Ингаляционные и пероральные β2-агонисты

Ингаляционные β2-агонисты быстрого действия.

Место в терапии.Ингаляционные БДБА являются препаратами выбора для купирования бронхоспазма при обострении БА, а также для профилактики бронхоспазма, вызванного физической нагрузкой. К ним относятся сальбутамол, тербуталин, фенотерол, репротерол и пирбутерол. Благодаря быстрому началу действия формотерол, β2-агонист длительного действия, также может использоваться для облегчения симптомов БА, однако он может применяться для этой цели только у пациентов, получающих регулярную поддерживающую терапию ИГКС. Ингаляционные БДБА должны применяться только по потребности; дозы и кратность ингаляций должны быть по возможности наименьшими. Многократное, особенно ежедневное, применение этих препаратов указывает на потерю контроля над БА и необходимость пересмотра терапии. Точно так же, отсутствие быстрого и стабильного улучшения после ингаляции β2-агониста при обострении БА указывает на необходимость продолжить наблюдение за пациентом и, возможно, назначить ему короткий курс терапии СГКС. Бронходилататоры являются средствами симптоматической терапии БА, поскольку существенно не влияют на активность воспаления в бронхах. При назначении ББДА, как и других бронходилататоров, следует помнить ряд ключевых положений. Временное облегчение состояния на фоне применения бронхолитиков создает у больного ложную видимость благополучия. Это может явиться причиной злоупотреблений за счет многократного превышения оптимальной дозы и, как следствие, вести к развитию толерантности к ним, увеличению базисной противоастматической терапии. В противном случае они будут "маскировать" развитие и прогрессирование воспалительного процесса.

Пролонгированные β2-агонисты (ДДБА) в последнее время находят все более широкое применение. При совместном назначении с ИГКС они демонстрируют эффективность в обеспечении длительного контроля над симптомами БА, в том числе профилактики ночных приступов, а также при астме "физического усилия". Добавление ДДБА к проводимой гормональной терапии БА позволяет существенно уменьшить дозу последних, обеспечив при этом даже более эффективный контроль заболевания. В этой связи комбинированное применение ИГКС с ДДБА на сегодняшний день считается "золотым стандартом" лечения персистирующих форм БА. Эти препараты рекомендуют назначать уже со 2 ступени терапии. Назначение ДДБА может быть альтернативой увеличению дозировки ИГКС при недостаточном контроле заболевания. Особо нужно подчеркнуть, что эти препараты не должны использоваться "по требованию", и для дополнительного контроля симптомов на фоне этой терапии должны назначаться β2-агонисты короткого действия.

Пероральные β2-агонисты короткого действия могут назначаться лишь немногим пациентам, которые не способны принимать ингаляционные препараты. Однако их применение сопровождается более частыми нежелательными эффектами.

Пероральные β2-агонисты длительного действия

Место в терапии.К пероральным ДДБА относятся лекарственные формы сальбутамола, тербуталина и бамбутерола (пролекарства, которое в организме превращается в тербуталин) с замедленным высвобождением. Они применяются в редких случаях при потребности в дополнительном бронхорасширяющем действии.

Побочные эффекты.Пероральные ДДБА чаще, чем ингаляционные, вызывают нежелательные эффекты, которые включают стимуляцию сердечно-сосудистой системы (тахикардию), тревогу и тремор скелетных мышц. Нежелательные сердечно-сосудистые реакции могут возникать и при применении пероральных ДДБА в комбинации с теофиллином. Регулярное использование пероральных ДДБА в виде монотерапии может быть опасным для пациентов, и эти препараты необходимо всегда применять только в комбинации с ИГКС.

