усиления антибактериального эффекта. В ряде слу­чаев комбинация 2—3 антибиотиков позволяет предупредить развитие устой­чивости микроорганизмов.

Следует помнить, что возможны различные варианты взаимодействия ан­тибиотиков при их сочетанном применении: индифферентное — изменения эф­фекта каждого из противомикробных средств не отмечается (левомицетин + эритромицин). Аддитивное действие (суммация) - антибактериальный эффект применяемых препаратов равен сумме действия каждого из них в отдельности, независимо один от другого (ампициллин + оксациллин). Синергидное дей­ствие — эффект совместного применения двух антибиотиков превышает про­стую суммацию действия каждого препарата в отдельности (беталактамы + аминогликозиды). Антагонистическое действие — эффект, достигаемый при сочетании нескольких препаратов, ниже, чем эффект каждого в отдельности (беталактамы + тетрациклины).

Взаимодействие антибиотиков с патогенетическими средствами при одно-временном их применении также может в конечном итоге оказывать как поло­жительный, так и отрицательный результат. Так, например, профессором кафедры инфекционных болезней ВМедА К. С. Ивановым доказано, что назна­чение эуфиллина, кофеина улучшает проникновение пенициллина через гематоэнцефалический барьер при лечении гнойных менингитов. Наоборот, длитель­ное применение глюкокортикоидов ухудшает проницаемость этого барьера для данного антибиотика. Нежелательные эффекты взаимодействия антибактери­альных препаратов и других лекарственных средств представлены в таблице 1.

Метод или путь введения в организм больного антибиотика определяется его биодоступностью (биоусвояемостью), под которой понимается часть пре­парата, которая после приема внутрь попадает в системный кровоток в актив­ной форме. Антибактериальные препараты с биодоступностью более 60% (ле­вомицетин, доксициклин, аминопенициллины, рифампицины, фторхинолоны и др.) должны по возможности назначаться внутрь (per os). Антибактериаль­ные препараты с биодоступностью 30—60% более эффективны при парентера­льном введении (оксациллин, клоксациллин, ампициллин, линкосамиды). Пре­параты с биодоступностью менее 30% (аминогликозиды, уреидопенициллины, инъекционные формы цефалоспоринов, карбапенемы, азтреонам и др.) приме­няются парентерально. При приеме внутрь они дают лишь местный эффект (ванкомицин при псевдомембранозном колите).

Таблица 1

Нежелательные эффекты взаимодействия антибактериальных препаратов и других лекарственных средств (по С. В. Яковлеву)

Антибактериальные средства (А)	Другие средства (Б)	Эффект
Ампициллин, амоксициллин	Непрямые антикоагулянты	Усиление эффекта Б
Аминогликозиды	Петлевые диуретики (фуросемид)	Усиление ототоксичности А и Б
	НПВС	Усиление ототоксичности А
Доксициклин	Фенобарбитал	Ослабление эффекта А
Доксициклин, тетрациклин	Соли магния, алюминия, вис­мута и железа	Снижение всасывания А
Тетрациклин	Соли кальция, цинка	Снижение всасывания А
	Дигоксин	Увеличение токсичности Б
	Инсулин	Усиление эффекта Б
Ко-тримоксазол	Непрямые антикоагулянты	Усиление эффекта Б
	Гипогликемические ср-ва	Гипогликемия
Эритромицин, клиндамицин, линкомицин	Теофиллин	Увеличение концентраций Б, судороги
Эритромицин	Карбамазепин	Увеличение концентраций Б, нистагм, атаксия
Нитрофураны	Антациды	Снижение всасывания А
Сульфаниламиды	Ингибиторы МАО	Усиление токсических эффек­тов А
	Непрямые антикоагулянты	Кровоточивость
	Гипогликемические средства	Гипогликемия
Ципрофлоксацин, офлокса цин, пефлоксацин, норф-локсацин	Антациды, сукральфат	Снижение всасывания А
Ципрофлоксацин, пефлок­сацин, эноксацин	Теофиллин	Увеличение концентраций Б
Левомицетин	Соли железа, витамин В12	Снижение эффективности Б
	Гипогликемические ср-ва	Гипогликемия

Режим дозирования антибиотиков может быть различным. Для тех из них, активность которых зависит главным образом от их концентрации (concentrati­on dependent killing drugs), таких как аминогликозиды, он заключается в созда­нии возможно больших пиков концентрации препарата в крови, близких к токсическим. Рекомендуется однократное введение всей суточной дозы ами-ногликозидов, как правило, внутривенно капельно.

При использовании антибиотиков групп беталактамов, макролидов и линкозамидов, активность которых, в основном, зависит от длительности сохране­ния концентрации (time dependent killing drugs), необходимо поддерживать по­стоянную концентрацию этих препаратов в крови выше уровня МПК между их введениями. Частота введения определяет время сохранения необходимой кон­центрации препарата в крови после однократного введения.

