Синдром поликистозных яичников 11 страница

Согласно результатам пилотных исследований, спустя 6 мес. по­сле начала лечения объем матки и опухоли уменьшается в среднем на 50 %, хотя у отдельных пациенток эффект колеблется в пределах от 0 до 100%. Степень же уменьшения объема матки находится в обратной корреляционной зависимости от степени изменений кон­центрации Э₂ в плазме периферической крови по время лечебного воздействия [133, 165, 166]. По мнению некоторых исследователей, эффект воздействия на величину опухоли можно прогнозировать уже через месяц после введения 1-й дозы препарата, так как осо­бенности влияния на величину менструальной кровопотери и сопут­ствующую анемию у большинства больных проявляются уже спустя месяц после начала лечения, а облегчение боли и чувства давления внизу живота благодаря уменьшению объема матки — в течение первых 2-х месяцев. После прекращения ежемесячного введения депо-форм аГнРГ менструальный цикл восстанавливается в тече­ние следующих 8—12 нед., довольно быстро восстанавливается и исходный объем матки. Имеются данные, что клинический эффект аГнРГ в большей степени обусловлен индивидуальной чувствитель­ностью ткани опухоли к уровню эстрогенных влияний, нежели аб­солютной его степенью.

По данным большинства исследований, наиболее значительное уменьшение объема ЛМ под влиянием аГнРГ происходит в течение

4.4. Лейомиома матки

первых месяцев лечения и не зависит от величины матки. При на­блюдении более 300 пациенток с ЛМ, получавших аГнРГ, умень­шения размера опухоли не было отмечено или оно было выражено незначительно примерно у 10% обследованных. У ряда пациенток оно происходило за счет уменьшения массы миометрия, а не узлов опухоли [199]. Эффект лечения выражен слабо при гиалиновом пе­рерождении опухоли и/или преимущественном содержании в ней коллагеновой ткани. Узлы ЛМ на ножке или в случае обнаружения в них кальцификатов обратному развитию под влиянием лечения аГнРГ не подвергаются.

В одном из исследований клинический эффект по уменьшению размера опухоли был сопоставлен с содержанием ЭР и ПР в удален­ных узлах. При отсутствии ЭР и ПР узлы опухоли уменьшились при­близительно на 10 %, при обнаружении ПР и отсутствии ЭР — около 30 %, тогда как при одновременном обнаружении в образцах обоих рецепторов уменьшение размера опухоли достигало 88 %. Проведен­ные исследования показали также, что при отсутствии выраженного эффекта в течение первых 2-х месяцев применения аГнРГ следует считать, что дальнейшее лечение нецелесообразно.

В реализации терапевтического эффекта различных препара­тов аГнРГ на ткань ЛМ и интактный миометрий участвуют воз­действия не только на эндокринную, но и на ауто- и паракрин-ную системы — на ФР, пролиферативный потенциал, апоптоз и ангиогенез в ткани опухоли, на синтез РНК и ТФР-Р,. Снижение индекса пролиферации происходит особенно выраженно на 4-й неделе лечения.

В механизме воздействия аГнРГ на процесс роста и развития ЛМ, наряду со снижением уровня эстрогенных влияний, опреде­ленную роль играет также прямое воздействие данной группы пре­паратов на соответствующие рецепторы в ткани миометрия и опу­холи. Рецепторы ГнРГ были обнаружены в интактном миометрий, плаценте и ткани опухолей молочной железы и миометрия. Наличие рецепторов ГнРГ в ткани ЛМ и миометрия и участие их в механиз­ме клинических эффектов аГнРГ, наряду с участием ТФР-в1 при ЛМ, получило подтверждение и в более поздних исследованиях. На основе полученных результатов было высказано предположение о том, что механизм происходящего под влиянием аГнРГ сморщива­ния ткани узлов ЛМ лишь частично реализуется путем повреждения ДНК в ядрах клеточных элементов опухоли и, следовательно, может

Глава 4. Патология репродуктивной системы в период зрелости

осуществляться и опосредованно — благодарю изменению степени эстрогенных влияний на тканевом уровне.

Что же касается длительности предоперационного назначения препаратов аГнРГ для достижения желаемого эффекта в отношении уменьшения объема опухоли, то этот вопрос требует индивидуаль­ного решения, так как максимальное уменьшение размера опухоли наступает у отдельных пациенток в разные сроки — от 1 до 3 мес. от начала лечения, после чего дальнейшего уменьшения размера матки не происходит. В одном из целенаправленных исследований изучение временных параметров наступления эффекта уменьшения объема матки под влиянием аГнРГ было осуществлено на протяже­нии 3 мес. у 27 пациенток, получавших инъекции золадекса-депо ежемесячно в течение 3 мес. до планируемой миомэктомии. По усредненным данным, к концу 1-го месяца лечения у 12 пациенток объем матки уменьшился более чем на 50% (от 52 до 100%), тог­да как у других 15 женщин после 3 мес. лечения средняя степень уменьшения объема матки лишь незначительно превышала 35%. Приведенные результаты привлекают внимание к необходимости индивидуальной оценки времени достижения необходимого умень­шения величины опухоли и позволяют варьировать назначение в предоперационном периоде стандартных и индивидуальных дозо-вых режимов.

