Эмиграция лейкоцитов. Механизмы. Стадии эмиграции лейкоцитов, характеристика. Фагоцитоз. Стадии. Значение фагоцитоза в развитии воспаления. Особенности воспаления у детей

В очаге воспаления процесс экссудации имеет двоякое биологическое значение: адаптивное и патогенное.

1. Адаптивное значение экссудации и экссудата.

• Транспорт с жидкой частью крови в ткань плазменных медиаторов воспаления: кининов, факторов комплемента и факторов системы гемостаза.

• Доставка в очаг воспаления Ig, а также других агентов, способствующих альтерации или уничтожению микроорганизмов, повреждённых клеток и неклеточных структур тканей.

• Удаление из крови в ткань продуктов нарушенного метаболизма и токсинов. Благодаря экссудации в очаг воспаления из циркулирующей крови выводятся токсические вещества. В этом заключается своеобразная «дренажная» роль экссудации.

• Задержка и/или «фиксация» в очаге воспаления флогогенного фактора и вторичных патогенных продуктов его воздействия на ткань. В данном случае экссудат является своего рода «могильником» для причинного фактора воспаления.

2. Патогенное значение экссудации и экссудата.

• Сдавление органов и тканей, а также смещение их от физиологического положения.

• Излияние экссудата (в том числе гнойного и/или содержащего патогенные микробы, в полости тела или в сосуды при «расплавлении» их стенок).

• Формирование абсцесса или развитие флегмоны.

Изменения, характерные для альтерации, а также развитие сосудистых реакций приводят к эмиграции лейкоцитов и других форменных элементов крови за пределы микрососудов в интерстициальное пространство. При этом особое значение в развитии воспалительной реакции имеет эмиграция лейкоцитов.

Значение процесса экссудации в очаге воспаления.

Эмиграция лейкоцитов.

Спустя 1-2 ч после воздействия на ткань флогогенного фактора в очаге острого воспаления обнаруживается большое число вышедших (эмигрировавших) из просвета микрососудов нейтрофилов и других гранулоцитов, а позднее – через 15-20 ч и более – моноцитов, а затем и лимфоцитов. Эмиграция лейкоцитов – активный процесс их выхода из просвета микрососудов в межклеточное пространство.

Хронологическая упорядоченность эмиграции разных видов лейкоцитов в очаг острого воспаления обусловлена стадийностью образования и экспрессии на их поверхности молекул адгезии, а также стадийностью появления факторов хемотаксиса. К последним относят факторы комплемента С5а, фактор 4 тромбоцитов, метаболиты арахидоновой кислоты, лимфокины и другие.

Процесс эмиграции последовательно проходит стадии краевого стояния лейкоцитов, их адгезии к эндотелию и проникновения через сосудистую стенку, а также направленного движения лейкоцитов в очаге воспаления (в том числе хемокинез).

Краевое стояние.

На стадии краевого стояния (маргинации) условно выделено четыре последовательных этапа.

1. Выход лейкоцитов из осевого цилиндра кровяного потока и приближение к стенке микрососуда, обращенной в сторону очага воспаления. Причины – высокая концентрация хемотаксинов (а также других агентов, в том числе токсических) у стенки микрососуда, расположенного в очаге воспаления; замедление тока крови, особенно в венулах.

2. Медленное движение лейкоцитов вдоль стенки микрососуда по поверхности клеток эндотелия («качение», rolling – роллинг). Причины – высокое содержание медиаторов воспаления (включая хемотаксины) в очаге воспаления и выделение селектинов клетками эндотелия и тромбоцитами.

3. Активация лейкоцитов и секреция из них разнообразных соединений, среди которых особое значение имеют молекулы межклеточной адгезии – селектины. Селектины экспрессируются на поверхности клеток уже через 10-15 мин после их стимуляции. Причина экспрессии – эффекты клеточных и плазменных медиаторов воспаления.

4. Обратимая («мягкая») адгезия лейкоцитов к стенкам микрососудов. Причина – опосредованное селектинами взаимодействие лейкоцитов и эндотелиоцитов.

Фагоцитоз

Фагоцитоз – обязательный и существенный компонент воспаления – сложная биологическая реакция, заключающаяся в эндоцитозе чужеродного агента. Согласно представлениям И.И. Мечникова (1882), ключевым звеном механизма воспаления является именно фагоцитоз – обнаружение, захват и уничтожение фагоцитами флогогенных агентов (микробов, других клеточных и неклеточных частиц).

Фагоцитоз – активный биологический процесс, заключающийся в поглощении чужеродного материала и его внутриклеточной деструкции специализированными клетками организма – фагоцитами.

