Тема: «ИММУНОПАТОГЕНЕЗ ГЕСТОЗОВ.
МЕТОДИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
ДЛЯ ОБУЧАЮЩИХСЯ №17
К внеаудиторной (самостоятельной) работе
по дисциплине «Иммунология»
для специальности 060101 – Лечебное дело (очная форма обучения)
тема: «ИММУНОПАТОГЕНЕЗ ГЕСТОЗОВ.
ИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ БЕСПЛОДИЯ»
Утверждены на кафедральном заседании
протокол № 8 от «6» апреля 2012 г.
Заведующий кафедрой
д.м.н., профессор ____________________ Камзалакова Н.И.
Составитель:
ассистент ____________________ Парфенова Е.В.
Красноярск
1. Тема: Иммунопатогенез гестозов. Иммунологические аспекты бесплодия.
2. Формы работы:
– Подготовка к практическим занятиям.
– Подготовка материалов по НИРС
Иммунологические механизмы оплодотворения. Иммунологические механизмы бесплодия. Процессы оплодотворения и имплантации представляют собой два специфических акта, характерных для полового размножения. Акт оплодотворения представляет взаимное распознавание поверхностных детерминант на яйцеклетке и сперматозоиде, следовательно в основе специфического взаимодействия гамет при оплодотворении лежат механизмы, сравнимые с реакцией антиген-антитело. Допускается наличие параллели между системами распознавания сперматозоида и яйцеклетки и реакциями между гистосовместимыми клетками. На сперматозоидах и яйцеклетках человека обнаружены антигены HLA-DR. При выраженных антигенных различиях между матерью и плодом может наступить отторжение "трансплантата" (плода) (невынашивание, бесплодие, преэклампсия и эклампсия при HLA-несовместимости). Напротив, при HLA-совместимости (близкородственные браки) практическое отсутствие антигенных различий между матерью и плодом, очевидно, недостаточно для создания фукционально полноценной системы иммуносупрессоров, характерной для физиологической беременности, и сопровождается нарушением процессов имплантации и плацентации (бесплодие, невынашавание, множественные пороки развития плода).
Антигены спермы человека.
Сперматозоиды и семенная плазма человека содержат сильные антигены, способные вызвать образование антител. В сперме человека обнаружено около 30 антигенов. Одни из них уникальны для сперматозоидов, другие сходны с антигенами сыворотки крови, молока, слюны, желудочного сока, почек, печени, яичников, головного мозга. Имеются спермоспецифические антигены, идентичные антигенам спермы животных. Специфические спермальные антигены потенциально способны индуцировать продукцию аутоантител или сенсибилизированных лимфоцитов с последующим развитием аутоиммунных или аллергических реакций (генетическая предрасположенность к развитию данной патологии, вирусные и бактериальные инфекции в анамнезе, физические воздействия). Антиспермальный аутоиммунитет может влиять на процесс сперматогенеза и проводить к его подавлению, кроме того, не вызывая заметных нарушений сперматогенеза вызывать агглютинацию и обездвиживание зрелых сперматозоидов в эякуляте, ингибировать их пенетрацию через цервикальную слизь и препятствовать взаимодействию сперматозоидов с яйцеклеткой, приводя к снижению репродуктивной способности.
Спермоспецифические антигены могут вызывать продукцию антиспермальных антител и у женщин, что приводит к снижению фертильности. Антиспермальные аутоантитела в сперме и сыворотке обнаруживаются у 5-10% бесплодных мужчин, антиспермальные антитела в сыворотке и цервикальной слизи у женщин – соответственно в 15 и 28% случаев; их содержание у фертильных пар не превышает 1%.
Антигены яйцеклетки.
К антигенам, которые связаны с яйцеклеткой и могут стать мишенью для иммунологической атаки, относятся антигены фолликулярной жидкости, фолликулярных клеток яйценосного холмика и лучистого венца, блестящей оболочки (Zona pellucila – ZP). Наибольший интерес представляют антигены ZP. Получены данные об антифертильном действии анти-ZP-антител (предварительная инкубация яйцеклеток человека в анти-ZP-сыворотках препятствует прикреплению сперматозоидов к ZP яйцеклетки и оплодотворению). У женщин с бесплодием неустановленной этиологии анти-ZP-антитела выявлялись более чем у 20%. Среди беременных, фертильных женщин и девушек анти-ZP-антитела не обнаружены.
