Геморагічні захворювання у дітей
Система гемостазу – біологічна система, яка забезпечує, з одного боку, збереження рідкого стану крові, а з іншого – попереджує і зупиняє кровотечі шляхом підтримання структурної цілісності кровоносних судин і достатньо швидкого тромбування останніх при їх пошкодженні.
Гемостаз реалізується трьома взаємодіючими між собою функціонально-структурними компонентами:
1. стінка кровоносних судин;
2. клітини периферійної крові;
3. плазмові ферментні системи (згортальна, фібринолітична, калікреїн-кінінова та інші).
Система підпорядкована складній нейрогуморальній регуляції, і в ній чітко функціонують механізми позитивного і негативного зворотнього зв’язку, внаслідок чого клітинний гемостаз і згортальна система крові спочатку піддаються самоактивації, а потім наростає антитромбіновий потенціал, створюються умови для самообмеження процесу згортання крові.
Процес гемостазу:
1. Первинний (судинно-тромбоцитарний) гемостаз:
- спазм судин при ураженні судинної стінки;
- адгезія тромбоцитів до субендотелію судин;
- агрегація тромбоцитів у місті ураження;
- вивільнення тромбоцитарних гемостатичних факторів;
- утворення первинного гемостатичного тромбу;
Ендотелій кровоносних судин є тромборезистентним і відіграє важливу роль в збереженні рідкого стану циркулюючої крові. Ця властивість ендотелію обумовлена:
· здатністю утворювати і виділяти в кров сильний інгібітор агрегації тромбоцитів – простациклін
· продукцією тканинного активатора фібринолізу
· наздатністю до контактної активації згортання крові
· створенням антикоагулянтного потенціалу на межі кров/тканина шляхом фіксації на ендотелії комплексу гепарин-антитромбін III
· здатністю видаляти з кровотоку активовані фактори згортання крові.
Окрім цього, стінки судин здатні протистояти не тільки тиску крові, але і помірним травмуючим впливам внаслідок анатомо-фізіологічних особливостей – ригідності, еластичності, пластичності судин, повноцінності ендотелію і субендотелію, співвідношенню колагенових і еластичних волокон, структури базальної мембрани.
Вказані властивості в значній мірі залежать від тромбоцитів – їх кількості, якісних особливостей. При недостатній кількості тромбоцитів і при їх якісних дефектах підсилюється як діапедезна кровоточивість, так і ламкість мікросудин.
На пошкодження мікросудини відповідають вираженим локальним спазмом – рефлекторним, який пов’язаний зі звільненням із стінок судин адреналіну, норадреналіну, серотоніну та інших біологічних речовин пошкодження стінок судин; при цьому, оголений субендотелій сприяє активації згортання крові і тромбоцитарного гемостазу наступними шляхами:
- вивільнення в кровоток тканинного тромбопластину (фактор III) та інших активаторів згортання, а також стимулятора тромбоцитів – адреналіну, норадреналіну, АДФ та ін;
- контактна активація колагеном та іншими компонентами субендотелію як тромбоцитів (адгезія), так і згортання крові (активація фактору XII);
- продукцією плазмових ко-факторів агрегації і адгезії тромбоцитів – фактору Віллебранда.
Таким чином, судинна стінка самим інтимним способом взаємодіє з усіма ланками системи гемостазу, особливо з тромбоцитами.
Тромбоцити займають крайове стояння в стінці судини, періодично змикаються з ендотеліальними клітинами і виливають в них свій вміст. Тромбоцити є фізіологічними годувальниками клітин ендотелію, так як останні не в змозі захоплювати необхідні речовини з плазми. На ангіотрофічну функцію приходиться біля 15% усіх циркулюючих в крові тромбоцитів. Ендотеліальні клітини, які не мають тромбоцитарної підкорми, швидко піддаються дистрофії і починають пропускати через свою цитоплазму еритроцити.
Головна роль в реалізації первинного гемостазу відводиться адгезивно-агрегаційній функції тромбоцитів (ААФТ). Частіше всього пусковим механізмом в цьому процесі є пошкодження кровоносних судин, внаслідок чого тромбоцити вступають в контакт з субендотелієм, а саме, з головним стимулятором адгезії – колагеном, набухають, утворюють відростки і приклеюються (адгезують) на цих ділянках. Важливим плазмовим кофактором цього процесу є іони кальцію і білок, який синтезується в ендотелії – фактор Віллебранда (VIII фВ), а в тромбоцитах – взаємодіючий з фактором Віллебранда мембранний глікопротеїн 1а (ГП = 1а). В зв’язку з цим дефіцит фактору Віллебранда (хвороба Віллебранда) або ГП = 1b (Бернара-Сульє) супроводжується різким порушенням адгезивності тромбоцитів. Паралельно адгезії проходить процес агрегації тромбоцитів – набухання і склеювання між собою з утворенням відростків і нашаруванням агрегатів на ділянку пошкодження судини, внаслідок чого гемостатична пробка і тромб швидко росте. Первинний стимул для агрегації дають колаген і, в більшій мірі, АДФ, катехоламіни і серотонін, які вивільняються з судинної стінки, еритроцити, які гемолізувались в зоні пошкодження і первинно агреговані тромбоцити.
