Дозирования лекарственных средств. Дозы. Терапевтическая широта и терапевтический индекс

Фармакодинамика – это раздел фармакологии, изучающий совокупность эффектов лекарственных средств и механизм их действия.

Подавляющее большинство лекарственных средств оказывает лечебное действие путем изменения деятельности физиологических систем клеток, которые вырабатывались у организма в процессе эволюции. Под влиянием лекарственного средства в организме не возникает новый тип деятельности клеток, лишь изменяется скорость протекания различных естественных процессов. Торможение или возбуждение физиологических процессов приводит к снижению или усилению соответствующих функций тканей организма.

Лекарственные средства могут действовать на специфические рецепторы, ферменты, мембраны клеток или прямо взаимодействовать с веществами клеток. [4]

Доза (от греч. dosis - порция, доза) - количество биологически активного вещества, введенного каким-либо образом в организм, выраженное в единицах массы, объема или условных (биологических) единицах. Доза таблетированных, капсулированных, порошкообразных ЛС, как правило, выражается в единицах массы - граммах, миллиграммах, микрограммах. В единицах массы дозируют и большинство растворимых ЛС. Для того чтобы определить количество единиц массы в 1 мл раствора, следует провести простейший математический расчет. Например, негликозидный кардиотоник допамин выпускается в виде 4% раствора. Это значит, что в 100 мл раствора содержится 4 г сухой субстанции допамина.

Однако некоторые растворы, настойки, жидкие экстракты, отвары, новогаленовые препараты для приема дозируются каплями, чайными, десертными, столовыми ложками, т.е. в объемных единицах. Следует запомнить, что 1 капля водного раствора равна 0,05 мл, чайная ложка вмещает 5 мл, десертная - 7, а столовая - 15 мл раствора. [5]

Незначительное число ЛС дозируют в условных единицах, как правило, единицах действия (ЕД) или международных единицах (ME). Например, раствор антикоагулянта прямого действия - гепарина - содержит в 1 мл 5 000 ЕД, а раствор противовирусного препарата a-интерферона содержит в 1 мл 10 000 ME.

В медицинской практике выделяют пороговые, терапевтические, токсические, смертельные дозы. [6]

Терапевтическая доза (от лат. therapeutica - лечебная) - доза ЛС, вызывающая определенный терапевтический эффект. Терапевтическую дозу в свою очередь подразделяют на пороговую, среднюю и максимальную дозы.

Пороговая терапевтическая доза (доза минимально действующая, ЕД5) - наименьшая доза, вызывающая определенный терапевтический эффект.

Средняя терапевтическая доза (ЕД50) - доза ЛС, оказывающая желательный (оптимальный) терапевтический эффект у большинства больных.

Максимальная терапевтическая доза (ЕД90) - доза ЛС, не достигающая минимальной токсической дозы, и условно принимается за наибольшую допустимую дозу, разрешенную к применению в медицинской практике.

Для регламентации дозировки ЛС в клинической практике терапевтические дозы подразделяют:

Разовая доза (греч. - d. pro dosi) - количество ЛС, назначаемое на один прием.

Высшая разовая доза (греч. - d. pro dosi maxima) - разовая доза ЛС, принятая за наибольшую допустимую.

Суточная доза (греч. - d. pro die) - количество ЛС, назначаемое на прием в течение суток.

Высшая суточная доза (греч. - d. pro die maxima) - суточная доза ЛС, принятая за наибольшую допустимую.

Курсовая доза (греч. - d. pro cursu) - количество ЛС, назначаемое на весь курс лечения. Курсовая доза определяется не для всех лекарств.

Высшая курсовая доза (греч. - d. pro cursu maxima) - курсовая доза ЛС, принятая за наибольшую допустимую.

Поддерживающая доза - количество ЛС, необходимое для поддержания какого-либо терапевтического эффекта.

Профилактическая доза - количество ЛС, необходимое для профилактики какого-либо заболевания.

