Этиология опухолевого роста. Понятие о канцерогенах. Роль курения в развитии рака легких. Общие механизмы канцерогенеза
Причинами развития опухоли являются различные факторы, способные вызывать превращение нормальной клетки в опухолевую. Они называются канцерогенными или бластомогенными. Химические, физические и биологические факторы, различные по своей природе и способу воздействия на организм, но одинаковые по способности к нарушению регуляции клеточного деления, составляют одну этиологическую группу.
Канцерогенные факторы отличаются следующими свойствами:
1. Мутагенностью – способностью прямо или косвенно влиять на геном клетки, что в итоге приводит к мутациям. Таким свойством обладают химические вещества (углеводороды, нитрозамины и др.), физические (ионизирующая радиация) и биологические (вирусы) факторы, но вирусы могут вызывать опухоли еще и эпигеномным путем. Местом взаимодействия химических канцерогенов с нуклеиновыми кислотами является, по-видимому, гуанин.
2. Способностью проникать через внешние и внутренние барьеры . Так, при попадании на кожу развитие опухоли вызывают только те потенциальные химические канцерогены, которые проникают через ороговевающий эпидермис. Поскольку биологические мембраны состоят из липопротеидов, через них проникают прежде всего липидорастворимые вещества, к которым относятся и канцерогенные углеводороды.
3. Дозированностью действия , обеспечивающей незначительное повреждение клетки, что позволяет ей выжить. В связи с этим для получения канцерогенного эффекта имеют значение доза воздействия и токсичность канцерогенного фактора. Небольшое повышение дозы приводит к увеличению числа возникающих опухолей, количества заболевших животных и сокращения сроков развития опухолей. Дальнейшее повышение дозы сопровождается преобладанием токсического эффекта и гибелью животных до образования опухоли.
Снижение дозы канцерогена позволило установить следующее:
1. Субпороговых канцерогенных доз не существует (в опытах обнаруживается канцерогенность очень малых доз, но при этом увеличивается время образования опухолей).
2. Действие канцерогенов необратимо.
3. Для канцерогенов характерен эффект суммации и кумуляции. Сходная зависимость наблюдается при действии ионизирующей радиации: высокие дозы ионизирующей радиации вызывают лучевой ожог и гибель ткани и только относительно небольшие дозы облучения создают возможность появления опухолей. Действие вирусов при абортивном течении, а не в случае острой инфекции (гибель клеток), наиболее часто вызывает канцерогенез. Вероятность канцерогенеза повышается по мере увеличения времени воздействия канцерогенного фактора.
4. Возможностью создавать в органах и тканях, с различными особенностями их проницаемости и метаболизма, условия, благоприятные для проявления канцерогенности одних факторов и неблагоприятные для других. Этим можно объяснить существование органотропных канцерогенов.
5. Способностью подавлять тканевое дыхание и иммунные реакции.
6. Усилением образования опухолей (синканцерогенез) при воздействии нескольких канцерогенных факторов. Иногда факторы, сами не являющиеся канцерогенными, способны усиливать действие канцерогенов. Такое явление называется коканцерогенезом, а факторы, вызывающие его, – коканцерогенами.
Химические канцерогены. Через 15 лет после опытов Ямагива и Ишикава в 1930 г. Кук, Хьюитт и Хайджер из 2 т каменноугольной смолы получили 50 г химически чистого 3,4-бензпирена, оказавшегося сильным канцерогеном. Еще ранее, в 1929 г. Кук синтезировал очень активный канцероген 1,2,5,6-дибензантрацен (ДВА). С тех пор началось изучение химически чистых канцерогенных веществ. Была установлена канцерогенность многих соединений, относящихся к самым различным классам.
Полициклические ароматические углеводороды (ПАУ). К ним относятся 3,4-бензпирен, ДВА и 9,10-диметил-1,2-бензантрацен (ДМБА). Путем обработки желчных кислот был получен сильный канцероген – метилхолантрен. Синтез этого канцерогена впервые навел на мысль о возможной канцерогенности некоторых биологических продуктов, вырабатываемых самим организмом, что впоследствии и подтвердилось.
Канцерогенные ПАУ оказывают в основном местное канцерогенное действие: при введении под кожу они вызывают саркому, при нанесении на кожу – рак. При введении, обеспечивающем распространение канцерогена по организму, ПАУ вызывают образование опухоли в органах, в которых они накапливаются: при выделении их с молоком образуются опухоли молочных желез, с мочой – опухоли почек и лоханок, сальными железами кожи – опухоли кожи.
Некоторые ПАУ являются очень сильными канцерогенами: 0,2 – 0,5 мг ДМБА при подкожном введении мышам практически у всех животных вызывали развитие опухолей. Более сильным канцерогеном является 20-метилхолантрен.
