Естественные явления и модели заболеваний

Я буду использовать термин "естественные" для обозначения ряда явлений,происходящих в природных условиях и одновременно склонных производить на насвпечатление единственной в своем роде формы реакции. К этой группе явленийпринадлежат, к примеру, беременность, зимняя спячка, различные типывоспалений, анафилаксия, анафилактоидные реакции, стрессовый синдром икальцифилаксия. В отличие от них сокращение мышцы, увеличение однойкакой-либо клетки или изменение содержания в крови какого-то одногохимического вещества являются примерами более элементарных компонентовжизненных реакций. Разумеется, мы нуждаемся как в способах изучения естественного явленияв целом, так и в способах определения его составных элементов, иначе говоря,нам нужны исследования как "вширь", так и "вглубь". Эти две группы методик вравной степени оправданы. И потому нет оснований обвинять в поверхностноститех, кого интересуют естественные явления в целом, или в ограниченности тех,кто исследует детали. Нельзя ведь изучать иммунные реакции на молекулярномуровне, если еще не открыто само явление иммунитета. И все же толькопроникновение в глубь этого явления открывает перед нами возможностьдействительно, приблизиться к полному его пониманию. "Глубинные"исследования распространены значительно шире, поскольку их можнопланировать, в то время как открытие нового явления целиком строится наинтуиции. Одним из наиболее важных методов фундаментального медицинскогоисследования является экспериментальная модель заболевания. Помимо того чтоона относится к сложным естественным явлениям в нашем понимании смысла этоготермина, она вдобавок имитирует спонтанно возникающую болезнь.Следовательно, эти модели являются идеальными объектами для проверкидействия лекарств и для анализа механизмов возникновения заболеваний. Экспериментальная медицина в целом развивается от чисто статическогоописания биологических структур (макроскопическая и микроскопическаяанатомия, химический состав, физические характеристики) к изучению болеесложных естественных явлений (воспаление, перерождение, рост или атрофиятканей и экспериментальные болезни). Более чем очевидно, что болезнь следуетизучать на максимально полных моделях, хотя, разумеется ни одна модель неидентична оригиналу. Далеко не все факты, полученные на модели, остаютсяистинными, когда соответствующим заболеванием страдает человек, но в то жевремя модель имитирует самые существенные характеристики спонтанновозникающей болезни. Модель потому и есть модель, что она отличается оторигинала. Даже один и тот же возбудитель вызывает разные поражения уживотных и у человека. Дефицит витамина С, недостаток инсулина или заражениетуберкулезными бациллами по-разному проявляются у человека, крысы илиморской свинки. Но из всех этих моделей заболевания извлекается информация,необходимая для лечения. Насколько я помню, все экспериментальные модели заболеваний,разработанные мной и моими коллегами, подвергались критике за ихнесовершенство. А разве бывают совершенные модели? Нужно ли доказывать, чтопересаженная опухоль - не то же самое, что раковая опухоль человека, чтоартрит, инфаркт миокарда, нарушение кровообращения, почечное или кожноезаболевание, тем или иным способом вызванное у животного, не являются точнойкопией соответствующих спонтанно возникающих заболеваний человека? Но тем неменее я утверждаю, что такие модели составляют самую основуэкспериментальной медицины. Существуют постепенные переходы от того, что мы назвали "естественнымиявлениями", к тому, что вводится в качестве "модели заболевания". Последняяобычно представляет собой сложное сочетание первых. Самое худшее, в чемможно упрекнуть "модель заболевания",- это что она просто имитируетестественное явление, не являясь точной копией заболевания. Поэтому основнаяцель такого рода исследований - максимально приблизиться к спонтаннойболезни. В этом смысле даже такие естественные явления, как анафилаксия иливоспаление, демонстрируют подобное приближение в большей степени, чемизменения изолированных морфологических или химических элементов ворганизме.

Разработка экспериментов

Для начала нам следует вспомнить, что заранее обдуманным планом можноруководствоваться лишь при развитии какой-либо идеи. Подлинное открытие -это бессознательно направляемый интуитивный процесс. Как писал А. Шильд,"если результаты исследований можно заранее предсказать, то изучаемаяпроблема, судя по всему, ничтожна, а точнее, она почти не существует" [17].Квалифицированная разработка какой-либо научной проблемы может вызватьвозглас вроде: "Неплохо сделано, не правда ли?" Но, столкнувшись с подлиннымоткрытием, мы вряд ли отреагируем на него подобным образом. Скорее всего мывоскликнем: "Да как это вас угораздило, как это вам в голову пришло?"Открытие ранее неизвестного явления ценится куда выше, чем развитие ужеизвестного, поскольку тех, кто в состоянии обнаружить нечто совершенноновое, куда меньше, чем тех, кто способен использовать и развивать найденноеза счет дополнительных изысканий вглубь. Как только сделано новое открытие, сразу находятся толпы советчиков,которым прекрасно известно, как именно следует его применять. Однако в своевремя никто не посоветовал Флемингу заняться открытием пенициллина, аКолумбу - поисками Америки. И все же методы разработки экспериментов имеют самое существенноезначение, поскольку лишь считанное число открытий находит применение в своемизначальном виде. Большинство из них вскоре забываются, если только ихсоставные элементы не были подвергнуты тщательному анализу в соответствии схорошо продуманным планом. Разработка эксперимента включает стратегию (общее направление, которомумы хотим следовать) и тактику (выполнение совершенно четко сформулированногоплана исследования). Стратегия связана преимущественно с выбором такогопредмета исследования, который мы считаем заслуживающим нашего внимания;выше этот вопрос подробно рассматривался с различных точек зрения. Поэтомуздесь мы уделим основное внимание тактике, т. е. выполнению поддающейсяпланированию исследовательской темы. Вопросы, которые будут обсуждаться на последующих страницах, так же каки последующий большой раздел "Методы координации знаний", представляют,непосредственный интерес лишь для ученых и для тех, кто собирается имистать. Тем не менее они весьма удобны для иллюстрации научного подхода кразличным вопросам.