Ударная доза (синонимы: болюс от англ. bolus - комок, шар) - как правило, высшая разовая или близкая к ней доза, которую назначают больному для того, чтобы создать максимальную концентрацию препарата в плазме крови в целях получения максимального действия. [7]

Диапазон доз от пороговой до максимальной терапевтической называется широтой специфического терапевтического действия, или терапевтической широтой. Естественно, что чем больше терапевтическая широта ЛС, тем более безопасным является его клиническое применение и тем проще подбирать индивидуальную дозу для каждого конкретного больного.

Отношение максимальной терапевтической дозы к пороговой называют индексом специфического терапевтического действия. Чем больше терапевтический индекс препарата, тем удобнее и безопаснее его клиническое применение.

В специальной медицинской литературе используется термин "терапевтический индекс". Его ввел в 1913 года немецкий врач П. Эрлих (P. Ehrlich). Терапевтический индекс определяется в экспериментальных исследованиях и представляет собой отношение среднелетальной (вызывающей гибель 50% экспериментальных животных) дозы препарата к среднетерапевтической (дающей 50% -й терапевтический эффект в экспериментах на животных) - LD50/ED50. Терапевтический индекс определяет безопасность ЛС, и чем он выше, тем большую терапевтическую широту имеет препарат.

Также существуют токсическая доза (греч. - d. toxica) - доза ЛС, вызывающая в организме патологические изменения, не приводящие к летальному исходу, которая подразделяется на минимальную, среднюю и максимальную, смертельная доза (греч. - d. letalis - летальная доза) - доза ЛС, вызывающая смертельный исход. Она также подразделяется на минимальную (LD5 - вызывающую гибель 5% животных), среднюю (LD50 - вызывающую гибель 50% животных) и абсолютную (LD100 - вызывающую гибель 100% животных). [8]

Естественно, что интенсивность фармакологического эффекта ЛС зависит от его дозы. Для лекарств, реализующих свое действие путем взаимодействия со специфическими рецепторами, теоретически можно предположить, что чем с большим количеством рецепторов взаимодействует препарат, тем сильнее будет его фармакологический эффект. Максимальный терапевтический эффект ЛС реализуется в том случае, если оно вступает во взаимодействие со всеми доступными для него специфическими рецепторами. В этом случае дальнейшее увеличение дозы не приведет к усилению его фармакологического эффекта, а лишь будет способствовать проявлению токсического действия ЛС.

В плановой практической медицине лечение больного, как правило, начинают с назначения ему ЛС в средней терапевтической дозе.

Следует понимать, что средняя терапевтическая доза ЛС - величина достаточно вариабельная и не является частным от деления величины максимальной дозы на пороговую терапевтическую. Как правило, она колеблется в пределах 1/2 - 1/3 величины максимальной терапевтической дозы и рассчитана на пациентов мужского пола в возрасте 19 - 60 лет массой тела 60 - 70 кг.

Как правило, именно разовая среднетерапевтическая доза ЛС содержится в его готовой лекарственной форме (ампулы, капсулы, таблетки и т.д.) и указана в аннотации, приложенной к препарату или в справочной литературе. [9]

Вместе с тем следует учитывать тот факт, что средняя терапевтическая доза, как правило, является усредненной величиной. Это связано с тем, что на чувствительность пациентов к ЛС могут влиять такие факторы, как пол, возраст, масса тела, функциональное состояние сердечно-сосудистой системы, печени, почек, что требует от медицинского работника дифференцированного подхода к выбору доз для каждого больного.

В последнее время в справочной литературе все чаще указывают дозу ЛС на 1 кг массы тела. Это позволяет практическому медицинскому работнику с большей степенью точности дозировать ЛС. В тех случаях, когда в аннотации к препарату указано лишь его содержание в лекарственной форме, достаточно легко пересчитать его дозу на 1 кг массы тела больного.

От правильного подбора дозы препарата, безусловно, зависит качество лечения больного. Оценку эффективности фармакотерапии, необходимо проводить, основываясь не только на динамике изменений симптомов заболевания и самочувствия больного, но и на объективных критериях, характеризующих функциональное состояние его организма.