Велику роль в регуляції тромбоцитарного гемостазу відіграють похідні арахідонової кислоти, яка вивільняється з мембранних фосфоліпідів тромбоцитів і судинної стінки внаслідок активації фосфоліпаз. В подальшому, під впливом циклоксигенази з арахідонової кислоти утворюються простагландини (PG-G2, PG-H2), з них в тромбоцитах під впливом тромбоксансинтетази утворюється надзвичайно могутній агрегуючий агент тромбоксан А2 (ТХА2), а в судинній стінці під впливом простациклінсинтетази – головний інгібітор агрегації – простациклін (простагландин І2). Порушення утворення тромбоксану А2 в результаті зниження активності або блокади циклооксигенази або тромбоксансинтетази призводить до вираженого порушення функції тромбоцитів, сприяє розвитку кровоточивості, що спостерігається при спадкових і набутих (симптоматичних) тромбоцитопатіях.
Точно так же порушення синтезу простацикліну в судинній стінці або зниження його поступлення в кров призводить до підвищеної схильності тромбоцитів до агрегації, створює тромбогенну небезпеку. Тривалість життя простацикліну, тромбоксану та інших простагландинів коротка (декілька хвилин), але значення їх в регуляції і патології гемостазу досить значна і активність їх зникає після перетворення в результаті метаболізму в неактивні похідні – тромбоксан В2 та інші кінцеві продукти.
В тромбоцитах і лейкоцитах утворюються інші сильні стимулятори агрегації – фосфоліпідний пластинчастий агрегуючий фактор (PAF), він вивільняється з тромбоцитів разом з α-гранулами, фіксується на поверхні активованих кров’яних пластинок, утворюючи комплекс з фібриногеном, і в такому вигляді необхідний для тромбоагрегації. Тому, при тромбоцитопатіях з відсутністю α-гранул (синдром сірих тромбоцитів) порушується агрегація цих клітин під впливом тромбіну.
Для здійснення адгезивно-агрегаційної функції тромбоцитів необхідний ряд плазмових кофакторів агрегації – іони Сa і Mg, фібриноген, альбумін і 2 білкових кофактори – агрексони А і В, фосфоліпідний кофактор та ін.
Разом з тим, пара протеїни, кріоглобуліни і продукти фібринолізу інгібують агрегацію тромбоцитів. Інші білкові інгібітори – простациклін-залежний макромолекулярний білок, фактор Баронес-Ліана різко знижуються при тромботичній тромбоцитопенічній пурпурі та ін.
Для здійснення агрегаційної функції важливі мембранні глікопротеїни тромбоцитів, які взаємодіють з агрегуючими агентами. Розрізняють наступні основні види глікопротеїнів:
1) глікопротеїн І – складається з двох субодиниць Іа та Ib. Перша з них є рецептором фактору Віллебранда, необхідна для адгезії, друга – для тромбін-агрегації. Вміст їх знижений при одній з варіантних форм хвороби Віллебранда і при аномалії тромбоцитів Бернара-Сульє.
2) глікопротеїн ІІ – складається з двох субодиниць, необхідний для усіх видів агрегації і різко знижений (особливо ІІb) при тромбоцитоастенії Гланцмана.
3) глікопротеїн ІІІ – один з компонентів якого з’єднується з глікопротеїном ІІb і Ca, необхідний для більшості видів агрегації і ретракції згустка; його вміст знижений при тромбоцитоастенії Гланцмана.
2. Вторинний (плазмово-коагуляційний) гемостазпов’язаний із залученням плазмових факторів і каскадного механізму згортання крові.
Послідовність каскадно-комплексної системи згортання крові можна розподілити на ряд фаз:
- перша: утворення протромбіназної активності (активного фактору Xа)
- друга: утворення тромбінової активності (фактор ІІ α-тромбіну)
- третя: утворення фібрину і його стабілізація;
- четверта фаза: ретракція кров’яного згустку.
КЛАСИФІКАЦІЯ ГЕМОРАГІЧНИХ ЗАХВОРЮВАНЬ:
1. Вазопатії – ураження судинної ланки системи гемостазу, що обумовлює підвищену кровоточивість (геморагічний васкуліт/пурпура Шенляйн-Геноха)
2. Коагулопатії – спадково обумовлений або набутий дефіцит плазмових факторів зсідання крові (гемофілії)
3. Тромбоцитопенії (тромбоцитопатії) – група захворювань з геморагічними проявами в результаті зниженої кількості тромбоцитів або їх якісною неповноцінністю (ідиопатична тромбоцитопенічна пурпура – пурпура Верльгофа, хвороба Гланцмана, тощо)
Геморагічний васкуліт
Геморагічний васкуліт (ГВ) (хвороба Шенляйна-Геноха) розглядається як імунопатологія. В основі його розвитку лежить ураження стінок судин комплексами антиген-антитіло, яке супроводжується гіперергічним запаленням і порушення судинної проникності, тобто захворювання представляє собою множинний мікроваскуліт, оскільки цей процес носить генералізований характер.