Более высокая эффективность комбинированной терапии обусловила создание ингаляторов, содержащих фиксированные комбинации ИГКС и ДДБА (комбинации флутиказона пропионата с сальметеролом - Серетид и будесонида с формотеролом - Симбикорт). Данные контролируемых исследований показали, что введение таких препаратов с помощью ингалятора, содержащего фиксированную комбинацию, так же эффективно, как прием каждого препарата из отдельного ингалятора. Ингаляторы, содержащие фиксированные комбинации, более удобны и улучшают комплаентность (выполнение пациентами назначений врача), их применение гарантирует то, что больные будут принимать ДДБА всегда вместе с ГКС. Кроме того, ингаляторы, содержащие фиксированные комбинации формотерола и будесонида, могут использоваться как для неотложной помощи, так и для регулярной поддерживающей терапии. При назначении по потребности оба компонента комбинации будесонид/формотерол способствуют эффективному предотвращению тяжелых обострений у пациентов, получающих комбинированную терапию в качестве поддерживающего лечения, и улучшают контроль над БА при сравнительно невысоких дозах препаратов. ДДБА также могут использоваться для профилактики бронхоспазма, вызванного физической нагрузкой, и способны обеспечивать более длительную защиту от бронхоспазма, чем БДБА. Сальметерол и формотерол обладают одинаковой продолжительностью бронходилатационного и протективного эффекта (защита от воздействия факторов, вызывающих бронхоспазм), но имеют некоторые фармакологические различия. Для формотерола характерно более быстрое развитие эффекта по сравнению с сальметеролом, что позволяет использовать формотерол не только для профилактики, но и для купирования симптомов.

Терапия ингаляционными ДДБА сопровождается меньшей частотой системных нежелательных эффектов виде стимуляции сердечно-сосудистой системы и тремора скелетных мышц по сравнению с пероральными ДДБА. Регулярное использование β2-агонистов может приводить к развитию относительной рефрактерности к ним (это относится к препаратам и короткого, и длительного действия).

Ингаляционные глюкокортикостероиды (ИГКС)

В настоящее время ИГКС являются наиболее эффективными противовоспалительными средствами для лечения персистирующей БА (уровень доказательности А).

В исследованиях показано, что они эффективно уменьшают выраженность симптомов БА, улучшают качество жизни и функцию легких, уменьшают бронхиальную гиперреактивность, угнетают воспаление в дыхательных путях, снижают частоту и тяжесть обострений, и частоту смертей при БА. Однако эти препараты не излечивают БА, и в случае их отмены у части пациентов в течение недель или месяцев происходит ухудшение состояния. ИГКС различаются по активности и биодоступности. Ниже приведены эквипотентные дозы различных ИГКС, полученные на основании литературных данных об эффективности. Но это не означает, что для каждого препарата показана четкая взаимосвязь дозы с ответом на лечение.

Препарат	Дозы низкие (мкг)	Дозы средние (мкг)	Дозы высокие (мкг)
Беклометазона дипропионат	168 – 504	504 – 840	840 – 1000 (более 1000 мкг – системный эффект)
Будесонид	200 – 400	400 – 600	600 – 1200
Флунизолид	500 – 1000	1000 - 2000	Более 2000, но системный эффект
Флютиказона дипропионат	88 – 264	264 – 660	660 – 2000
Триамцинолона ацетонид	400 -1000	1000 – 2000	Более 2000, но системный эффект

Эффективность некоторых препаратов изменяется при использовании разных типов ингаляторов. Основной эффект ИГКС у взрослых достигается при применении сравнительно низких доз. Увеличение доз до высоких обеспечивает лишь небольшое возрастание эффективности, но повышает риск побочных эффектов. Однако существует выраженная индивидуальная вариабельность ответа на ИГКС. Эта вариабельность, а также известный феномен недостаточной приверженности к лечению ИГКС приводят к тому, что многим пациентам требуется назначение более высоких доз для достижения полного эффекта терапии.

Курение табака уменьшает чувствительность к ИГКС, поэтому курящим пациентам может потребоваться назначение более высоких доз препаратов. Для того чтобы достигнуть контроля над клиническими проявлениями заболевания, предпочтительнее добавить препарат другого класса лекарственных средств, контролирующих течение заболевания, а не увеличивать дозу ИГКС. Тем не менее существует четкая взаимосвязь между дозой ИГКС и предотвращением тяжелых обострений БА. Поэтому для некоторых пациентов с тяжелой БА целесообразно длительное лечение повышенными дозами.