Средства для наркоза. Классификация препарата. Фармакологические свойства. Особенности фармакогенетики, принципы применения и цели назначения

Вещества этой группы вызывают хирургический наркоз. Это состояние характеризуется обратимым угнетением центральной нервной системы, которое проявляется выключением сознания., подавлением чувствительности (в первую очередь болевой) и рефлекторных реакций, снижением тонуса скелетных мышц. Такое определение, принятое в анестезиологии, включает лишь внешние признаки наркоза, который рассматривается применительно к целостному организму.

Средства для наркоза относятся к различным классам химических соединений. Выявит общие закономерности между их химическим строением и наркотической активностью не удалось. Установлены лишь частные зависимости для отдельных рядов соединений (углеводородов, барбитуратов). [10]

Средства для наркоза подразделяются на следующие группы:

Средства для ингаляционного наркоза.

Средства для неингаляционного наркоза.

К первой группе относятся жидкие летучие вещества (фторотан, изофлуран, энфлуран, эфир для наркоза) и газообразные вещества (азота закись).

Ко второй группе относиться пропанидид, пропофол, тиопентал – натрий, гексенал, натрия оксибутират, кетамин.

Существенной характеристикой средств для наркоза является наркотическая широта – диапазон между концентрацией, в которой препарат вызывает наркоз, и его минимальной токсической концентрацией, при которой наступает угнетение жизненно важных центров продолговатого мозга.

В современной анестезиологии крайне редко ограничиваются введением одного средства для наркоза. Обычно сочетают 2-3 препарата. Комбинируют средства для ингаляционного наркоза с ингаляционно или неингаляционно вводимыми препаратами.

Целесообразность таких комбинаций заключается в том, что устраняется стадия возбуждения и осуществляется быстрое введение в наркоз.

Преимущество комбинированного наркоза заключается также в том, что дозы компонентов смеси ниже, чем при использовании для наркоза одного средства, поэтому удается уменьшить их токсичность и снизить частоту побочных эффектов.

Одной из часто используемых в настоящее время комбинаций средств для наркоза является барбитурат или другой быстродействующий препарат для неингаляционного наркоза + фторопан + азота закись. [11]

Изучение генетических снов чувствительности организма человека к лекарственным средствам составляет предмет фармакогенетики. Термин "фармакогенетика" предложил Фогель в 1959 году.

Задачей фармакогенетики является разработка методов диагностики, профилактики и коррекции необычного ответа организма на действие лекарственных средств.

Наследственные факторы, определяющие необычные реакции на лекарственные средства, в основном является биохимическими. Чаще всего это недостаточность ферментов, катализирующих биотрансформацию препаратов. Атипичные реакции на лекарственные вещества могут наблюдаться также при наследственных нарушениях обмена веществ.

Биотрансформация лекарственных средств в организме человека происходит под влиянием определенных ферментов, которые представляют собой специфические белки. Ферменты посредством активных центров связываются с лекарственными веществами и ускоряют процессы их химического превращения. Биотрансформация лекарственного вещества может осуществляться не одним ферментом, а целой группой. Для каждого фермента характерна высокая специфичность. Он катализирует лишь строго определенное звено химического процесса.

Таким образом, один фермент может принимать участие в метаболизме различных лекарственных средств.

Синтез ферментов находится под строгим генетическим контролем. При мутации соответствующих генов возникают наследственные нарушения структуры и свойств ферментов – ферментопатии. [12]

Заключение

В начале ХХI века фармакология стала важной основой рационального применения лекарственных средств, фармакокинетические исследования стали важнейшим компонентом изучения лекарственных средств. Количественная оценка всасывания, распределения, метаболизма и выведения препаратов помогла разработать рекомендации по рациональным режимам дозирования и наилучшего использования имеющегося в нашем распоряжении арсенала медикаментозных средств.

В результате создания значительного ассортимента высокоэффективных препаратов фармакология стала универсальным методом лечения большинства заболеваний