ИММУНОЛОГИЯ ГЕСТОЗОВ. В настоящее время нет теории, полностью объясняющей патогенез гестозов. Несомненно, гестоз обусловлен развивающейся беременностью, т.е. развитием "чужеродного" организма в материнском организме, и, как правило, симптомы этой патологии перестают проявляться после прекращения беременности. Поскольку, основной системой, распознающей "свое" и "чужое" в организме, является иммунная, следовательно, в развитии гестозов наиболее существенный момент отводится именно ее реагированию. Безусловно, с иммунологических позиций гестоз возникает в результате попадания в организм матери чужеродных (антигенных) для нее структур плода. Данные элементы вызывают сенсибилизацию матери и формирование специфических иммунологических реакций клеточного и гуморального типа. В дальнейшем развитие симптомокомплекса гестоза может быть обусловлено как нормэргическими, так и аллергическими реакциями.
По мнению многих авторов, например, нефропатия может быть результатом нормэргической реакции. Поступление большого количества тканевых антигенов плода в организм матери вызывает образование комплексов антиген-антитело, с которыми не успевает "справляться" макрофагальное звено иммунной системы. Вследствие этого иммунные комплексы при прохождении через почки фиксируются в клубочках и канальцевых зонах, вызывая их поражение (в данной ситуации, вероятно, имеет значение генетическая предрасположенность, так как известно, что у носителей гаплотипа HLA A1B8 снижена способность клеток макрофагального ряда к элиминации иммунных комплексов).
В то же время, такие проявления гестоза, как отеки, нарушения сосудистого тонуса, слюнотечение, дерматозы являются, вероятно, результатом аллергических реакций непосредственно на антигены плода или иммунные комплексы.
Согласно одной из гипотез, гестоз представляется как сложный иммунонейроэндокринный симптомокомплекс. Схема изменений при этом выглядит следующим образом:
1. Нарушение проницаемости маточно-плацентарного барьера в сочетании со снижением иммунологической толерантности способствует сенсибилизации материнского организма к элементам плодного яйца.
2. Состояние сенсибилизации сопровождается морфологической деструкцией в плаценте, печени и почках.
3. Иммунологические реакции в тканях и органах вовлекают как стрессовые раздражители в патологический процесс нервную систему и систему гипофиз-надпочечники.
4. В результате нарушается водно-электролитный баланс и появляются функциональные изменения в ЦНС. Замыкается патологический круг причинно-следственных связей.
С таких позиций понятна полисистемность и многообразие поражений при гестозах. Кроме того, возможными этиологическими факторами гестозов могут быть: несовместимость матери и плода по антигенам АВ0 (чаще встречается у женщин с 0 (I) группой крови, вынашивающих плод A (II) или B (III) группы крови); несовместимость матери и плода по антигенам HLA-системы (преэклампсия, эклампсия); несовместимость матери и плода по Rh-антигену (гемолитическая болезнь новорожденного, аллоиммунная нейтропения и тромбоцитопения новорожденного).
Одним из важных механизмов, вовлеченных в сохранение плода, является система клеточного иммунитета; поэтому определение количественных и функциональных параметров Т-лимфоцитов имеет важное значение для характеристики иммунного ответа материнского организма.
При физиологически протекающей беременности отмечается снижение количества и функциональной активности Т-лимфоцитов. Кроме этого, в предотвращении отторжения эмбриона особая роль отводится субпопуляции Т-лимфоцитов – Т-супрессорам. В последние годы с помощью специфических иммунологических методов было показано, что у беременных значительно увеличено количество последних. За 1-2 недели (1 месяц) до родов и во время родов содержание Т-супрессоров резко снижается, но после родов постепенно возрастает до нормальных цифр. Считается, что изучение данного механизма может оказать существенную помощь в снижении частоты невынашивания беременности, а также в определении подходов к иммунокоррекции данной патологии (например, избирательная стимуляция роста Т-супрессоров).