Лечебный эффект от применения бактерицидных антибактериальных пре­паратов наступает через 1—2 дня, бактериостатических — через 3—4 дня. В эти сроки производится предварительная оценка клинического эффекта антибакте­риальной терапии. В целом, ее продолжительность зависит от клинического течения, нозологической формы. При циклических нерецидивирующих инфек­циях антибактериальный препарат можно отменить через 1—2 дня после полу­чения клинического эффекта. При циклических, но рецидивирующих болезнях (брюшной тиф, псевдотуберкулез) антибактериальное лечение продолжается столько времени, сколько болезнь продолжалась бы без этиотропной терапии. При циклических инфекциях, к числу которых относится сепсис, а также боль­шинство заболеваний, вызванных условно-патогенной флорой, антибактери­альные препараты назначаются в течение эмпирически установленных сроков с учетом клинического выздоровления.

При лечении антибактериальными препаратами необходимо иметь в виду вторичную резистентность микроорганизмов. К беталактамам, тетрациклинам, линкосамидам, левомицетину, ванкомицину, фосфомицину, фторхинолонам, нитрофуранам, нитроимидазолам вторичная устойчивость развивается медлен­но («пенициллиновый» вид резистентности). К аминогликозидам, макролидам, рифампицинам, фузидину, производным 8-оксихинолина и хинолонам I—II поколения вторичная резистентность развивается быстро («стрептомициновый» вид резистентности). Поэтому эти препараты следует назначать курсами не более 5—7 дней или комбинировать с другими антибактериальными сред­ствами.

Выбор антибактериальных средств для лечения больных, находящихся в тяжелом, критическом состоянии, предполагает не столько увеличение их доз, сколько учет всех факторов патогенеза состояния, влияющих на фармакокинетику и фармакодинамику используемых средств, их возможные отрицательные эффекты в условиях острого нарушения функций жизненно важных органов и систем. Учитывая, что раннее применение антибиотиков в ряде случаев отри­цательно влияет на иммуногенез, антибиотикотерапию в последние годы успешно сочетают с иммунотерапией.

Очевидно, что воздействовать на возбудителя можно не только антибиоти­ками, но и другими химиотерапевтическими препаратами. При протозойных заболеваниях (малярия, амебиаз, лейшманиоз, токсоплазмоз) эти препараты являются основными, а антибиотики играют вспомогательную роль. Количест­во химиотерапевтических препаратов, как и антибиотиков, нарастает с каждым годом, и сейчас они исчисляются многими десятками. К ним относятся различ­ные противомалярийные препараты (хингамин или делагил, хиноцид, примахин, бигумаль, хлоридин), другие антипаразитарные средства (эметин и его производные, аминохинол, метронидазол, клион, фазижин, антигельминтные средства), сульфаниламидные, нитрофурановые и многие другие препараты. Все они изготавливаются синтетическим путем и по сравнению с антибиотика­ми обладают большей токсичностью. Общие принципы их применения анало­гичны принципам антибактериальной терапии.

Противовирусные средства.Противовирусная терапия, в отличие от ан­тибактериальной, обладает значительно меньшим арсеналом лечебных препа­ратов. По химическому составу и механизму действия противовирусные сред­ства разделяются на три группы: 1) химиопрепараты; 2) интерфероны; 3) ин­дукторы интерферонов.

К противовирусным химиопрепаратам относятся аномальные нуклеозиды (азидотимидин, ацикловир, рибавирин, идоксуридин и др.), производные адамантана (ремантадин, амантадин, адапромин и др.), синтетические аминокис­лоты (амбен, фоскарнет, аналоги пирофосфата и др.), производные тиосеми-карбазонов (марборан) и другие вирулицидные препараты (оксолин, теброфен, арбидол и др.). В большинстве своем эти препараты эффективны при лечении гриппа (ремантадин и др.), герпетической инфекции (ацикловир, ганцикловир и др.), натуральной оспы (марборан). В последние годы появились сведения об эффективности некоторых препаратов при вирусных гепатитах В и С (фамцикловир, ламивудин, зидовудин, диданозин, рибавирин), при ВИЧ-инфекции (азидотимидин, ретровир, тимозид, видекс, хивид, эпивир и др.). Эффектив­ность терапии этих инфекций повышается при сочетании данных препаратов с ингибиторами протеазы (индинавир, саквинавир, нельфинавир, ритонавир).

Интерфероны (ИНФ) относятся к биологическим противовирусным не­специфическим средствам. Они представлены практически во всех клетках ор­ганизма и направлены на подавление репликации вирусов, их элиминацию и санацию организма. Механизм противовирусного действия ИНФ связан с блокадой синтеза вирусоспецифических белков путем распознавания и диск­риминации информационных РНК.