Применяя методы квантовой органической химии, Пюльман определял плотность электронного облака в молекулярных структурах ПАУ. Оказалось, что если какое-нибудь производное антрацена или фенантрена обладает канцерогенной активностью, то возле определенного радикала в одном и том же месте основной циклической структуры наблюдается повышенная плотность электронного облака, достигающая 1,2е. Эта зона в молекуле углеводорода получила название К-района (от нем. Krebs – рак). В дальнейшем теоретически было вычислено, в каких производных антраценового ряда электронная плотность в К-районе имеет значение, соответствующее канцерогенности. Экспериментально этот расчет подтвердился в основном для антраценового и фенантренового рядов.
Канцерогенные ПАУ широко распространены в среде обитания человека, поскольку они зачастую являются продуктами неполного сгорания. ПАУ образуются при температуре 400 – 600°С (температура горения табака в сигарете), содержатся в дыме и смоле табака, в пережаренном масле, в выхлопных газах, в копченых продуктах, а также в нефти, битуме, асфальте. У крыс, находившихся во время эксперимента на асфальтированной магистрали, опухоли легких развились в большем числе случаев по сравнению с мышами, помещенными на проселочной дороге.
Во время длительных наблюдений за курящими людьми было установлено, что частота развития рака легких и верхних дыхательных путей пропорциональна числу выкуренных папирос и латентный период составляет в среднем 10 лет. Вероятность заболевания таким раком в несколько десятков раз выше у курящих по сравнению с некурящими.
Канцерогенные аминоазосоединения и амины обладают выраженной органотропностью. Диметиламиноазобензол (ДАБ) в эксперименте вызывает рак печени в 80% случаев независимо от пути введения этого вещества в организм. Аналогичным действием обладает ортоаминоазотолуол. ?-Нафтиламин у человека и животных вызывает рак мочевого пузыря. Органотропность канцерогенных веществ объясняют образованием в пораженном органе активных веществ из менее активных предшественников. Канцерогенное действие ?-нафтиламина проявляется действием его метаболитов – 2-аминонафтол-1 и 2-нафтилоксиамина.
В дальнейшем была открыта новая группа канцерогенов – нитрозамины . Особенностью этих веществ также является органотропность, которая может изменяться вследствие относительно небольших Перестроек в молекуле. Так, диэтилнитрозамин вызывает преимущественно рак печени и пищевода, метилнитрозомочевина – образование опухолей Головного мозга, триметилнитрозомочевина – развитие опухолей головного мозга и периферической нервной системы.
Установлено, что нитрозамины образуются в желудке человека из неканцерогенных предшественников (нитритов и аминов) в присутствии соляной кислоты. Нитриты, например нитрит натрия, и амины (аминокислоты, амидопирин), попадая в организм с пищей, образуют нитрозамины, вызывая у 80 – 100% подопытных животных развитие опухолей.
В последнее время обнаружено много канцерогенов биологического происхождения. Они вырабатываются в организме, встречаются в составе пищи и среди веществ, используемых в медицине и на производстве. Гриб Aspergillus flavum синтезирует афлатоксин – вещество, которое обладает резко выраженными канцерогенными свойствами. Дозы афлатоксина, вызывающие развитие опухолей печени, очень малы – ниже, чем дозы азокрасителей, таких как ДАБ. В дождливое лето весь урожай земляных орехов (арахиса) бывает заражен грибом, продуцирующим афлатоксин. Гриб паразитирует также на кукурузе, рисе, яйцах, порошковом молоке. Еще более распространен Aspergillus nidulans, который вырабатывает канцерогенный стеригматоцистин.
Поскольку механизм канцерогенеза связан с нарушением регуляции клеточного деления, можно предположить, что вещества или факторы, стимулирующие в нормальных условиях клеточное деление, в условиях патологии способны нарушать его регуляцию. Это относится прежде всего к гормонам. Гонадотропные гормоны гипофиза вызывают в яичнике пролиферацию клеток фолликула. Продуцируемые этими клетками эстрогены по принципу обратной связи тормозят выработку фоллитропина. После пересадки яичника в селезенку с одновременным удалением второго яичника пересаженный яичник постоянно подвергается интенсивной стимуляции фоллитропином, вызывающим в нем в 80% случаев развитие опухоли. Это свидетельствует о том, что собственные гормоны, образующиеся в повышенном количестве и сильнее обычного атакующие орган-мишень, могут вызвать образование в нем опухоли.
Установлено, что причиной развития спонтанных опухолей, обнаруженных у животных, являются опухолеродные вирусы, причем в основном содержащие РНК. При классификации онкогенных вирусов учитываются следующие признаки: тип нуклеиновой кислоты, входящей в состав вируса (РНК или ДНК), место и способ размножения вируса в клетке, форма.
Различают 4 группы вирусов.
1. РНК-содержащие вирусы спиралевидной формы, которые размножаются в цитоплазме. К ним относятся вирусы лейкоза мышей и кур, саркомы Рауса, вирус молока, открытый Биттнером и др.
2. РНК-содержащие вирусы полиэдральной формы. Вирусы всех групп, содержащих РНК, называют онкорнавирусами (онкогенными, содержащими РНК) или ретровирусами (из-за способности передавать информацию в обратном направлении – от РНК к ДНК).