Несомненный и спорный интерес представляют работы по изучению иммунологических показателей при беременности, ассоциированной с аутоиммунными заболеваниями (CКВ, РА). J.Froelich et al. в такого рода исследованиях показал, что при беременности плод действовал на мать, как супрессорный клеточный трансплантат. Медиаторы, продуцируемые Т-супрессорами плода, проникая через плаценту подавляли развитие аутоиммунного процесса. После родов у таких женщин обычно отмечалось обострение процесса. Есть наблюдения о том, что частота гестационных и неонатальных осложнений у больных с СКВ зависит от активности заболевания до зачатия. Так, у женщин с неактивным процессом чаще рождаются здоровые доношенные дети, частота осложнений не превышала таковую в группе здоровых. Вообще считается, что нарушения иммунного и психосоматического статуса у новорожденных прямо связаны с состоянием здоровья беременной. Например, если у матери сахарный диабет, то и у новорожденного обнаруживается гипогликемия, гипокальциемия, незрелость. При идиопатической тромбоцитопении у ребенка также наблюдается тромбоцитопения и склонность к кровотечениям. При СКВ у матери – у новорожденного может быть сердечный порок с частыми A-V блокадами, отмечаются различные кожные высыпания, анемия, лейкопения и тромбоцитопения.
В изучении механизмов сохранения плода как аллотрансплантата в организме матери особый интерес представляет исследование эндокринной функции тимуса – центрального органа ИС. О функциональной активности вилочковой железы можно судить по содержанию в крови тимического сывороточного фактора (ТСФ). Во время беременности наблюдается постепенное нарастание его концентрации с максимумом перед родами. При угрозе прерывания беременности происходят изменения, сходные с таковыми в предродовом периоде, поэтому титр ТСФ резко увеличивается (может быть использован наряду с Т-супрессорами как прогностический признак). Основной биологический смысл увеличения активности тимуса во время беременности - это обеспечение и поддержания определенного уровня и последовательности субпопуляций Т-лимфоцитов. Очевидно, это достигается изменением синтеза тимических гормонов с различной направленностью действия на регуляторные субпопуляции Т-лимфоцитов. В результате этого в ранние сроки беременности (особенно первые два триместра) активируются Т-супрессоры, а в поздние – Т-хелперы.
Как уже было отмечено, при физиологически протекающей беременности наблюдается снижение количества и функциональной активности Т-лимфоцитов. При нефропатии 1-ой и 2-ой степени, напротив, выявляется рост их абсолютного количества и тенденция к еще большему нарастанию Т-супрессоров (очевидно, иммунная система в данной ситуации работает на пределе своих компенсаторных возможностей). При нефропатии 3-ей степени, включая преэкклампсию и эклампсию, отмечается достоверно быстрое и резкое снижение абсолютного количества Т-лимфоцитов, их функциональной активности, а также значительное снижение Т-супрессоров.
Помимо Т-лимфопении, у женщин с физиологическим течением беременности наблюдается В-лимфоцитоз и увеличение количества 0-лимфоцитов. Существует такой показатель, как индекс пропорции гуморально-клеточного иммунитета: %B-лф+%0-лф/%T-лф. При физиологической беременности этот показатель составляет 1,123-1,173.
При угрозе прерывания беременности – 0,724-0,785, соответственно. При легкой и среднетяжелой формах гестоза процент В-лимфоцитов не меняется, при тяжелой форме отмечается значительное снижение абсолютного и относительного числа В-лимфоцитов.
При физиологической беременности наблюдается нормальное или несколько повышенное содержание иммуноглобулинов. Та же динамика отмечается и в изменениях циркулирующих иммунных комплексов.
Есть наблюдения по изменению концентрации Ig при Rh-изосенсибилизации женщин. Следует отметить, что при легкой форме гемолитической болезни новорожденных (ГБН) и беременности Rh(отрицательным) плодом концентрация сывороточных Ig не отличалась от показателей женщин с неосложненной беременностью. Концентрация IgG в сыворотке крови превышает показатели лишь при гибели плода, а уровни IgA и IgM нарастают пропорционально тяжести поражения плода. В амниотической жидкости IgM не обнаруживается (как в норме, так и при патологии). Концетрация IgG достоверно снижается при легкой форме ГБН, но возрастает пропорционально выраженности конфликта при более тяжелой форме заболевания. Концентрация IgA хорошо согласуется с тяжестью ГБН, но при гибели плода не отличается от нормы.
Концентрация Ig при беременности, осложненной анемией зависит от выраженности последней. Так содержание IgG и IgA возрастает параллельно степени анемии, кроме того, отмечается увеличение их концентрации и в пуповинной крови новорожденного. Содержание IgM увеличивается лишь при присоединении инфекции.
Специфические методы иммунодиагностики используются для установления причин бесплодия и невынашивания беременности. К ним относятся: определение антиспермальных аутоантител у мужчин, определение антиспермальных антител и анти-ZP-аутоантител у женщин; определение титра Rh-антител; HLA-типирование.