ГВ відноситься до групи захворювань, які перебігають з геморагічним синдромом – вазопатії.
Розповсюдження ГВ складає 2-3 на 10000 дитячого населення в рік. Частіше хворіють діти в віці 5-12 років. Серед хворих, хлопчиків дещо більше, ніж дівчаток.
Етіологія
До розвитку ГВ призводить стрептококова, вірусна інфекція, харчова і медикаментозна алергія, введення вакцин, сироваток, гамма-глобуліна. Із харчових продуктів до алергенів відноситься велика кількість цитрусових, полуниці, шоколадні вироби, яйця, риба, гриби, ікра, квасоля та ін.
Велике етіологічне значення мають вогнища хронічної інфекції (тонзиліт, гайморіт, карієс), які часто виявляються у дітей, а також реактивність організма і преморбідний фон. Провокуючими факторами в попередньому сенсибілізуючому організмі можуть бути стресові ситуації, фізична травма, переохолодження, перегрівання та ін.
Приблизно у 20% дітей ГВ може виникати без видимих причин.
Патогенез
Це важкий імунопатологічний процесс. Імунопатологічна реакція, на думку В.А. Воробйова та співавт. має багатокомпонентну будову, в якій приймають участь попереднє вироблення антитіл під дією етіологічних факторів, достатня доза антигена в організмі, циркулюючі в крові імунні комплекси, Т-і В-лімфоцити, макрофаги, плазматичні клітини, які секретують іммунноглобуліни, активація системи комплемента.
Пропонується наступна схема іммунокомплексного пошкодження організму при ГВ:
1) імунна реакція супроводжується активацією системи комплементів і адсорбцією імуних комплексів та імуноглобулінів базофілами, тучними клітинами, тромбоцитами.
2) виникає звільнення вазоактивних амінів – гістаміну, серотоніну, кінінів, які викликають дилятацію судин, порушують їхню проникність, оголюють судинну стінку.
3) виникає розходження ендотеліальних клітин, що полегшує накопичення імунних комплексів в стінці судин.
4) при фагоцитозі імунних комплексів нейтрофільними гранулоцитами з лізисом викидаються протеолітичні ферменти, які в свою чергу, руйнують судинну стінку переважно в предкапілярах, капілярах, артеріолах та венулах.
5) циркуляція імунних комплексів з кровотоком обумовлює їх накопичення в малих судинах шкіри, нирок, суглобів, легень та в кишківнику. Тут і знаходяться іммуноглобуліни А, М, G, фібриноген, С3 –комплемент. Комплекси проникають через судини далі і викликають тканинні зміни.
6) можливість розвиткуДВЗ-синдрому.
В патогенезі, ГВ також велике значення має порушення коагулаційної і тромбоцитарної ланки гемокоагуляції (А.В. Папаян, 1982). Проходить активація системи згортання крові, яка призводить до розвитку мікротромбозів.
Таким чином, ГВ виникає в результаті безпосередньої дії імунних комплексів на судинну стінку і активації гемокоагуляції з розвитком множинних мікротромбів і дисемінованого внурішньосудинного згортання. Крім того, при ГВ резерв прогресивної антитромбінової активності крові зменшується за рахунок зниження антикоагулянта-антитромбіна ІІІ, який являється плазматичним кофактором гепарину, його зниження обумовлене інтенсивним використанням в початковій стадії захворювання, який йде на блокування факторів згортання крові. Зниження антитромбінової активності визначає високу вірогідність мікротромбоутворення і резистентність до гепаринотерапії. Крім того, спостерігається виснаження резерву фібринолітичної системи.
Гістологічно вивчається враження судин виявлено набухання ендотелія і інфільтрацію їхніх стінок лейкоцитами. Інфільтрати відмічаються і переваскулярно в вигляді муфт. Місцями відмічається фібриноїдний некроз, внутрішньосудинні стази і мікротромби.
Класифікація
1) клінічні форми ГВ: проста(шкірна), шкірно-суглобова, шкірно-абдомінальна і змішана (шкірно-суглобово-абдомінальна). При любих формах ГВ можливість виникнення ниркового синдрому.
2) ступінь активності процесу: активність І, ІІ, ІІІ ступеня на основі клінічних та лабораторних показників.
3) перебіг процесу: а) гострий; б) підгострий; в) затяжний; г) рецидивуючий.
4) ускладнення: а) інвагінація; б) шлунково-кишкова кровотеча; в) перфорація; г) перитоніт; д) гостра постгеморагічна анемія; е) крововилив в мозок.
5) результат: видужання, перехід в хронічну форму.
Приклад формулювання діагнозу:
Геморагічний васкуліт, шкірно-суглобова форма, гострий перебіг, ІІ ступінь активності, без ускладнень.