Фагоцитоз осуществляют специальные клетки – фагоциты (преимущественно макрофаги и нейтрофилы). В ходе фагоцитоза образуются большие эндоцитоз-ные пузырьки – фагосомы. Фагосомы сливаются с лизосомами и формируют фаголизосомы. Фагоцитоз индуцируют сигналы, воздействующие на рецепторы в плазмолемме фагоцитов (например, AT, опсонизирующие фагоцитируемую частицу).

Фагоциты

Термин «фагоцит» предложил И. И. Мечников. В настоящее время принято различать два основных класса фагоцитирующих клеток: микрофаги и макрофаги.

Микрофаги. К микрофагам отнесены полиморфно-ядерные гранулоциты: нейтрофилы (в наибольшей мере), эозино- и базофилы (существенно меньше). Их называют микрофагами, поскольку диаметр гранулоцитов сравнительно мал (6-8 мкм).

Макрофаги. Макрофагами (диаметр клеток достигает 20 мкм), или мононуклеарными фагоцитами называют моноциты крови и происходящие из них тканевые макрофаги. Все клетки моноцитарного генеза (например, клетки фон Купффера печени, остеокласты, клетки микроглии, альвеолярные макрофаги, перитонеальные макрофаги и т.д.) рассматривают как систему мононуклеарных фагоцитов (ранее эти фагоцитирующие клетки обозначали термином «ретикулоэндотелиальная система»).

Астроциты и клетки микроглии мозга также могут быть отнесены к фагоцитам, так как они экспрессируют Аг МНС II и могут фагоцитировать.

Объекты фагоцитоза

Объектами фагоцитоза для микрофагов являются микроорганизмы и инородные неживые частицы, а для макрофагов – повреждённые, погибшие и разрушенные клетки (чужеродные и собственного организма), а также инородные неживые частицы.

Стадии фагоцитоза. Механизмы фагоцитоза.

Применительно к процессу фагоцитоза применяют следующие уточняющие определения:

1. Собственно фагоцитоз: поглощение клеток, их фрагментов и их внутриклеточное переваривание.

2. Незавершённый фагоцитоз.

3. Иммунный (специфический) фагоцитоз и опсонизация.

4. Неспецифический фагоцитоз характерен, например, для альвеолярных макрофагов, захватывающих пылевые частицы различной природы, сажу и т.п.

5. Ультрафагоцитоз – захватывание фагоцитом мелких корпускулярных частиц (пыли, попадающей с воздухом в лёгкие, или инородных частиц в тканях).

Стадии фагоцитоза.

В процессе фагоцитоза условно выделяют несколько основных стадий:

1. Сближение фагоцита с объектом фагоцитоза.

2. Распознавание фагоцитом объекта поглощения и адгезия к нему.

3. Поглощение объекта фагоцитом с образованием фаголизосомы.

4. Разрушение объекта фагоцитоза.

Сближение фагоцита с объектом фагоцитоза.

Первая стадия фагоцитоза – сближение фагоцита с объектом фагоцитоза – рассмотрена выше в разделе главы 5 «Направленная миграция лейкоцитов».

Распознавание объекта фагоцитоза.

К наиболее существенным этапам относятся: распознавание поверхностных детерминант объекта фагоцитоза, опсонизация, адгезия фагоцита к объекту фагоцитоза, экспрессия на поверхности фагоцита гликопротеинов HLA I и II.

1. Распознавание поверхностных детерминант объекта фагоцитоза. Большинство объектов идентифицируется с помощью рецепторов на поверхности лейкоцитов. К таким объектам относятся микроорганизмы, грибы, паразиты, собственные повреждённые или опухолевые, или ви-руссодержащие клетки, а также фрагменты клеток.

2. Опсонизация (иммунный фагоцитоз) – связывание AT с клеточной стенкой микроорганизма с последующим эффективным поглощением образовавшегося комплекса фагоцитом при взаимодействии Fc-фрагмента AT с соответствующим Fc-рецептором (FcR) на мембране фагоцита. Наиболее активные опсонины: Fc-фрагмент IgG, IgM, факторы комплемента C3bi, лектины.

IgG. Бактерия, покрытая молекулами IgG, эффективно фагоцитируется макрофагом или нейтрофилом. Fab-фрагменты IgG связываются с антигенными детерминантами на поверхности бактерии, после чего те же молекулы IgG своими Fc-фрагментами взаимодействуют с рецепторами Fc-фрагментов, расположенными в плазматической мембране фагоцита, и активируют фагоцитоз.

IgM . Большая молекула IgM легко активирует комплемент и служит опсонином при фагоцитозе. Многие AT к грамотрицательным бактериям являются IgM.

