Основные этапы патогенеза

Гемолитические анемии

Гемолитические анемии– группа заболеваний, сопровождающихся повышенным разрушением эритроцитов и сокращением продолжительности их жизни. Гемолитические анемии развиваются вследствие дефицита или нарушений структуры белка мембраны (микросфероцитоз, овалоцитоз-эллиптоцитоз, стоматоцитоз, пиропойкилоцитоз); нарушения липидов мембраны (окантоцитоз и др.); нарушения активности пентозофосфатного цикла, обмена нуклеотидов, глютатиона; дефектов структуры цепей глобина; повреждения оболочки эритроцита механическим, химическим, иммунным или иным путем.

Удельный вес гемолитических анемий среди других заболеваний крови составляет 5,3%, а среди анемических состояний – 11,5%.

НАСЛЕДСТВННЫЙ МИКРОСФЕРОЦИТОЗ (болезнь Минковского-Шоффара) – гемолитическая анемия, в основе которой лежат структурные или функциональные нарушения мембранных белков (спектрина, анкирина) с последующей трансформацией эритроцитов в микросфероциты.

Эпидемиология.Частота наследственного микросфероцитоза - 1:5000 в популяции или 2,2:10 000 детского населения без существенных половых различий.

Классификация.1. По течению: хроническое – характеризуется обострениями (криз) и ремиссией – клинической и клинико-гематологической; латентное – течение субклиническое за счёт компенсаторных реакций костного мозга; гемолитические кризы (регенераторные - с нормальной реакцией костного мозга) и (арегенераторные - с истощением компенсаторных возможностей).

2. По степени тяжести: легкая форма – гемолиз и спленомегалия выражены умеренно; уровень спектрина 75-90% от нормы; среднетяжелая форма – умеренная анемия + желтуха + спленомегалия; уровень спектрина 35-50%; тяжелая – тяжелая анемия + желтуха + спленомегалия, костные деформации, задержка физического развития; уровень спектрина менее 35%, больные трансфузионно-зависимы.

Этиология.В основе данной анемии лежит молекулярный дефект мембраны эритроцита, что приводит к снижению их осмотической стойкости и уменьшению продолжительности жизни эритроцита. Наследование в 70% случаев по аутосомно-доминантному типу; в 30% случаев - аутосомно-рецессивно или в результате спонтанных мутаций. Ген локализован на коротком плече 8 хромосомы.

Провоцирующими факторами гемолитического криза являются: предшествующие инфекционные заболевания, прививки, психогенный стресс, возможно спонтанное возникновение криза.

Патогенез

Тип гемолиза при наследственном микросфероцитозе – внутриклеточный (деструкция эритроцитов происходит преимущественно в селезенке).

Основные этапы патогенеза

Первичен генетически детерминированный дефект белков мембраны эритроцита (спектрина и анкирина), которые обеспечивают в норме его двояковогнутую форму

Аномальные белки обуславливают нарушение транспорта катионов, повышение активности «натрий - калиевого насоса», повышение проницаемости мембраны (калий покидает клетку, а натрий поступает в клетку, повышая ее гидрофильность)

Происходит активация гликолиза, повышение метаболизма липидов и фосфолипидов мембраны эритроцитов

Наступает дефектность ферментных систем эритроцита

Уменьшается образования АТФ (аденозинтрифосфата)

Регистрируется осмотическое набухание клетки, снижение осмотической стойкости эритроцитов, изменение объема клетки (стадия сфероцита-микросфероцита), с утратой способности к деформации, с несоответствием объема сфероцитов и капилляров синусов селезенки

Гемолиз внутриклеточный (в селезенке)

Фагоцитарая гиперреактивность селезенки, метаболический стресс с пониженным снабжением эритроцитов глюкозой, уменьшением pH эритроцитов – с последующей трансформацией селезенки из «кладбища» в «бойню»

Анемия и гипоксия

Гиперцеллюлярная, гиперрегенераторная реакция костного мозга с ретикулоцитозом;

Усиленное образование и экскреция желчных пигментов (желчнокаменная болезнь).

Рис. 1.29. Схема патогенеза наследственного сфероцитоза

Срок жизни эритроцитов в норме 80-120 дней, а при анемии Минковского-Шоффара -8-10 дней.

Анамнез, клиника.В период криза характерна классическая гемолитическая триада: 1. Анемический синдром с общеанемическим симптомокомплексом – бледность кожных покровов и видимых слизистых, одышка, тахикардия, вялость, адинамия. 2. Желтушный синдром – желтушное окрашивание кожи (лимонный, шафрановый цвет), иктеричность склер, слизистой оболочки полости рта. 3. Спленомегалия.

Возможна гепатомегалия – вследствие холестаза, холангита, частично - гемолиза. Функции печени обычно не нарушены. У 50% пациентов развивается желчнокаменная болезнь.