Геморагічний васкуліт, змішана (шкірно-суглобово-абдомінальна) форма, ІІІ ступеня активності, гострий перебіг, ускладнений. Шлунково-кишкова кровотеча. Гостра постгеморагічна анемія.
Клініка
Початок ГВ в багатьох випадках розвивається протягом 1-2 тиж. після перенесеної респіраторної інфекції, або загострення хронічного тонзиліту, введення вакцин, гамма-глобуліну і т.д.
Шкірна (проста) форма ГВ. Захворювання частіше всього починається гостро, проявляється погіршенням загального стану, анорексією, непостійним субфебрилітетом та іншими симптомами інтоксикації. На фоні інтоксикації з’являється найбільш типовий і частий симптом захворювання шкірний геморагічний висип. Інколи цей симптом може бути першою ознакою захворювання. Переважна локалізація висипу – верхні та нижні кінцівки, сідниці і стегна на розгинальних поверхнях. Висип може розповсюджуватись на шкіру тулуба, обличчя, слизових оболонок. Висип має різну величину – від петехій до великих крововиливів (3-5см в діаметрі), не схильні до злиття, симетрично розміщенні. Інколи виявляється уртикарні і папульозні елементи, вони обумовленні алергічним компонентом захворювання. Висип не зникає при натисненні, має спочатку насичено червоний колір, потім блідне, залишає після себе коричневу пігментацію і зникає безслідно. В ряді випадків поява висипу носить хвилеподібний характер. Циклічність висипань – кожні 3-7 днів.
Суглобова форма ГВ проявляється усіма ознаками запалення суглобів – почервоніння, місцеве підвищення температури, набряк, порушення функції, слабкість. Біль носить летючий характер. Уражаються переважно колінні, гомілковоступневі, ліктьові та інші суглоби. В ділянці ураження суглобу присутній геморагічний синдром. Протягом 3-5 днів суглобовий синдром проходить, інколи спостерігаються рецидиви. При ГВ гемартрозів не спостерігається. Цим він і відрізняється від ревматоїдного артриту.
Абдомінальна форма ГВ. Ця форма захворювання не завжди поєднується із шкірною та суглобовою. Це і може слугувати причиною діагностичних помилок. Хворі потрапляють в хірургічний стаціонар з «гострим животом» і підлягають до необґрунтованої операції. Абдомінальний синдром виникає зненацька, біль носить нападоподібний характер. Під час нападу діти неспокійні, дратівливі, крутяться в ліжку, приймають вимушене положення з приведеними до живота ногами. Обличчя бліде, язик сухий, обкладений, пульс частий. Біль часто супроводжується нудотою, блюванням, частими рідкими випорожненнями з домішками крові. Абдомінальна форма ГВ небезпечна ускладненнями (перераховані в класифікації).
Ураження нирок можливе при всіх формах ГВ, але частіше при абдомінальній і змішаній формах. Проявляється гематурією, циліндрурією. Рідше виникають усі ознаки гострого гломерулонефриту.
У дітей віком до 5 років, хоча і рідко, але може розвинутись при ГВ злоякісний синдром з блискавичним перебігом. Для цього синдрому характерні екхімози на шкірі, котрі з неймовірною швидкістю появляються і розповсюджуються спочатку симетрично на ногах, потім по усьому тілі; колір їх червоно-чорний; на шкірі утворюються кров’янисті ущільнення, кров’янисто-серозні міхурі. Відмічається лихоманка, галюцинації, судоми. Хворий може загинути протягом декількох годин від геморагічних інфарктів мозку.
Ураження інших органів при ГВ рідко. В процес втягується головний мозок, виникають перехідні судоми, парези кінцівок, асиметрія сухожильних рефлексів та ін. Ураження очей. Відмічається припухлість яєчок. Можливо перехідна гепатоспленомегалія лише в гострій фазі, а також зміни з боку серцево-судинної системи (приглушення тонів, систолічний шум над верхівкою та ін.), які мають функціональний характер і згодом зникають.
Діагностика
Діагноз ставиться на основі клінічного дослідження і вивчення анамнезу (виявляються перенесені на передодні захворювання, схильність до алергій в вигляді ексудативного діатеза). Інформативний огляд хворого з визначенням васкулітно-пурпурного типу кровотечі.
Загальний аналіз крові – помірний лейкоцитоз, нейтрофільоз, прискорена ШОЄ; тромбоцити у межах норми; в зв’язку з тим, що у 1/3 хворих може бути ДВЗ-синдром, доцільно регулярно підраховувати кількість тромбоцитів, в розпал хвороби вивчати стан гемостазу хворого (час згортання венозної крові, толерантність до гепарину, тромбіновий і парціальний тромбопластиновий час, рівень фібриногену, продуктів деградації фібриногену та фібрину в крові та ін.).
Біохімічний аналіз крові: С-реактивний білок, підвищення рівня сіалових кислот, диспротеїнемія, гіпоальбумінемія;
Тривалість кровотечі за Дюке в нормі;
Час згортання крові за Лі-Уайтом в нормі;
Проба на резистентність судинної стінки норма/знижена;
Індекс ретракції в нормі;
Загальний аналіз сечі – мікро- або макрогематурія, протеїнурія, циліндрурія (при нирковій формі);
Позитивна реакція Грегерсена (при абдомінальній формі).