Иммунограмма: Т-иммунодефицит легкой или средней степени тяжести (при вышеперечисленных осложнениях - до тяжелой и крайнетяжелой степени); в первые два триместра (возможно до 32-36 недель) – снижение содержания Т-хелперов при значительном увеличении Т-супрессоров; уменьшение хелпер/супрессорного соотношения; в 3-ий триместр (возможно с 32-36 недель) – увеличение содержания Т-хелперов при значительном снижении Т-супрессоров; увеличение хелпер/ супрессорного соотношения; нормальное или повышенное количество В-лимфоцитов; норма или умеренная гипергаммаглобулинемия по основным классам (А, M, G); нормальная концентрация IgE (возможно некоторое увеличение при гестозах аллергического генеза); норма или некоторое увеличение концентрации ЦИК; активация (увеличение фагоцитарного индекса; укорочение времени выхода на пик по хемилюминограмме; норма или увеличение площади спонтанной и индуцированной хемилюминесценции) функциональной активности макрофагов.
Применение иммунокорригирующих препаратов в лечении беременных женщин:
· абсолютно противопоказаны тимические иммуностимулирующие препараты в течение всей беременности в связи с угрозой ее прерывания;
· во второй половине беременности относительным противопоказанием обладают иммуносупрессирующие препараты (из-за угрозы перенашивания);
· учитывая часто встречающуюся необходимость коррекции иммунитета в связи с большой распространенностью заболеваемости среди женщин и наличия у них хронической патологии, допустимо в период беременности применение препаратов из группы метаболических иммунокорректоров.
3. Перечень вопросов для самоподготовки по теме практического занятия (с учетом ОК-1, ОК-5, ПК-1, ПК-3, ПК-5, ПК-15, ПК-16, ПК-17, ПК-19, ПК-20, ПК-31, ПК-32, знать: патогенез гестозов различного генеза и возможности иммунокоррекции при этом; особенности лейкограммы и иммунограммы при физиологической и патологической беременности; механизмы формирования иммунологического бесплодия и возможности его коррекции; механизмы внутриутробного инфицирования плода и возможности его профилактики, уметь: определять показания для проведения иммунологического обследования беременной, владеть: навыками интерпретации иммунограмм в динамике с целью прогноза возможных осложнений беременности):
1. Какие антитела обладают антифертильным действием?
2. При каких осложнениях и какими препаратами возможно проведение иммунокоррекции у беременных?
3. По изменениям каких параметров иммунограммы возможно прогнозирование гестозов?
4. Перечислите гестозы аллергического генеза.
5. Назовите причины, способствующие сенсибилизации материнского организма к элементам плодного яйца при формировании гестозов.
6. Какова роль HLA-системы в развитии гестозов и бесплодия?
7. Назовите особенности иммуного статуса при анемии беременной.
8. Перечислите возможные иммунологические конфликты, развивающиеся при беременности, и их исход.
9. Перечислите современные иммунологические методы диагностики внутриутробной инфекции плода.
4. Самоконтроль по тестовым заданиям данной темы (тестовые задания с эталонами ответов):
1. Материнский организм сохраняет беременность посредством выработки следующих иммунорегуляторных агентов, кроме:
А. блокирующие антитела
Б. глюкокортикостероиды
В. Т-супрессоры
Г. Т-хелперы +
Д. кортизол
2. Иммунопатогенез гестозов включает в себя все, кроме:
А. поступление в организм матери большого количества антител к антигенам плода
Б. фиксация циркулирующих иммунокомплексов в клубочках почек
В. развитие аллергических реакций на антигены плода
Г. деструктивные процессы в печени
Д. снижение проницаемости маточно-плацентарного барьера для элементов плодного яйца +
3. Иммунологическое бесплодие у женщины может быть обусловлено всем, кроме:
А. несовместимость с партнером по HLA-системе
Б. совместимость с партнером по HLA-системе
В. выработка антиспермальных аутоантител +
Г. выработка анти-ZP-аутоантител
Д. грубый дефект супрессорного звена иммунной системы