Так же регистрируются синдромы: билирубиновой интоксикации: лихорадка, миалгии, артралгии, рвота, тошнота, потеря аппетита; синдром повышенной стигматизации (более 6-7 стигм): аномалии костной системы с нарушением процессов окостенения и расширением диплоэтических пространств (башенный, квадратный череп, высокое готическое небо, деформированные зубные дуги, широкая переносица, седловидный нос, синдактилия, полидактилия и т.д.). Задержка физического, психического развития.

Исследования.Анализы, подтверждающие наличие гемолитической анемии: общий анализ крови с определением ретикулоцитов, биохимический анализ крови: «гемолитический комплекс», включающий определение билирубина и его фракций, гаптоглобина, свободного гемоглобина плазмы.

Анализы, уточняющие форму гемолитической анемии: осмотическая резистентность эритроцитов, морфологическая характеристика эритроцитов, эритроцитометрия и построение прямой Прайс-Джонса.

Диагнознаследственного микросфероцитоза основан на совокупности данных генеалогического анамнеза, клинических проявлений и подтверждается результатами лабораторных исследований.

Лабораторные исследования

1. общий анализ крови: анемия со снижением уровня гемоглобина и эритроцитов;

2. по цветовому показателю: анемия нормохромная или гиперхромная;

3. по количеству ретикулоцитов: гиперрегенераторная (с высоким ретикулоцитозом более 5%);

4. по морфологии эритроцитов: микросфероцитарная (микросфероциты более 10-15%).

5. гематологический автоматический анализ: MCV (средний объем эритроцита) на нижней границе нормы; MCH (среднее содержание гемоглобина в эритроците) – в пределах нормы; MCHC (средняя концентрация гемоглобина в эритроците) – в пределах нормы; RDV (показатель анизоцитоза) – в отсутствии гемолиза в пределах нормы, при кризе увеличивается.

6. Биохимической анализ крови: повышение общего билирубина (за счёт непрямых фракции), уровня ЛДГ и щелочной фосфатазы.

7. Прочие необходимые методы исследования в алгоритме диагностики гемолитических анемий: сывороточное железо и сывороточный ферритин (в пределах нормы или повышен); прямая и непрямая проба Кумбса (отрицательна); гемоглобинемия (отрицательна); содержание в эритроцитах ферментов: Г6ФД, пируваткиназы и т.д. в пределах нормы; морфология гемоглобина (отсутствуют патологические формы) в пределах нормы; АсАт, АлАт, проба Вельтмана, сулемовая, тимоловая в пределах нормы.

8. Осмотическая резистентность эритроцитов: минимальная снижается (в норме гемолиз у здоровых детей начинается в 0,48-0,52% растворе NaCl, у больных в 0,6-0,7%,), максимальная повышается или в пределах нормы (гемолиз заканчивается у здоровых детей в 0,4-0,35% растворе NaCl, у больных в 0,3-0,25%).

9. Исследование мочи: уробилинурия - положительны качественная и количественная реакции; гемоглобинурия и желчные пигменты в моче – отрицательны.

10. Повышенный уровень стеркобилина (при исследовании его уровня в суточном количестве кала).

11. Пункция костного мозга: нормобластический тип гемопоэза, гиперплазия эритроидного ростка без нарушения процессов дифференцировки.

Лабораторными признаками внутриклеточного гемолиза являются: снижение гемоглобина, эритроцитов, увеличение числа ретикулоцитов и концентрации непрямого билирубина.

Биохимическими признаками внутриклеточного гемолиза являются: повышение концентрации непрямого билирубина.

Специфические параклинические маркеры анемии Минковского – Шоффара: микросфероцитоз в диагностически значимых цифрах и снижение минимальной осмотической резистентности.

Дифференциальный диагнознаследственного микросфероцитозапроводят с другими гемолитическими анемиями (энзимодефицитные, иммунные, талассемия); гепатитами различной этиологии; гемолитической болезнью новорожденного; синдромом Жильбера.

Табл. 1.78. Дифференциальный диагноз некоторых гемолитических анемий

Показатели	Наследственный микросфероцитоз	Энзимодефицитные (дефицит Г-6-ФД) анемии	Аутоиммунная гемолитическая анемия
Эритроциты	Снижены	Снижены	Снижены
Снижение показателя соответствует степени тяжести
Гемоглобин	Снижен	Снижен	Снижен
Снижение показателя соответствует степени тяжести
Цветовой показатель	Норма	Норма	Норма
Ретикулоциты	Повышены	Повышены	Повышены
Морфология эритроцитов	Анизомикросфероцитоз		Анизоцитоз Полихромазия Шизоциты
Тромбоциты	Норма	Норма	Норма
Лейкоциты	Норма	Норма	Норма
Лейкоцитарная формула	Соответствует возрасту ребенка, возможен лейкоцитоз со сдвигом до нейтрофилов, миелоцитов, как показатель гуморальной активности процесса
Уровень и активность Г-6-ФД в сыворотке крови	Норма	Снижено	Норма
Проба Кумбса	Отрицательная	Отрицательная	Положительная
Осмотическая стойкость эритроцитов	Минимальная снижается	Норма	Норма
Уровень билирубина и его фракций	Повышен за счет непрямой фракции	Норма или повышен за счет непрямой фракции	Повышен за счет непрямой фракции
Анемический синдром	Присутствует	Присутствует	Присутствует
Желтушный синдром	Присутствует	Отсутствует	Присутствует
Спленомегалия	Есть	Нет	Есть

Лечение. Задачи лечения в периоде обострения:1)купирование анемического синдрома; 2) коррекция билирубиновой интоксикации; 3) профилактика осложнений.