Диференційний діагноз
Проводять із алергічними захворюваннями, із тромбоцитопенічною пурпурою, із коагулопатіями ревматизмом, ювенільним ревматоїдним артритом, шкірними хворобами, шлунково-кишковими захворюваннями. Іноді необхідно диференціювати із менінгококовою інфекцією.
ЛІКУВАННЯ
Лікування ГВ повинно бути індивідуальним, враховувати етіологію та патогенетичні особливості захворювання у конкретного хворого. Лікування ГВ залежить також від переважання клінічного синдрому. В основу базисної терапії включають наступні етапи:
1) обмеження рухової активності,
2) гіпоалергенна дієта,
3) ентеросорбція (нутріклінз, смекта, ентеросгель, полісорб, силікс, карболен),
4) дезагреганти (курантіл 3-5 мг/кг/добу, тиклопідін 0,25 мг 2-3 р/д, трентал 5-10 мг/кг/добу),
5) антикоагулянти (гепарін 150-200 од/кг/добу),
6) глюкокортикостероїди (преднізолон 1-2 мг/кг/добу),
7) антибактеріальна терапія,
8) антигістамінні препарати,
9) інфузійна терапія.
Рекомендується суворий ліжковий режим на гострий період захворювання (2-3 тижні). Режим розширяють після попередньої ортостатичної проби: хворого переводять в напівліжковий режим і, якщо на наступний день не наступить загострення шкірної пурпури або іншого синдрому, то режим розширяють.
Велике значення в лікуванні має дотримання дієти. Із раціону хворого виключаються облігатні алергени. Обмежується вживання солі та тваринного білка. Рекомендується стіл №5. При абдомінальному синдромі і наявності шлунково-кишкової кровотечі – в перші дні ентеральне харчування виключається. В подальшому краще хворого годувати охолодженою протертою їжею – стіл №1а.
Усім хворим із ГВ корисно призначати ентеросорбенти, які зв’язують біологічно-активні речовини в просвіті кишечника. Цикли ентеросорбції можуть бути повторними при рецидивуючому перерізі ГВ.
Для покращення мікроциркуляції, а також для попередження ДВЗ-синдрому додатково призначають антиагреганти. При важких формах ГВ дані препарати призначають парантерально.
В якості антикоагулянтної терапії використовують антикоагулянт прямої дії – гепарин. Висока ефективність гепаринотерапії не викликає сумніву, але необхідний результат досягається при правильному підборі дози препарату. Призначення гепарину проводять під контролем часу згортання крові.
При неефективності антиагрегантної та антикоагулянтної терапії для видалення із мікроциркуляторного русла імунних комплексіві кріоглобулінів призначають плазмофорез з використанням реополіглюкіну, альбуміну, свіжозамороженої плазми.
Глюкокортикоїдна терапія показана в усіх випадках важкого перебігу ГВ. Глюкокортикоїди мають протизапальну, імуносупресивну дію, в результаті чого зменшується ексудація плазми і діапедез форменних елементів, відмічається мембрано стабілізуюча дія, гальмується вивільнення тромбоцит-агрегуючих агентів.
Антибіотикотерапія призначається лише при наявності супутніх гострих інфекційних захворювань або «фонових» вогнищ хронічної інфекції.
Інфузійна терапія використовується для покращення мікроциркуляції, реологічних властивостей кровф, нормалізації об’єму циркулюючої крові, зниження коагуляційного потенціалу. В якості інфузійних середовищ можуть бути використані розчини середньо молекулярних декстринів, глюкозо-новокаїнова суміш, інгібітори протеаз, свіжозаморожена плазма.
Прогноз, як правило, сприятливий. В гострий період несприятливі наслідки пов’язані із ускладненнями абдомінального синдрому, у віддалені терміни несприятливий прогнозповязаний із трансформацією хронічного гломерулонефриту в хронічну ниркову недостатність.
ТРОМБОЦИТОПАТІЇ
Термін «тромбоцитопатії» об’єднує усі види якісної неповноцінності тромбоцитів при нормальній або субнормальній їх кількості (ВООЗ, 1969). Розрізняють спадкові та набуті тромбоцитопатії.
Спадкові тромбоцитопатії найбільш розповсюджений генетично обумовлений дефект гемостазу. Виділяють наступні найбільш розповсюджені варіанти спадкових тромбоцитопатій: тромбастенія, атромбія, тромбоцитопатія внаслідок порушення механізму реакцій вивільнення тромбоцитів, хвороба Бернара-Сульє і вторинні тромбоцитопатії при спадкових дефектах плазменної ланки гемостазу – хвороба Вілебранда, афібриногенемія.