Препараты ИНФ делятся по составу на альфа-, бета- и гамма-интерфероны, а по способу получения - на природные человеческие, лейкоцитарные (первого поколения) и рекомбинантные (второго поколения). Для профилак­тики и лечения вирусных инфекций наибольший интерес представляют α-ИНФ. Они эффективны при вирусных гепатитах, герпетической инфекции, острых респираторных инфекциях и некоторых других вирусных заболевани­ях. При вирусных гепатитах В и С нередко применяют комбинированную «двойную» или «тройную» терапию (α-ИНФ и 1-2 химиопрепарата из группы нуклеозидов).

Индукторы интерферона представляют собой весьма разнородную группу высоко- и низкомолекулярных природных и синтетических соединений, спо­собных вызывать образование интерферона в организме больного. В настоя­щее время имеются данные о целесообразности использования в комплексной терапии низкомолекулярных синтетических соединений (флуорены, амиксин), природных полифенолов (кагоцел и др.), азотных оснований (камедон, циклофен, неовир) и некоторых полимеров (полудан, ларифан и др.). В частности, при вирусных гепатитах нашли применение такие индукторы интерферона, как амиксин и неовир (циклоферон).

Применение бактериофагов.Бактериофаги, или вирусы бактерий, обла­дают способностью разрушать (лизировать) бактерии. Однако их применение в клинической практике встречает определенные трудности. Это связано с на­личием большого количества фаготипов одного и того же возбудителя, что требует подбора индивидуального фага. Кроме того, на введение фага орга­низм отвечает выработкой антифаговых антител. Фаготерапия применяется преимущественно при острых кишечных инфекциях. В этих случаях бактерио­фаг вводят внутрь после предварительной нейтрализации желудочного сока. В последние годы бактериофаги, используемые для лечения, изготавливают со специальным покрытием, которое препятствует разрушительному действию желудочного сока. Имеются данные о высокой эффективности фаготерапии при ликвидации хронических очагов внутрибольничной инфекции (нозокомиальный сальмонеллез) в крупных многопрофильных стационарах (В. И. По­кровский, В. Г. Акимкин).

Серотерапия.Воздействовать на возбудитель и его токсины возможно также путем использования иммунных сывороток (серотерапия). Начало их применения относится к концу XIX — началу XX века, когда после открытия возбудителей дифтерии и столбняка в медицинскую практику были введены, соответственно, противодифтерийная и противостолбнячная сыворотки.

Различают антитоксические и антибактериальные сыворотки. Антитоксические сыворотки содержат специфические антитела против токсинов — анти­токсины и дозируются антитоксическими единицами. Действие их сводится к нейтрализации токсинов, вырабатываемых возбудителем. Антитоксическими сыворотками являются противодифтерийная, противостолбнячная, противогангренозная, противосибиреязвенная и др.

Антибактериальные сыворотки содержат антитела против бактерий (агглю­тинины, бактериолизины, опсонины). В последние годы антибактериальные сыворотки уступили место специфическим иммуноглобулинам, представляю­щим собой активную в иммунном отношении фракцию сыворотки. Их готовят из крови людей (гомологичные) или животных (гетерологичные). Эти препара­ты имеют высокую концентрацию антител, лишены балластных белков, являются малореактогенными. Гомологичные иммунные препараты обладают преи­муществом перед гетерогенными в связи со сравнительно большой продолжи­тельностью (до 1-2 мес.) их циркуляции в организме и отсутствием у них побочных эффектов. Сыворотки и иммуноглобулины, изготовленные из крови животных, действуют сравнительно недолго (1—2 нед.) и способны вызывать побочные реакции. Их можно применять только после предварительной десен­сибилизации организма по Безредка, осуществляемой путем последовательного подкожного (с интервалом в 30—60 мин) введения небольших порций. Затем внутримышечно применяется вся доза лечебной сыворотки. При отдельных формах экзотоксических инфекций (токсическая дифтерия зева) 1/2—1/3 часть препарата при первом его введении можно применять внутривенно.

При положительной пробе на чувствительность к чужеродному белку гете­рологичные препараты вводятся под наркозом или под прикрытием больших доз глюкокортикоидов. Введение гетерологичных сывороток во всех случаях проводят на фоне внутривенного введения кристаллоидных растворов. Это по­зволяет в случае развития осложнений (анафилактичекий шок) немедленно на­чинать неотложную помощь.