Местные нежелательные эффекты ИГКС включают:

- орофарингеальный кандидоз,

- дисфонию;

- кашель из-за раздражения верхних дыхательных путей.

Частоту этих эффектов можно уменьшить, применяя ДАИ с соответствующими спейсерами. Промывание рта (полоскание полости рта и горла водой с последующим сплевыванием) после ингаляции может уменьшить риск кандидоза полости рта. Использование пролекарств, которые переходят в активную форму в легких, а не в глотке (например, циклесонида), а также новых лекарственных форм и ингаляторов, которые уменьшают долю, оседающую в ротоглотке, может свести к минимуму частоту этих побочных эффектов без потребности в спейсере или полоскании рта. ИГКС всасываются из легких, что вносит определенный вклад в их системную биодоступность. Риск системных нежелательных эффектов ИГКС зависит от их дозы, активности, системы доставки, системной биодоступности, метаболизации (превращения в неактивные метаболиты) при первом прохождении через печень, времени полужизни фракции препарата, поступившего в системный кровоток (из легких и, возможно, из кишечника). Поэтому разные ИГКС обладают системными эффектами различной выраженности. В нескольких сравнительных исследованиях было показано, что циклесонид, будесонид и флутиказона пропионат в эквипотентных дозах обладают наименьшим системным действием. Современные данные позволяют утверждать, что у взрослых применение ИГКС в дозе, не превышающей эквивалентной 400 мкг/сут будесонида, не сопровождается системными эффектами. Умеренные дозы ИГКС не вызывают супрессии коры надпочечников, а также не влияют на метаболизм костной ткани. Максимальные дозы ИГКС ассоциированы с подавлением функции коры надпочечников, поэтому пациенты, получающие высокие дозы стероидов, должны иметь стероидную карту и нуждаются в кортикостероидном прикрытии во время эпизода стресса. Системная терапия таблетированными препаратами может быть также необходима во время инфекций или при возрастании бронхоконстрикции, когда необходимы высокие дозы, а доступ ингалируемого лекарственного средства в мелкие бронхи снижен.

Системные побочные эффекты длительной терапии высокими дозами ИГКС включают склонность к образованию синяков, угнетение коры надпочечников, и снижение минеральной плотности костной ткани. Одним из препятствий для оценки клинической значимости таких нежелательных эффектов является сложность разделения эффекта высоких доз ИГКС и влияния курсов терапии пероральными ГКС у пациентов с тяжелой БА. Нет доказательств того, что использование ИГКС повышает риск легочных инфекций.

Лечение больных БА средней тяжести и тяжелого течения (3 и 4 ступени) предполагает обязательное назначение ИГКС, как наиболее эффективных средств базисной терапии. К сожалению, бытующее неправильное отождествление ИГКС и СГКС является причиной "стероидофобии" как со стороны больных, так и со стороны врачей. Вплоть до настоящего времени определяющим является принцип как можно более длительного воздержания от проведения гормонотерапии, по крайней мере, от приема таблетированных препаратов. Вместе с тем, анализ случаев смерти от астмы, указывает на их связь с "поздним" назначением гормональной терапии, когда лечение "отстает" от развития заболевания и проводится недостаточно энергично. Важным эффектом стероидных препаратов помимо подавления воспаления в дыхательных путях является их тормозящее влияние на процессы ремоделирования (необратимой перестройки) дыхательных путей. Это имеет большое значение для уменьшения инвалидизации и повышения качества жизни больных БА. Следует разъяснить больным, что риск системных побочных эффектов, характерный для СГКС, выражен в минимальной степени даже при длительном применении высоких доз иГКС. Наиболее эффективным подходом к базисному лечению больных БА на 3 и 4 ступенях является принцип терапии "step down". При этом у больных БА среднетяжелого течения в периоды ухудшения назначаются высокие (до максимальных) дозы ИГКС с последующим их постепенным снижением до минимально достаточных. При тяжелом течении БА в периоды ухудшения увеличивается дозировка системных стероидов с последующей ее минимизацией, а ИГКС назначаются в максимальных дозах на длительный период. Пациенты должны четко представлять, что для достижения устойчивого эффекта ИГКС следует использовать регулярно и длительно. Уменьшение симптомов астмы при назначении (или увеличении дозировки) стероидов обычно происходит не ранее 5-7 дня терапии. Доза ингалируемых средств может быть уменьшена, когда симптомы астмы находятся под контролем на протяжении нескольких недель (общепринятый срок пересмотра объема терапии - 3 месяца). Важной задачей лечения БА на 4 ступени наряду с достижением наилучших возможных для пациента результатов является снижение потребности в системных стероидах. При этом рекомендуется сочетать высокие дозы ИГКС с минимальными индивидуально подобранными дозами СГКС, вводимых перорально, а также сочетать с различными группами пролонгированных бронхолитиков.