Спадкові форми групуються за типами дисфункцій, морфологічними та біохімічними порушеннями тромбоцитів. Вироблені критерії діагностики тромбоцитопатій:
1. До тромбоцитопатій відносять усі ті форми, при яких виявляються стабільні (в тому числі генетично обумовлені) функціональні, морфологічні та біохімічні порушення тромбоцитів, які не зникають при нормалізації їх кількості в крові.
2. Для тромбоцитопатій характерно невідповідність проявів геморагічного синдрому ступені тромбоцитопенії. Кровоточивість часто передує останній і не усувається при підвищенні вмісту тромбоцитів в крові до нормального або субнормального рівня.
3. Генетично обумовлені форми патології тромбоцитів в більшості випадків до тромбоцитопатій, особливо якщо вони поєднуються з іншими спадковими дефектами – альбінізмом, дисплазіями сполучної тканини, ферментопатіями, аномаліями інших клітин крові.
4. Якщо у деяких хворих якісний дефект тромбоцитів непостійний та зникає після ліквідації тромбоцитопенії, таку тромбоцитопатію необхідно вважати вторинною.
5. Усі дисфункції тромбоцитів, які виявляються при імунних тромбоцитопеніях, розглядаються як вторинне порушення.
При багатьох спадкових захворюваннях може бути присутня кровоточивість, обумовлена тромбоцитопатіями. Це симптоматичні тромбоцитопатії при спадкових аномаліях обміну речовин (глікогенози, гомоцистинурія, гіпергліцинемія, тирозіноз), альбінізмі, сполучнотканинних дисплазіях (синдроми Елерса-Данло, Марфана та ін.), мукополісахаридозах, вроджених вадах серця «синього» типу та ін.
Набуті тромбоцитопатії можуть діагностуватись при гемобластозах, мієлопроліферативних захворюваннях, В12-дефіцитній анемії, при уремії, при ДВЗ-синдромі, при цирозах, пухлинах та паразитарних захворюваннях печінки, при мієломній хворобі, при цинзі, при гормональних порушеннях (гіпоестрогенія), променевій хворобі, при масивних гемотрансфузіях, при вживанні деяких лікарських препаратів (НПЗЗ, папаверин у великих дозах, антибіотики пеніцилінового ряду, транквілізатори, сечогінні, антигістамінні, цитостатики та ін.), після прийому алкоголю.
КЛІНІКА
Характерні прояви кровоточивості судинно-тромбоцитарного типу: крововиливи в шкіру у вигляді петехій і підшкірно-жирову клітковину (екхімози), кровоточивість слизових оболонок носу, роту, сечостатевих шляхів (маточні кровотечі, гематурія), посттравматичні та післяопераційні кровотечі, рідко крововиливи в склеру, сітківку ока та в головний мозок. Типовим є поєднання кровотеч та шкірних геморагій.
ДІАГНОСТИКА
Діагностика тромбоцитопатій включає два етапи:
1. Встановлення типу кровоточивості на основі проб на резистентність судинної стінки, огляду, лабораторних тестів вивчення первинного гемостазу (кількість тромбоцитів, час кровотечі, адгезивність тромбоцитів).
2. Локалізація дефекту первинного гемостазу на основі вивчення агрегації тромбоцитів та ретракції згустку крові.
Згідно рекомендацій ВООЗ при постановці діагнозу тромбоцитопатії необхідно вказати число тромбоцитів (нормальне, підвищене, знижене), ґенез аномалії (спадковий, набутий, неуточнений), дефект внутрішній (плазменний) або зовнішній (тромбоцитарний), а також результати вивчення функціональної активності тромбоцитів.
ХВОРОБА ВІЛЛЕБРАНДА
Описана в 1926-33 роках von Willebrand. Автор назвав це захворювання «спадковою псевдогемофілією». Нині визначається як хвороба Віллебранда або ангіогемофілія. Захворювання займає друге місце по частоті після гемофілії і складає 10 випадків на 100 000 населення. Захворювання передається за аутосомно-домінантним типом і проявляється геморагічним діатезом з подвійним дефектом – судинно-тромбоцитарного і плазмово-коагуляційного ланок гемостазу.
Різниця між гемофілією А і хворобою Віллебранда пояснюється порушенням синтезу незалежних за своїми біологічними властивостями субодиниць, які входять в складний комплекс молекули фактору VIII. Фактор Віллебранда (фВ) складається з двох субодиниць. Одна із них знаходиться в субендотеліальному шарі і активує глікопротеїни тромбоцитів, таким чином приймаючи участь в судинно-тромбоцитарному гемостазі. Друга тісно пов’язана з VIII фактором згортання крові, приймаючи участь в плазмово-коагуляційному гемостазі.
Таким чином, дефіцит фВ призводить до порушення як судинно-тромбоцитарного так і плазмово-коагуляційного гемостазу. Синтез фВ контролюється аутосомною хромосомою. Наявність подвійного дефекту в системі гемостазу при хворобі Віллебранда пояснює особливості клініки даного захворювання.
