Препараты других групп (ингибиторы ДПП-4, аналоги инкретинов).

Экзенатид (баета) применяется в России с 2007 г. Препарат является аналогом глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1), который относят к инкретинам – кишечным гормонам, регулирующим в числе прочего активность бета-клеток.

Резко усиливает секрецию инсулина при СД 2 типа, тормозит секрецию глюкагона, замедляет желудочную моторику. Вводится с помощью инъекций 2 раза в сутки, но, в отличие от инсулина, не требует подбора дозы (эффект не дозозависим, секреторный ответ бета-клеток определяется их реакцией на уровень гликемии), не вызывает гипогликемий. Среднее снижение HbA1c при монотерапии: 0,5-1%. У 30-45% пациентов имеют место нетяжелые побочные эффекты со стороны ЖКТ (диспептические явления и т.п.). На фоне лечения не отмечено прибавки веса.

Ситаглиптин (янувия) и видаглиптин (галвус) – высоко селективные ингибиторы дипептидилпептидазы-4 (ДПП-4). Ингибирование дипептидилпептидазы-4 приводит к повышению концентрации двух известных инкретинов: глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1) и глюкозо-зависимого инсулинотропного пептида (ГИП). Эти инкретины секретируются в кишечнике и их уровень повышается в ответ на прием пищи. Они являются частью внутренней физиологической системы регуляции гомеостаза глюкозы.

При нормальном или повышенном уровне глюкозы крови эти инкретины способствуют увеличению синтеза инсулина, а также его секреции бета-клетками поджелудочной железы за счет цАМФ-ассоциированных сигнальных внутриклеточных механизмов. Глюкагоноподобный пептид-1 способствует также подавлению повышенной секреции глюкагона альфа-клетками поджелудочной железы. Снижение концентрации глюкагона на фоне повышения уровня инсулина способствует уменьшению продукции глюкозы печенью, что в результате приводит к уменьшению уровня гликемии. При низкой концентрации глюкозы крови перечисленные эффекты инкретинов на выброс инсулина и уменьшение секреции глюкагона не наблюдаются.

Глюкагоноподобный пептид-1 и глюкозо-зависимый инсулинотропный пептид не влияют на выброс глюкагона в ответ на гипогликемию. В физиологических условиях активность инкретинов ограничивается дипептидилпептидазой-4, которая быстро гидролизует инкретины с образованием неактивных продуктов.

Препараты предотвращают гидролиз активных форм инкретинов ГПП-1 и ГИП ферментом дипептидилпептидазой-4, увеличивает их плазменные концентрации, увеличивают глюкозозависимый выброс инсулина и способствуют уменьшению секреции глюкагона. У пациентов с сахарным диабетом II типа с гипергликемией эти изменения секреции инсулина и глюкагона приводят к снижению уровня гликированного гемоглобина (НbА1с) и уменьшению плазменной концентрации глюкозы, определяемой как натощак, так и после нагрузочной пробы.

Ситаглиптин назначают внутрь, независимо от приема пищи. Рекомендуемая доза ситаглиптина составляет 100 мг 1 раз в сутки, как в случае монотерапии, так и в комбинации с метформином или пиоглитазоном/росиглитазоном.

Видаглиптин рекомендуется применять в дозе 50–100 мг/сутки. Дозу 50 мг/сутки следует назначать в один прием утром. Дозу 100 мг/сутки следует назначать по 50 мг 2 раза в сутки утром и вечером.

Препараты инсулина

Инсулин представляет собой полипептид с молекулярной массой около 5750 дальтон. Он состоит из 51 аминокислоты, которые образуют две цепи, соединенные дисульфидными мостиками. Аминокислотный состав цепей является видоспецифичным.

β-клетки поджелудочной железы постоянно высвобождают небольшое базальное количество инсулина (базисная секреция). В ответ на различные стимулы выработка инсулина значительно повышается (болюсная секреция). К стимуляторам секреции инсулина относятся, в первую очередь глюкоза, а также другие сахара (манноза), некоторые аминокислоты (лейцин, аргинин).

Инсулины короткого действия (ИКД) представляют собой водный раствор инсулина с добавлением консервантов и стабилизаторов. Молекулы инсулина в водной среде образуют гексамеры, на диссоциацию которых требуется определенное время. При подкожном введении данные препараты начинают действовать через 15–30 минут, пик их действия отмечается через 1–3 часа, а его продолжительность – от 4–6 до 8 часов в зависимости от дозы. Инсулины короткого действия можно вводить несколько раз в сутки.

Инсулины короткого действия являются единственным типом инсулина, который можно вводить не только подкожно и внутримышечно, но и внутривенно. Инсулины короткого действия особенно удобны для внутривенного введения при лечении диабетического кетоацидоза. Их используют и в тех случаях, когда потребность в инсулине быстро меняется, например, после операций.

Инсулины короткого действия могут применяться как самостоятельно перед каждым приемом пищи, так и в сочетании с инсулинами средней продолжительности действия.

Классификация инсулинов по длительности действия

Длительность действия	Представители	Начало действия	Пик действия	Длительность, ч
Препараты сверхкороткого действия	Хумалог (ЛизПро) Новорапид (Аспарт)	15 мин	30 мин–2 ч	3–4
Короткого действия (обычный)	Актрапид НМ Хумулин R Инсуман рапид	30 мин	1–3 ч	6–8
Средней продолжительности действия	Хумулин НПХ Протафан НМ Монотард НМ Инсуман базаль	1 ч 1,5 ч 2,5 ч 1 ч	4–8 ч 4–6 ч 7–9 ч 3–4 ч	18–20 12–14 18–20 18–20
Длительного действия	Ультратард НМ Лантус	4 ч 1 ч	10–16 Нет пика
Смешанные (комбинированные)	Микстард 10 НМ Микстард 20 НМ Микстард 30 НМ Микстард 40 НМ Микстард 50 НМ Хумулин М3 Инсуман Комб 15 Инсуман Комб 25 Инсуман Комб 50	Зависит от соотношения компонентов

Примечание: профили действия инсулинов приблизительные и отличаются у разных пациентов. Продолжительность действия инсулина зависит также от величины дозы.

Инсулины средней продолжительности действия –эффект препаратов пролонгированного действия развивается через 1,5–2 часа после введения, пик действия отмечается через 6–12 часов после инъекции, продолжительность действия – от 12 до 18 часов. Препараты вводят только подкожно для поддержания базального уровня инсулина в течение суток. Пролонгация действия инсулина достигается применением особых добавок, которые связывают молекулы инсулина и обеспечивают их постепенное поступление в кровеносное русло. В настоящее время в качестве таких пролонгаторов используют цинк и протамин (белок со щелочными свойствами). Наибольшее распространение получили НПХ-инсулины (НПХ – нейтральный протамин Хагедорна) с нейтральным рН.

В большинстве случаев при введении инсулина средней продолжительности утром пик действия достигается в послеобеденное время.

Двухфазные инсулины – смешанные (комбинированные, готовые смеси)

Многим пациентам необходимо применять в течение дня инсулины и короткой, и средней продолжительности действия, но по каким-либо причинам некоторым пациентам сложно самим смешивать два разных инсулина. Для таких больных выпускаются стабильные смеси обычного и НПХ-инсулина (например, Микстард 30/70 содержит 30% обычного и 70% НПХ-инсулина). При переходе на смешанные инсулины учитывается соотношение простого и пролонгированного инсулина, которое пациенты применяли. Выбираемый препарат должен быть максимально приближен к ранее использовавшимся соотношениям. Комбинированные инсулины используют только при СД 2 типа.