4. Укажите, что является основной причиной развития гестозов:
А. функциональные изменения в ЦНС в результате нарушения водноэлектролитного баланса
Б. нарушение маточно-плацентарного барьера в сочетании со сниженной иммунологической толерантностью +
В. сенсибилизация материнского организма антигенами плода
Г. деструктивные изменения в печени и почках
Д. все вышеперечисленное
5. Основным критерием в подтверждении диагноза внутриутробного инфицирования плода является:
А. наличие специфических IgM к возбудителю у матери
Б. наличие специфических IgG к возбудителю у матери
В. наличие специфических антител к возбудителю в амниотической жидкости +
Г. наличие плацентита по результатам УЗИ
Д. гипотрофия плода
6. Для корекции Т-иммунодефицита средней степени тяжести у больной гинекологическим перитонитом препаратом выбора является:
А. тималин
Б. Т-активин +
В. левамизол
Г. спленин
Д. вилозен
7. Антенатально возможно инфицирование следующими возбудителями, кроме:
А. токсоплазма
Б. вирус Эпштейна-Барр +
В. грибы рода Кандида
Г. цитомегаловирус
Д. вирус простого герпеса
8. Интранатально возможно инфицирование следующими возбудителями, кроме:
А. цитомегаловирус
Б. грибы рода Кандида
В. вирус простого герпеса
Г. пневмоциста +
Д. листерия
9. На фоне беременности содержание иммуноглобулинов классов A и G возрастает при:
А. сопутствующем аутоиммунном заболевании
Б. ОРЗ
В. параллельно тяжести анемии +
Г. резус-изосенсибилизации
Д. гестозе аллергического характера
10. Использование мембранопротекторов в лечении гестозов обосновано их способностью, кроме:
А. снижать выраженность процессов перекисного окисления липидов
Б. снижать содержание холестерина в клеточых мембранах
В. уменьшать вязкость липидного бислоя мембран
Г. уменьшать проницаемость мембран клеток +
Д. способствовать экспрессии рецепторов на поверхности мембран
11. Антигены гистосовместимости отцовского организма на клетках трофобласта:
А. не присутствуют
Б. присутствуют
В. присутствуют под прикрытием блокирующих антител матери +
Г. присутствуют во второй половине беременности
Д. присутствуют при резус-конфликте
12. Плацента:
А. функциональный барьер между тканями матери и плода
Б. ткани, формирующие плаценту, содержат ту же генетическую информацию, что и ткани плода
В. плацента непроницаема для иммунокомпетентных клеток матери
и плода +
Г. плацента проницаема для антител матери и плода
Д. является органом гуморальной регуляции
ОТМЕТЬТЕ НЕПРАВИЛЬНОЕ УТВЕРЖДЕНИЕ.
13. Для второго триместра беременности характерно:
А. содержание Т-хелперов свыше 50%
Б. содержание Т-супрессоров ниже 15%
В. содержание 0-лимфоцитов до 5%
Г. абсолютное содержание лимфоцитов 3000 и более в 1 мкл крови
Д. содержание В-лимфоцитов свыше 16% +
14. Для третьего триместра беременности нехарактерно:
А. содержание Т-хелперов свыше 45%
Б. содержание Т-супрессоров ниже 15%
В. содержание 0-лимфоцитов до 5% +
Г. абсолютное содержание лимфоцитов 1500 и менее в 1 мкл крови
Д. содержание В-лимфоцитов свыше 16%
15. У здоровой женщины при физиологически протекающей беременности уровень иммунологических параметров обычно следующий, кроме:
А. IgA не менее 1,4 г/л
Б. IgG не менее 8,0 г/л
В. IgM не менее 0,5 г/л
Г. IgE не менее 200 МЕ +
Д. ЦИК не более 100 у.е.
5. Самоконтроль по ситуационным задачам (ситуационные задачи с эталонами ответов):
Задача № 1.
Больная Ц., 22 года.
Развернутый анализ крови:Hb-85 г/л; L-15000/мкл; СОЭ-32 мм/час. П/я-16, с/я-56, э-8, лф-8, б-1, мн-11.
Иммунограмма:
CD3 (Т-лимфоциты) - 40%
CD4 (Т-хелперы) - 64%
CD8 (Т-супрессоры) - 16%
Иммунорегуляторный индекс (CD4/CD8): 4,0
CD19 (B-лимфоциты) - 19%
IgG - 29,8 г/л IgA - 3,1 г/л IgM - 1,4 г/л IgE - 67 МЕ
Концентрация ЦИК: 345 у.е.
Фагоцитарный индекс: 87%. Фагоцитарное число: 9.
1. Какие изменения в анализе крови?
2. Есть или нет абсолютная лимфопения?
3. Какие изменения в иммунном статусе больного?
4. Какова степень тяжести Т-иммунодефицита?
5. Тип иммунограммы?