Адгезия фагоцита к объекту фагоцитоза реализуется с участием рецепторов лейкоцита FcyR (при наличии у объекта соответствующего лиганда) и молекул адгезии (при отсутствии лиганда, например, у неклеточных частиц). При фагоцитозе в зернистых лейкоцитах происходит активация реакций метаболизма («метаболический взрыв»), что обеспечивает ряд важных событий: экспрессию гликопротеинов HLA I и II и молекул адгезии, респираторный взрыв, а также дегрануляцию лейкоцитов.

Метаболический взрыв.

К наиболее значимым метаболическим изменениям относятся активация реакций пентозофосфатного шунта, усиление гликолиза, потенцирование глико-генолиза, накопление восстановленного НАДФ.

Дегрануляция лейкоцитов.

Дегрануляция нейтрофилов, эозинофилов и базофилов сопровождается высвобождением в интерстициальную жидкость медиаторов воспаления (например, ИЛ-1 и ИЛ-6, ФНО, лейкотриенов) и активных форм кислорода, образовавшихся при респираторном взрыве.

Поглощение объекта и образование фаголизосомы.

Фагоцитируемый материал погружается в клетку в составе фагосомы – пузырька, образованного плазматической мембраной. К фагосоме устремляются лизосомы и выстраиваются по её периметру. Затем мембраны фагосомы и ли-зосом сливаются и образуется фаголизосома. В образовании фаголизосомы принимают участие и специфические гранулы нейтрофильного лейкоцита – видоизменённые лизосомы, а для самого процесса слияния необходимы мик-рофиламенты цитоскелета, Са2+, протеинкиназа С.

Погружение объекта фагоцитоза в лейкоцит сопровождается секрецией медиаторов воспаления и других компонентов специфических гранул лейкоцита. При дегрануляции все эти факторы поступают в воспалительный экссудат, где оказывают бактериолитическое и цитолитическое действие.

Внутриклеточное «переваривание».

Разрушение объекта фагоцитоза – внутриклеточное «переваривание» – реализуется в результате активации двух сложных механизмов: кислородзависимой (респираторный взрыв) и кислороднезависимой цитотоксичности фагоцитов.

Кислороднезависимые механизмы активируются в результате контакта опсонизированного объекта с мембраной фагоцита. В процессе фагосомо-лизосомального слияния первыми с мембраной фагосомы сливаются гранулы, содержащие лактоферрин и лизоцим, затем к ним присоединяются азурофильные гранулы, содержащие катионные белки (например, САР57, САР37), протеиназы (например, эластаза и коллагеназа), катепсин G, дефен-зины и др. Эти химические соединения вызывают повреждение клеточной стенки и нарушение некоторых метаболических процессов; в большей степени их активность направлена против грамположительных бактерий.

Кислородзависимая цитотоксичность фагоцитов играет ведущую роль в деструкции объекта фагоцитоза. Цитотоксичность сопряжена со значительным повышением интенсивности метаболизма с участием кислорода. Этот процесс получил название метаболического (дыхательного, респираторного, кислородного) взрыва. При этом потребление кислорода фагоцитом может увеличиться в течение нескольких секунд во много раз.

В результате дыхательного взрыва образуются цитотоксичные метаболиты кислорода (так называемые активные формы кислорода), свободные радикалы и перекисные продукты органических и неорганических соединений.

К этому времени в цитоплазме фагоцита накапливается большое количество восстановленного НАДФ. НАДФ-оксидаза (флавопротеин цитох-ромредуктаза) плазматической мембраны и цитохром b в присутствии хинонов трансформируют О 2 в анион супероксида (О 2 ~), проявляющий выраженное повреждающее действие.

В последующих реакциях О 2 ~ может трансформироваться в другие активные формы: синглетный кислород, гидроксильный радикал (ОН^ - ), пероксид водорода. Последний процесс катализирует СОД.

Пероксид водорода (Н 2 О 2 ) проявляет меньший, чем О 2 ~~ повреждающий эффект, но в присутствии миелопероксидазы конвертирует ионы С1~ в ионы НСlO-, обладающие бактерицидным свойством, во многом аналогичным эффекту хлорной извести (NaCIO).

Образующиеся активные радикалы обусловливают повреждение и деструкцию белков и липидов мембран, нуклеиновых кислот и других химических соединений объекта фагоцитоза. При этом сам фагоцит защищен от действия указанных выше агентов, поскольку в его цитоплазме имеются комплексы защитных неферментных факторов (глутатион, витамины Е, С, жирные кислоты) и ферментов (СОД, устраняющая супероксидный анион, глутатионпероксидаза и каталаза, инактивирую-щие Н 2 О 2 ).

Повреждённый кислородзависимыми и независимыми механизмами объект фагоцитоза подвергается деструкции с участием лизосомальных ферментов. Образовавшиеся продукты какое-то время хранятся в остаточных тельцах и могут утилизироваться клеткой или выводиться из неё путём экзоцитоза.