3. ДНК-содержащие вирусы полиэдральной формы, они размножаются в ядрах клеток. К ним относятся вирусы папилломы кроликов, полиомы, бородавки человека, вакуолизирующий вирус обезьян-SV40. Свойства этих вирусов настолько типичны для всей группы, что их объединяют под общим названием papova (папова), происходящим от начальных букв названий опухолей и функциональных изменений (papilloma, polioma, vacuolisation).
4. Крупные ДНК-содержащие вирусы. Они размножаются в цитоплазме, образуя характерные клеточные включения. Из опухолеродных в данную группу входят вирус фибромы Шоупа, вирус Яба, вирус контагиозного моллюска. Все они очень похожи на вирус оспы и вызывают чаще всего доброкачественные опухоли.
Большой интерес представляет вирус полиомы, детально изученный Стюартом и Эдди. Этот вирус содержит одну молекулу ДНК в виде двойного кольца или двойной линейной молекулы. Он может вызывать до 27 типов опухолей в различных тканях у семи видов млекопитающих (мыши, крысы,. кролики, хомяки и др.). При введении вируса новорожденным животным заболеваемость достигает 100%. С возрастом чувствительность к вирусу снижается: если вирус вводят мышам старше 14 дней, то опухоль не развивается. Из крови инфицированных животных можно выделить вирусную ДНК, способную к индукции опухолей.
Среди опухолей, образующих у человека и вызываемых, по-видимому, вирусом, большой интерес представляет лимфома Беркитта, которая поражает подчелюстные лимфатические узлы у детей и распространена среди населения низменных районов Африки. Такая эпидемиологическая особенность обычно бывает связана с зоной обитания какого-либо переносчика инфекции, в данном случае, вероятно, одного из видов москитов.
Установлена связь вирусов с возникновением и развитием ряда распространенных опухолей человека: вируса герпеса и рака шейки матки; вируса гепатита В и гепатоцеллюлярной карциномы (рак печени, происходящий из гепатоцитов), аденовирусов и опухолей эпителия верхних дыхательных путей, с которыми оказался связанным также вирус Эпштейна- Барр (назофарингеальные опухоли), идентифицированный ранее как возбудитель В-клеточной лимфомы Беркитта. Впервые выделен ретровирус (онко-РНК С типа) из лейкозных клеток людей, страдающих кожной формой Т-лимфоцитарного лейкоза – лимфомы человека. Вирус назван HTLV (от англ. Human T Lymphoma Virus). Этот Т-клеточный лейкоз представляет собой инфекционное заболевание людей, заражение которых происходит при переливании крови. Имеется явная связь между онкогенными ДНК-содержащими вирусами папиллом и опухолями половых органов человека.
Р. Хюбнер и Д. Тодаро экспериментально показали, что онкорнавирусы в ДНК-форме имеются в хромосомах нормальных клеток. Но они не проявляют свое действие, возможно, благодаря функции генов-репрессоров клетки, подавляющих вирусный геном. При воздействии, например, химических канцерогенов эта неактивная ДНК (провирус) начинает функционировать как часть генома клетки, вызывая преобразование здоровой клетки в опухолевую (рис. 13.1).
Физические канцерогены. Канцерогенным действием обладают такие физические факторы, как ионизирующая радиация, ультрафиолетовые лучи, возможно, тепловая энергия, ультразвук. Кроме того, физические факторы могут играть роль син- или коканцерогенов.
Канцерогенное действие ультрафиолетовых лучей наблюдали в опыте на животных. Ежедневное 5-часовое пребывание лабораторных крыс на ярком солнце привело через 10 мес после этого к развитию у многих животных опухолей кожи. Опухоли развиваются часто под действием рентгеновских лучей и при введении в организм радиоактивных изотопов.
У человека наблюдаются профессиональные опухолевые заболевания, вызванные действием ионизирующей радиации: рак рентгенологов, рак легких у горняков, работающих в копях с радиоактивными рудами.
Трагичны последствия атомных взрывов в Хиросиме и Нагасаки. Среди 18 тыс. жителей Хиросимы, находившихся вблизи от эпицентра взрыва и оставшихся в живых, существенно увеличилась заболеваемость лейкозом.
Интерес представляет сочетанное действие физических канцерогенных факторов с другими – химическими, биологическими. Обнаружено, что сочетанное действие ионизирующей радиации и химических канцерогенов в низких дозах обусловливает необычно сильную индукцию опухолей, непропорциональную дозам этих факторов, в которых они вызывают только небольшое количество опухолей, если действуют врозь.
Установлена также канцерогенная роль длительного механического воздействия на ткань. В 1948 г. Б. Оппенгеймер, Э. Оппенгеймер и Стоун обнаружили, что у крыс, которым для создания почечной гипертензии почки обернули целлофаном, развилась саркома. Имплантация пластмассовых пластинок показала, что возле пластинок размером 0,5x0,5 см и выше индуцируются злокачественные соединительно-тканные опухоли, тогда как введение порошка из этой же пластмассы не вызывало образование опухолей. Вероятно, металлические или пластмассовые пластинки препятствуют завершению пролиферативной стадии воспаления, что приводит к избыточному накоплению индукторов размножения, вызывающих образование опухоли.