Клініка
Внаслідок порушення судинно-тромбоцитарної ланки гемостазу є ранній, зразу після травми і порізів, розвиток кровоточивості, на відміну хворих на гемофілію А, у яких кровотечі з’являються через декілька годин. На першому місці, в зв’язку з цим, при хворобі Віллебранда стоять кровотечі зі слизових (ясневі, носові, шлунково-кишкові, маткові і можуть бути з місць проколу шкіри пальця для забору крові в періоді новонародженості). Результатом дефекту в коагуляцій ній ланці гемостазу є гематоми, екхімози, як виключення виявляються гемартрози. При важких формах захворювання проявляється в ранньому віці, але частіше з 10-12 років.
Вираженість кровоточивості при хворобі Віллебранда варіює у великих межах – від досить легких форм, які рідко спостерігаються, носовими кровотечами і невеликими геморагіями в шкірі до вкрай важких варіантів, характеризуються частими, тривалими, значними кровотечами. В період статевого дозрівання на фоні сприятливого до цього перебігу хвороби нерідко виникають вкрай важкі маткові або носові кровотечі.
Підшкірні крововиливи в легких випадках поверхневі, не болючі, не ущільнені, але, по мірі наростання важкості хвороби, стають все більше і більше схожими на гематоми, які спостерігаються при гемофілії. При важкому ступені хвороби Віллебранда виникають, інколи вже при народженні, великі, напружені і болючі підшкірні і міжм’язові гематоми.
По мірі наростання важкості хвороби, збільшується також частота і тривалість спонтанних і посттравматичних кровотеч з ротової порожнини, інтенсивність геморагій при порізах і забоях, а також при хірургічних втручаннях. Можливі важкі шлунково-кишкові кровотечі або маткові кровотечі, які тривають більше 15-25 діб, важко піддаються лікуванню.
Крововиливи в суглоби зрідка і не ведуть до розвитку остеоартрозів.
Зрідка у хворих спостерігається гематурія і внутрішньочерепні крововиливи.
Вираженість кровотеч при хірургічних втручаннях і травмах, як і спонтанної кровоточивості гематомного типу, в найбільшій мірі корелює зі ступенем дефіциту у хворих фактору VІІІ. Чим нижче рівень фактору VІІІ в плазмі хворих, тим частіше тип кровоточивості у них трансформується із мікроциркуляторного в гематомний.
діагностика
Порушення судинно-тромбоцитарної ланки у хворих проявляється подовженням часу тривалості кровотечі, зниженням адгезивності тромбоцитів і агрегації їх під дією ристоміцину. Порушення коагуляційної ланки характеризується подовженням активованого часткового тромбопластинового часу і зниженням коагуляційної активності фактору VIII.
За допомогою методів імунного аналізу при хворобі Віллебранда відмічається зниження вмісту фВ, якого при гемофілії А нормальна кількість.
До характерних ознак хвороби Віллебранда відносять специфічну реакцію хворих на переливання антигемофільної плазми або кріопреципітату. Підвищується активність фактору VIIІ зразу після трансфузії. Окрім того, спостерігається повторне пізнє (через 8-24 години) і тривале (інколи до декількох діб) збільшення рівня прокоагулянта.
Перша хвиля підвищення прокоагулянтної активності VIIІ фактору виникає за рахунок введення антигену глобуліна, як при гемофілії. Друга хвиля підвищення прокоагулянтної активності VIIІ фактору обумовлена новим синтезом прокоагулянтів в організмі хворого.
Виділяють два основні типи захворювання – I і II типи, які в залежності від характеру дефекту фВ в плазмі і тромбоцитах поділяються на варіантні форми.
I тип хвороби Віллебранда – типова форма, для неї характерний кількісний дефект синтезу фВ. Розрізняють два варіанти першого типу хвороби:
· Перший варіант – в плазмі і тромбоцитах низький рівень фВ.
· Другий варіант – в плазмі кількість фВ значно знижена, але в тромбоцитах його рівень не відрізняється від норми.
II тип хвороби Віллебранда спостерігається в 20-32% випадків, на відміну від I типу характеризується широкою варіабельністю як кількісних, так і якісних аномалій фВ в плазмі і тромбоцитах. Загальна риса – відсутність в структурі фВ великих олігомерів. II тип також поділяється на 2 варіанти:
· При IIA групі відсутність в фВ великих олігомерів пов’язана з підвищеним протеолітичним розщепленням білку. Рівень фВ в плазмі і тромбоцитах нормальний або дещо знижений.
· Для ІІВ варіанту хвороби Віллебранда характерна наявність нормального або підвищеного вмісту фВ в тромбоцитах і зниження його рівня в плазмі. Особливістю цієї форми є підвищена реактивність ристоміцин-агрегації плазмового фВ по відношенню до тромбоцитарних рецепторів. Це проявляється тим, що значно менші концентрації ристоміцину, ніж в нормі, викликають агрегацію тромбоцитів як в плазмі хворого, багатої пластинками, так і в відмитій системі (безтромбоцитарна плазма хворого і тромбоцити донора).