Применение препаратов аГнРГ перед оперативным вмешатель­ством, особенно лапароскопическим доступом, облегчает вылу­щивание узлов опухоли, вызывает меньшие дефекты в миометрии вследствие уменьшения размеров и степени кровоснабжения узлов, уменьшение величины операционной кровопотери, обеспечивает лучший обзор во время вмешательства и делает возможным пере­ливание аутокрови, что позволяет осуществить в итоге минимально инвазивную операцию.

Под влиянием аГнРГ происходит уменьшение объема не только межмышечных, но и подслизистых узлов ЛМ. По мнению исследо­вателей, применение аГнРГ перед удалением опухоли подслизистой локализации показано во всех случаях при диаметре узла более 3 см или частичном межмышечном расположении последнего, особенно у больных с выраженной постгеморрагической анемией. В достиже­нии желаемого эффекта определенную роль играет и наступающая под влиянием гипоэстрогении атрофия эндометрия. Отмечено так­же, что подготовка данного контингента больных к гистероскопи-

4.4. Лейомиома матки

ческой миомэктомии инъекциями депо-препаратов, в частности леупролида ацетата, способствует существенному снижению време­ни проведения операции (р < 0,001). Рекомендуемая продолжитель­ность подготовки к гистероскопическому удалению подслизистых узлов ЛМ составляет 3 мес.

Степень уменьшения объема опухоли под влиянием аГнРГ свя­зана в определенной мере и с цитогенетическими особенностями ее узлов, в частности с наличием в них t(12;14) — второй по частоте распространенности хромосомной аномалии в ткани ЛМ [202].

Кроме того, в ткани ЛМ выявлена повышенная экспрессия Ьс12 при более низком содержании его в неизмененном миометрии, что препятствует предотвращению развития апоптоза в клеточных эле­ментах опухоли [152].

В механизме лечебного эффекта различных препаратов аГнРГ существенную роль играет влияние на кровоснабжение матки. С помощью метода трансвагинальной цветной допплерометрии с регистрацией изменений в сосудистой системе матки значительное снижение кровотока в a. uterinae наблюдалось на 8-й неделе лече­ния и сочеталось с последующим уменьшением и общего объема матки (на 42 %), и непосредственно узлов опухоли (на 55 %) к концу 12-й недели применения аГнРГ. Было также отмечено определен­ное повышение индекса резистентности в сосудах матки (р < 0,01) и особенно опухоли (р < 0,001) [172]. В другом исследовании [77], проведенном у 46 женщин 24—39 лет, в том числе и при сочетании ЛМ с аденомиозом и/или наружно-внутренним эндометриозом, существенное уменьшение объема матки на фоне назначения дека-пептила-депо в течение 3 или 6 мес. сопровождалось значительным и почти равнозначным повышением систолодиастолических соот­ношений в системе маточных и яичниковых артерий.

Как видно из приведенных в табл. 4.4 данных, отчетливое уменьшение общего объема матки в сочетании с существенным возрастанием индекса резистентности наступает уже после пер­вых 4-х недель лечения (р < 0,01). Эти данные были получены на фоне терапии бусерелином (в дозе 400 мкг 3 раза в день) пациенток с общим объемом матки, превышавшим ее величину при 14 нед. беременности. Через 6 нед. после отмены бусерелина показатели индекса резистентности вернулись к исходным значениям, так же как и уровень Э₂, тогда как размер опухоли не достигал уровня до начала лечения.

Глава 4. Патология репродуктивной системы в период зрелости

Таблица 4.4 Влияние аГнРГ на изменения объема матки и индекса резистентности a. uterinae [M(SD)] (no [172])

Параметр	До лечения	Через 2 мес. лечения	Через 4 мес. лечения	6 нед. после отмены
Объем матки, см3	656(113)	487 (98)	386 (70)	501(12 470)
Индекс рези­стентности	0,52 (0,02)	0,68 (0,04)	0,92 (0,04)	0,59 (0,03)
Э2, пмоль/л	302 (43)	116(24)	83 (23)	297 (36)

Выявление обратной зависимости — между объемом опухоли и индексом резистентности в a. uterinae — позволило придти к заклю­чению о преимуществах назначения аГнРГ при большем размере опухоли в связи с потенциально более значительной возможностью воздействия на кровоток в опухоли. Снижение кровотока в ткани опухоли под влиянием аГнРГ сопровождается морфологическими изменениями в стенках артериол. Величина операционной крово-потери при миомэктомии у пациенток после введения до операции аГнРГ снижается в 2 раза в сравнении с таковой у не прошедших предоперационной подготовки.

