Метаболической трансформации и коньюгации

Биотрансформация - это комплекс физико-химических изменений, способствующих чаще всего инактивации лекарственного в-ва и превращению его в метаболиты, пригодные для удаления их из орг-ма.

Биотрансформация лекарственных в-в и ядов на 90-95 % протекает в печени, остальная часть чужеродного в-ва инактивируется в других органах.

По интенсивности метаболизма они располагаются в следующем порядке: ЖЕЛУДОК --► КИШЕЧНИК --► ПОЧКИ --► ЛЕГКИЕ --► КОЖА —►мозг.

Метаболизм происходит:

1. на мембранах гладкого эндоплазматического ретикулума гепатоцитов системой окислительно-восстановительных ферментов;

2. на немикросомальных ферментах.

Метаболизм ЛС происходит в 2 фазы:

Реакция первой фазы биотрансформации включает 3 следующие реакции:

1. Окисление (гистамин, кодеин). Окисление происходит преимущественно за счет микросомальных оксидаз смешанного действия при участии НАДФ, кислорода и цитохрома Р-450.

2. Восстановление (нитразепам, левомицетин). Происходит это под влиянием системы нитро- и азоредуктаз и др. ферментов.

3. Гидролиз (новокаин, ацетилхолин, атропин гидролизуются при участии эстераз, карбоксил эстераз, амидаз, фосфатаз и др).

Реакция второй фазы биотрансформации или реакции конъюгации.

Конъюгация – биосинтетический процесс, сопровождающийся присоединением к ЛВ или его метаболитам ряда хим соединений или эндогенных соединений. Конъюгация м.б. единственным путем превращения в-в либо она следует за предшествующей ей метаболической трансформацией. Конъюгаты являются водорастворимыми в-вами и быстро выводятся из орг-ма.

2. Связываются с глюкуроновой кислотой: хлорамфеникол, пропанолол, морфин. 3.Связываются с сульфатом: метилдофа.

4.Метиллирование: дофамин, никотин, натрия тиосульфат.

5. Ацетилирование (сульфаниламиды).

6. Связываются с глутатионом (парацетамол)

Биологическое значение реакций 1 и 2 фазы биотрансформации - превратить жирорастворимые или малополярные соединения в водорастворимые для их последующего выведения через почки.

Ферментные системы биотрансформации неспецифичны, их роль в изменении биологического эффекта и токсичности:

1. Дезактивация - Стрептоцид под влиянием ацетилирования переходит в неактивный метаболит.

2. Активация - Фталазол гидролизуется в норсульфазол, уротропин в формальдегид.

3. Модификация - кодеин деметилируется в морфин..

Пути выведения лекарственных средств из организма. Понятие о

Элиминации.

Смотри 7 вопрос

16. Вопросы фармакодинамики. Основные «мишени» для воздействия лекарственных средств.

Фармакодинамика - это раздел фармакологии, изучающий механизмы действия ЛС, а также совокупность эффектов, вызываемых ими, локализация действия, виды действия лекарственных в-в.

К основным «мишеням» для ЛС относятся:

• R;
• ионные каналы;
• ферменты;
• транспортные системы.

Основная задача – выявить, где и каким образом действуют ЛС, вызывая те или иные эффекты.

«Мишени» - это те биологические субстраты, с которыми взаимодействует ЛС.

R– это активные группировки макромолекул субстратов, с которыми взаимодействует в-во. R, обеспечивающие проявление действия в-в, называют специфическими.

4 типа R:

1-осуществляющие прямой контроль за функцией ионных каналов(Н-ХR, ГАМК, глутаматные);

2-сопряженные с эффектором через систему G-белок-вторичные передатчики или G-белок – ионные каналы(М-ХR, АR);

3-осуществляющие прямой контроль функции эффекторного фермента (инсулин, факторы роста);

4-контролирующие транскрипцию ДНК (внутриклеточные R-растворимые цитозольные или ядерные белки, с α-ми взаимод гормоны).

К неспецифическим R относятся – белки плазмы крови, мукополисахариды соед ткани и другие, с α-ми в-ва связываются, не вызывая эффекта.

Ионные каналы -

• блокаторы Na-каналов – местные анестетики(новокаин, лидокаин)противоаритмические (хинидин, новокаинамид), противоэпилептические (дифенин, карбамазепин);
• активаторы Na-каналов – вератридин;
• блокаторы Ca-каналов – антиангинальные, противоаритмические, антигипертензивные;
• активаторы Са-каналов – кардиотоники и сосудосуживающие;
• блокаторы К -каналов – противоаритмические (амиодарон), противодиабетические (глибенкламид);
• активаторы К-каналов – антигипертензивные (миноксидил), антиангинальные (никорандил).

Ферменты – воздействие на ферменты, регулирующие образование вторичных передатчиков(цАМФ), в качестве гипотензивных средств используются ингибиторы ангиотендинпреврвщающего фермента(каптоприл) и др.

Транспортные системы – они для полярных молекул, ионов, мелких гидрофильных. К ним относятся транспортные белки, переносящие в-ва через клеточную мембрану. Они имеют распознающие участки для эндогенных в-в, которые могут взаимод. с ЛС. (так антидепрессанты блокируют нейрональный захват норадреналина, резерпин блокирует депонирование норадреналина в везикулах).

Гены – методы генной инженерии – обеспечивающие синтез необходимого продукта внутри тела , путем создания искусственных последовательностей нуклеотидов, способных как снизить, так и усилить синтез определенного пептида (витравен – антисенсовый олигонуклеотид, для лечения ретинита при цитомегаловирусной инфекции.