Діагноз хвороби Віллебранда нескладний лише при важких формах, при середньоважких і легких формах хвороби можуть бути відсутні ті чи інші клініко-лабораторні симптоми, типові для хворобі Віллебранда. В таких випадках необхідно проводити повторні (не менше 2-3 раз) лабораторні дослідження, переважно в періоди підвищеної кровоточивості у хворих, а також їх родичів, що дозволяє виявити максимальне число характерних ознак.
Діагноз хвороби Віллебранда повинен базуватися на сукупності ознак:
1) аутосомно-домінантне тип успадкуваня хвороби;
2) мікроциркуляторний (при легких формах) або змішаний (мікроциркуляторно-гематомний тип кровоточивості);
3) значне подовження часу тривалості кровотечі (капілярної);
4) зниження рістоміцин-агрегації;
5) нормальна агрегація тромбоцитів під впливом бичого фактору VIII (одна з відмінностей від тромбоцитодистрофії Бернара-Сульє);
6) зниження активності фактору Віллебранда в плазмі;
7) зниження рівня антигену, зв’язаного з фактором Віллебранда в плазмі і (або) тромбоцитах (при гемофілії А він завжди нормальний або підвищений);
8) зниження коагуляційної активності фактору VIIІ. Це порушення корегується не тільки трансфузією плазми або кріопреципітату, але й плазмою хворих на гемофілію А;
9) часте порушення адгезивності тромбоцитів до скла при нормальних показниках агрегації тромбоцитів під впливом АДФ, адреналіну, арахідонової кислоти.
Додаткові діагностичні ознаки при хворобі Віллебранда виявляються при використані антигемофільних препаратів:
1) поступове наростання активності фактору VIII в плазмі після трансфузії антигемофільної плазми;
2) корекційний ефект трансфузії набагато переважає кількість фактора VIII, що вводиться;
3) значно більша, ніж при гемофілії, тривалість ефекту однократної трансфузії – біля 36 годин;
4) двохвильове підвищення прокоагулянтної активності VIIІ фактору;
5) чіткий ефект плазми хворого на гемофілію А.
Лікування
Лікування геморагічних проявів при хворобі Віллебранда проводиться свіжозамороженою плазмою або кріопреципітатом). Високоочищені препарати фактору VIII малоефективні із-за відсутності нормалізуючої дії на первинний гемостаз. Лікувати пацієнтів з хворобою Віллебранда легше, ніж хворих на гемофілію А. Рівень фактору VIІІ для здійснення гемостазу в залежності від виду кровотечі повинен бути приблизно таким же, як при гемофілії А. Ефективною дозою вважається та, яка здатна нормалізувати тривалість кровотечі протягом 8-13 годин від моменту трансфузії. Після переливання кріоплазми або кріопреципітату в дозі 15-20ОД/кг підвищується рівень VІІІ пропорційно кількості введеного фактору, а через 8-24 годин спостерігається повторне і тривале (до 2-3 діб) підвищення прокоагулянтної активності VIIІ фактору. Це дає можливість однократного введення препарату протягом доби.
При хірургічних втручаннях частота введення препарату повинна бути збільшена до 2 разів за добу.
Трансфузійна терапія нерідко необхідна і при менорагіях. Позитивний ефект мають протизаплідні препарати в зменшуючих дозах до 21 дня циклу. Також використовується амінокапронова кислота в дозі 0,2г/кг/добу перорально з першого дня до закінчення менструації.
Необхідно уникати одночасного використання амінокапронової кислоти, протизаплідних засобів і кріопреципітату, так як таке лікування може викликати ДВЗ-синдром.
Необхідно уникати тугої тампонади носа і припалювання слизової оболонки, після чого кровотечі підсилюються і частішають. Ефективний адроксон 0,025% розчин для в/м 1 мл 2-3 рази в день і локально – зрошення кровоточащих слизових оболонок. Рекомендується закапувати в ніс і вводити через рот (при шлунково-кишковій кровотечі) наступну суміш препаратів: 50мл 5% розчину амінокапронової кислоти + 20мг тромбіну + 2мл0,025% розчину адроксона. Приймати по 1 чайній, десертній, столовій ложці 3-4 разі в день.
Використання при хворобі Віллебранда синтетичного аргінін-вазопресину (адіуретин-СД, десмопресин) стимулює вивільнення фВ з депо, що призводить до підвищенню концентрації фактору в плазмі. У здорових людей цей препарат використовується в/в крапельно в дозі 0,3мкг/кг в 50-100мл 0,9% розчину NaCl або інтраназальному введенні в дозі 10-40мг/добу. Під впливом адіуретину прискорюється XІІa-залежний фібринолізин наростає рівень прокоагулянтної активності VIIІ фактору фВ. Виникає активація зовнішнього (через ендотеліальний активатор) і внутрішнього (через фХІІ і калікреїн-кінінову систему) механізмів фібринолізу. Це вказує на те, що при лікуванні кровотеч у хворих на Г і хворобою Віллебранда доцільне введення кріопреципітату і похідних адіуретичного гормону з інгібіторами фібринолізу (амінокапронової кислоти). Цей метод значно може зекономити використання кріопреципітату для лікування хворих на Г.