Общим принципом использования с лечебной целью готовых антител (сы­вороток или иммуноглобулинов) является необходимость возможно раннего применения препарата, пока возбудитель и токсины не проникли в органы и ткани, где они будут уже недоступны антителам. Доза препарата должна соответствовать клинической форме инфекционного процесса и быть способ­ной нейтрализовать не только циркулирующие в данный момент в крови анти­гены возбудителей заболевания, но и те, которые могут появиться в ней в про­межуток времени между введениями препарата. Малоэффективна серотерапия (специфическая пассивная иммунотерапия) при уже возникших осложнениях. Назначение ее после 4—5-го дня болезни редко дает выраженный положитель­ный результат. Даже при раннем использовании сыворотки и иммуноглобули­ны, направленные против бактериальных возбудителей, обладают относитель­но меньшей эффективностью по сравнению с антибиотиками, и в последнее время их использование имеет подсобный характер. При вирусных болезнях применение пассивной иммунизации имеет больше оснований.

В настоящее время отечественная лечебная практика располагает средства­ми пассивной иммунизации против дифтерии (противодифтерийная антитокси­ческая гетерологичная сыворотка), ботулизма (противоботулиническая анти­токсическая лошадиная очищенная и концентрированная сыворотка типов А, В, С, Е и F), поливалентный противоботулинический гомологичный гамма-гло­булин против ботулотоксина типа А, В и Е), столбняка (противостолбнячная антитоксическая очищенная и концентрированная лошадиная сыворотка, а так­же человеческий противостолбнячный антитоксический гамма-глобулин),си­бирской язвы (противосибиреязвенный антитоксический лошадиный иммуно­глобулин), стафилококковой инфекции (противостафилококковый антитокси­ческий человеческий иммуноглобулин, противостафилококковая донорская плазма, противостафилококковый гетерогенный антитоксический лошадиный иммуноглобулин), лептоспироза (противолептоспирозный гетерологичный во­ловий гамма-глобулин к пяти возбудителям: L. grippotyphosa, L. ротопа, L. ictero-haemorrhagie, L. canicola, L. tarasovi),, гриппа (противогриппозный донорский гамма-глобулин к вирусам гриппа типа А и В), клещевого энцефалита (проти-воэнцефалитный лошадиный гамма-глобулин или человеческий иммуноглобулин). Приряде инфекций (полиомиелит, эпидемическийпаротит идр.) можно использовать нормальный человеческий иммуноглобулин, производимый из плацентарной, абортной и венозной крови людей. Существует также целый ряд зарубежных иммуноглобулинов (полиглобулин, пентаглобин, интраглобин, ци-тотект, гепатект и др.), используемых в основном при тяжелых бактериальных и вирусных инфекциях (вирусный гепатит, пересадка печени и др.).

Из возможных осложнений, наблюдающихся в основном при исполь­зовании гетерологичных сывороток и гамма-глобулинов, нужно отметить ана­филактический шок, возникающий через несколько секунд (минут) после вве­дения препарата, и позднее осложнение (через 7—12 сут.) — сывороточную бо­лезнь. Реже могут возникать другие осложнения аллергического характера.

В целом, при использовании антибиотиков, химиопрепаратов и других средств воздействия на возбудителя и его токсины, возможен целый ряд осложнений. Наиболее часто встречаются аллергические, эндотоксические и дисбиотические осложнения.

Аллергические реакции (анафилактический шок и сывороточная болезнь) проявляются капилляротоксикозом, катаральными изменениями слизистых оболочек, дерматитом. Возможно поражение сердца (аллергический миокар­дит), легких (бронхит), печени (гепатит). Эндотоксические реакции возникают после введения массивных доз антибиотиков и связаны с усиленным распадом микробов и освобождением эндотоксина. Наконец, серьезной проблемой явля­ется дисбиоз, связанный с угнетением нормальной микрофлоры желудочно-ки­шечного тракта и избыточным размножением условно-патогенной и патоген­ной микрофлоры, включая стафилококки, некоторые грамотрицательные мик­робы и дрожжеподобные грибы рода Candida.

Эфферентная терапия.Для выведения из организма больного возбудите­лей и их токсинов в последние годы существенно расширились возможности использования различных методов эфферентной терапии инфекционных боль­ных. Эфферентная терапия (от лат. efferens — выводить) направлена на выве­дение из организма токсических и балластных веществ (включая микробные токсины, бактерии и вирусы), метаболитов и осуществляется, главным обра­зом, с помощью медико-технических систем. Одновременно возможно осуще­ствление коррекции иммунологических нарушений (выведение избытка цирку­лирующих иммунных комплексов, аутоантител и др.), белкового и водно-элек­тролитного состава крови. Эфферентная терапия реализуется инвазивными (экстракорпоральная гемокоррекция и фотомодификация крови) и неинвазив-ными (энтеросорбция) методами. Основными методиками гемокоррекции яв­ляются гемодиализ, гемосорбция, плазмаферез, плазмосорбция, лимфосорб-ция, перитонеальный диализ, ликворосорбция, гемоксигенация (как дополне­ние к другим операциям, в том числе с применением перфторуглеродов) и др.