При изучении морфологических изменений, которые воз­никают в ткани ЛМ под воздействием депо-форм аГнРГ в дозе 3,6 мг/28 дней в течение 16 нед., прямой корреляции между сте­пенью уменьшения объема опухоли и гистологическими и уль­траструктурными нарушениями отмечено не было. Между тем основными изменениями явились: существенное уменьшение клеточного состава и заметное сморщивание клеток, увеличение количества коллагеновых фибрилл, возрастание степени гиали-низации, утолщение стенок и уменьшение просвета кровеносных сосудов, появление значительных скоплений ядерных элементов с уплотнением общего содержания клеточных элементов в опу­холи без митотической активности, цитологической атипии или коагуляционного некроза.

При всем разнообразии круга вопросов, рассматриваемых в связи с применением аГнРГ у пациенток с ЛМ [78, 157], одно из центральных мест принадлежит проблеме оптимальных дозовых режимов данной группы препаратов, необходимых для достижения желаемого терапевтического эффекта. В ее решении особое место

4.4. Лейомиома матки

занимают исследования, выполненные в рамках современной до­казательной медицины. При проведении электронного поиска были отобраны для включения в Кохрановскую базу данных 19 контро­лируемых рандомизированных исследований, касавшихся изучения результатов клинического применения аГнРГ у больных ЛМ с целью подготовки к операции, из общего числа опубликованных до 2000 г. В 12 публикациях результаты предоперационной подготовки с по­мощью аГнРГ были сопоставлены со случаями без предварительного лечения, в 5 — с применением плацебо, в 2 — с использованием других методов воздействия. В результате проведенного обобщения были отмечены следующие статистически значимые эффекты при­менения аГнРГ до операции:

• уменьшение общего объема матки и узлов лейомиомы;

• повышение показателей гемоглобина и гематокрита перед проведением операции;

• уменьшение выраженности симптомов заболевания;

• облегчение проведения операции;

• возможность более широкого производства оперативных вмешательств с использованием эндоскопического и влага­лищного (при гистерэктомии) доступа;

• сокращение сроков госпитализации;

• уменьшение риска рецидивов опухоли после миомэктомии.
Таким образом, данные метаанализа результатов применения

аГнРГ в течение 3—4 мес. до операции убедительно свидетельствуют об уменьшении размеров матки и опухоли и имеют преимущества для коррекции железодефицитной анемии до операции и снижения операционной кровопотери [163].

Рассмотренные выше параметры клинического эффекта аГнРГ подтверждены на примере многоцентрового изучения эффектив­ности применения в качестве адъювантной терапии перед опера­тивным вмешательством препарата золадекс, биологическая актив­ность которого превышает активность природного ГнРГ в 100 раз. Препарат выпускается в капсулах (длиной 10 мм и диаметром 1 мм) в виде депо-формы, содержащей 3,6 мг гозерелина ацетата. Одна доза препарата вводится подкожно в переднюю брюшную стенку с интервалом 28 дней. В исследовании приняли участие 73 пациентки с ЛМ в возрасте 25—45 лет, которым была показана гистерэкто­мия в связи с наличием хотя бы одного из типичных симптомов заболевания: общий объем матки свыше величины ее при 12 нед.

Глава 4. Патология репродуктивной системы в период зрелости

беременности, наличие болевого синдрома, нарушение функции смежных органов, гиперполименорея и/или анемизация. Опера­тивное вмешательство производилось через 12—13нед. от начала лечения и спустя 4—5 нед. после последней инъекции препарата. Так же как и во многих других исследованиях, объем матки и узлов ЛМ был рассчитан на основе УЗ-сканирования по формуле, пред­ложенной для эллипсовидных опухолей. Результаты проведенного наблюдения продемонстрировали эффективность использованного режима введения препарата с особенно стремительно выражен­ным эффектом в отношении меноррагии к концу 1-го месяца после начала лечения. После 4 мес. исследования общий объем матки у 33 женщин снизился на 35,2 ± 3,4 %, в том числе у 13 больных с раз­мером опухоли, превышавшим таковой при 12 нед. беременности, на 40,1 ±6,4% [46].

Рядом других исследователей были отмечены достоинства дан­ного вида подготовки к оперативным вмешательствам и при более значительном объеме опухоли, превышающем, в частности, 600 см³. В качестве конкретного примера могут быть приведены результаты исследований (табл. 4.5), контрольной группой в которых служили женщины, отобранные по анамнестическим данным либо не ле­ченные аГнРГ, но наблюдавшиеся одновременно с пациентками, прошедшими до операции данный вид подготовки. В исследования были включены женщины со значительным объемом матки — от 500 до 1000 см³, в ходе определения величины операционной кро-вопотери в большинстве случаев было отмечено существенное ее снижение.

Таблица 4.5