Как уже отмечалось, наиболее предпочтительными ИГКС с точки зрения эффективности и безопасности являются препараты на основе флютикасона пропионата и будесонида. Однако следует учитывать их более высокую стоимость. При назначении препаратов на основе наиболее популярного бекламетазона дипропионата предпочтение следует отдавать высокодозовым ингаляторам (БЕКЛАЗОН, БЕКЛОДЖЕТ, БЕКЛОКОРТ ФОРТЕ, БЕКЛОМЕТ-250, БЕКЛОФОРТЕ). Это позволит сократить число ингаляций, что немаловажно для многих пациентов, а также является экономически более эффективным. Низкодозовые ингаляторы применяются при необходимости назначения низких доз ИГКС, в период их снижения и постепенной отмены. Наиболее "мягким" с точки зрения переносимости является АЛЬДЕЦИН.

При необходимости применения высоких доз ИГКС в форме ДИ целесообразно использовать высокообъемные спейсеры, увеличивающие проникновение препарата в воздухоносные пути и одновременно уменьшающие его оседание в ротоглотке.

У больных, длительное время получавших системные стероиды, может быть предпринята попытка перевода на ингаляционные формы препарата, однако эта замена должна быть постепенной с поэтапной отменой системной терапии. В редких случаях при переводе пациентов с системных ГКС на ингаляционную терапию могут проявляться состояния, сопровождающиеся гиперэозинофилией, а также могут проявляться аллергические реакции (в т.ч. аллергический ринит, экзема), которые раньше были подавлены системными препаратами. В подобных ситуациях рекомендуется проводить симптоматическое лечение антигистаминными и/или противоаллергическими средствами для местного применения, в т.ч. глюкокортикостероидам для местного применения.

Уровни доказательности	Источники
А	Результаты многочисленных рандомизированных клинических исследований (РКИ) или данные мета-анализа
В	Результаты одного РКИ или крупных нерандомизированных исследований
С	Общее мнение экспертов и/ или результаты небольших исследований, ретроспективных исследований, регистров

Для большинства больных рекомендуемыми препаратами неотложной помощи являются ингаляционные β2-агонистыбыстрого действия(уровень доказательности А).

Альтерантивными являются пероральные β2-агонистыкороткого действия(уровень доказательности А).

Для больных любого возраста начиная со ступени 2 рекомендуются ИГКС в низкой дозе (уровень доказательности А).

Со ступени 3 рекомендуются низкие дозы ИГКС в комбинации с β2-агонистамидлительного действия (уровень доказательности А).

Ингалятор, содержащий комбинацию формотерола и будесонида можно использовать как для поддерживающей терапии, так и для оказания неотложной помощи. Такой подход обеспечивает уменьшение частоты обострений и улучшения контроля над БА при сравнительно низких дозах препаратов (уровень доказательности А).

Больным любого возраста, получающим средние и большие дозы ИГКС рекомендовано применение спейсера для улучшения доставки препарата в дыхательные пути и уменьшения системной абсорбции препарата (уровень доказательности А).

У большинства пациентов увеличение дозы ИГКС со средней до высокой обеспечивает сравнительно небольшое увеличение эффекта (уровень доказательности А).