Схема лечения. Обязательные мероприятия: заместительная гемокомпонентная терапия, дезинтоксикационно-инфузионная терапия, глюкокортикоиды при апластическом компоненте криза, плазмаферез (по показаниям), профилактика осложнений.

Вспомогательное лечение: диета, режим, спленэктомия.

Режим – строгий постельный на весь острый период.

Диета – стол № 5 (печеночный) по Певзнеру. В рацион включают продукты, обладающие липотропным (творог, отварное нежирное мясо, рыба, гречка) и холекинетическим действием (растительное масло, яйца, мед). Водный режим: обильное питье - 5% глюкоза, минеральная вода (боржоми, ессентуки №17, ессентуки №4), в зависимости от возраста до 1,5 л жидкости в сутки.

Терапия периода гемолитического криза направлена на купирование анемического синдрома, синдрома билирубиновой интоксикации и профилактику осложнений:

1. Заместительная гемокомпонентная терапия показана при снижении гемоглобина ниже 70 г/л. Используют эритроцитарную массу в дозе 5-10 мл/кг веса или отмытые эритроциты, детям раннего возраста, старшего - 100-200 мл. Во избежание изоиммунных реакций у детей раннего возраста переливание эритроцитарной массы проводят путем подбора по пробе Кумбса.

2. Дезинтоксикационно-инфузионная терапия, направленная на купирование билирубиновой интоксикации включает внутривенное капельное введение реополиглюкина, 5% или 10% раствора глюкозы. В капельницу могут быть добавлены: ККБ, цитохром или аскорбиновая кислота, мембраностабилизаторы: раствор витамина Е, рибоксин, эссенциале. Расчет вводимой жидкости согласно возрасту.

Для профилактики дисхолии, дискинезии желчных путей, желчнокаменной болезни: спазмолитики и желчегонные, урсосан, одестон, но-шпа, аллохол, холосас, тюбажи, фолиевая кислота.

Глюкокортикостероиды показаны только в тяжелых случаях, при арегенераторных, апластических кризах парентерально по 1-2 мг/кг до стабилизации криза (повышают выживаемость костного мозга в условиях гипоксии).

Плазмаферез по показаниям.

При синдроме эндогенной перегрузки железом и развитии трансфузионного гемосидероза показано проведение хелаторной терапии – десферал в суточной дозе 25-50 мг/кг в сутки в/в, п/к, в/м; эксиджад перорально в суточной дозе ориентировочно 40 мг/кг.

Лечение в период ремиссии.Витаминотерапия – витамины Е, А, В₅ и С внутрь в терапевтических дозах курсами по 10-14 дней 3-4 раза в год. Фитотерапия (печеночный сбор) в индивидуальном режиме 2-3 раза в год, курсом 3-4 недели. При холестазе и для профилактики желчнокаменной болезни – мисклерон, холестирамин, липоевая кислота (липомид) курсами по 1 мес. 2-3 раза в год. Гепатопротекторы: эссенциале, рибоксин.

Хирургическое лечение.При отсутствии эффекта от консервативной терапии показана спленэктомия. Оптимальный срок оперативного вмешательства в возрасте 5-10 лет. Показания к спленэктомии: частые гемолитические кризы, в т.ч. арегенераторные; синдром гиперспленизма; выраженная хроническая гипербилирубинемия; желчнокаменная болезнь.

Показания к эндоваскулярной окклюзии сосудов селезенки: тяжелые формы заболевания, частые гемолитические кризы, в т.ч. арегенераторного характера; выраженная гипербилирубинемия (риск развития билирубиновой энцефалопатии) у детей до 5 лет. Перед проведением хирургического вмешательства рекомендовано введение поливалентной пневмококковой вакцины, дополнительно рекомендована менингококковая вакцина. При невозможности вакцинации назначают бициллин-5 1 раз в месяц в/м в течение 5 лет.

Осложнения.У детей старшего возраста возможно развитие желчнокаменной болезни вследствие нарушения пигментного обмена; гемосидероза; хронического гепатита; цирроза печени. В раннем возрасте возможна ядерная желтуха с неблагоприятным прогнозом.

Прогноз.При рациональном ведении больного и своевременно проведенной спленэктомии вполне благоприятный для жизни. После спленэктомии вследствие развития вторичного иммунодефицита возможна склонность к инфекционным заболеваниям.