"РАЗДЕЛЯЙ И ВЛАСТВУЙ"

"Divide et regnes" --этот сформулированный Макиавелли политическийпринцип находит прекрасное применение и в тактике научного исследования,хотя чаще мы пользуемся лозунгом "Меняй каждый раз что-нибудь одно". Внезависимости от того, что является предметом исследования, долженналичествовать только один переменный фактор, только одно различие междуконтрольной и экспериментальной группами. Даже в самом сложном экспериментекаждая подопытная группа должна сравниваться со своим "двойником", откоторого она отличается лишь в одном-единственном отношении, так же как вкаждом простом уравнении может быть только одно неизвестное. Для этогонеобходимо тщательно проанализировать все наблюдения и определить основныесоставляющие их элементы. Неорганизованная и не структурированная надлежащимобразом информация приводит лишь к путанице. Все наши материалы - инаблюдения, и их интерпретация - должны быть сначала подразделены намаленькие блоки, которыми можно оперировать по отдельности. Правда, на начальных этапах иногда имеет смысл подвергнуть проверкецелое, а потом уже заниматься частями. Например, перед экспериментальнымвоспроизведением заболевания посредством чистой бактериальной культуры можнопопытаться воспроизвести передачу его с помощью зараженной ткани. Прежде чемвыполнить биологические тесты с отдельными гормональными фракциями, взятымииз какой-либо железы, быть может, имеет смысл испытать всю необработаннуюмассу железы и посмотреть, не обладает ли она активностью, заслуживающейболее детального изучения. Если у цельного необработанного материалаобнаруживается такая активность, то для идентификации его следует разделитьна составные части.

ПРИНЦИП АНАЛОГИИ

Разработка экспериментов существенно зависит от нахождения аналогиймежду вновь наблюдаемыми фактами и предыдущим опытом. Процесс планированияэкспериментов обычно включает четыре этапа. 1. Мы наблюдаем факт или формулируем идею. Мы замечаем, например, чтоесли крысе вводить яичный белок, то это влечет за собой анафилактоиднуюреакцию, сопровождаемую внезапным опуханием губ. 2. Мы спрашиваем себя: "Не напоминает ли это что-нибудь?" - и стараемсяприпомнить какую-либо известную нам реакцию животного или человека, имеющуюнечто общее с анафилоктоидной реакцией, с тем чтобы связать последнюю спредыдущим опытом. Нам приходит в голову, что анафилактоидная реакция, содной стороны, напоминает некоторые виды внезапного опухания лица,встречающиеся человека (отек Квинке, крапивница), а с другой стороны, такоеопухание имеет нечто общее с анафилаксией. Такое сопоставление нового счем-то уже известным из прошлого опыта помогает выявить как сходство, так иразличие между реакциями. Мы отмечаем, что опухание лица у человека вотличие от анафилактоидного опухания у крысы не вызывается инъекциямияичного белка и что анафилаксия (опять-таки в отличие от анафилактоиднойреакции) требует предварительной сенсибилизации к вызывающему ее веществу. 3. Мы приходим к выводу, согласно которому все, что нам известно, можетоказаться справедливым и в данном случае. Далее если известно, что имеютсявещества, которые либо вызывают, либо предотвращают анафилаксию, то следуетпроверить, будут ли они действовать так же и в случае анафилактоиднойреакции. 4. Мы подозреваем, что полученная информация может найти более широкоеприменение и в других случаях. В частности, анафилактоидная реакция вполнеможет быть использована в качестве экспериментальной модели заболевания.Поэтому имеется определенный шанс, что выявленные на модели сведения овозникновении или предотвращении этого заболевания найдут применение в ееклинических аналогах, обладающих такими же характеристиками.

ЭКСПЕРИМЕНТ В "ПРОБИРКЕ"

Мы уже упоминали о тех преимуществах, которые можно ожидать, еслипредварительно попробовать провести каждый эксперимент в пробирке. Мыпонимаем данный термин не только в буквальном, как, например, в химии, но ив фигуральном смысле - ведь, как правило, нецелесообразно сразу начинатьширокомасштабный эксперимент на животных или пациентах, не изучив сначалавопрос о практической применимости разработанной нами процедуры на небольшихвыборках. Пренебрежение этим правилом (а оно бывает порождено чрезмернымиэнтузиазмом или уверенностью в себе) уже не раз приводило к таким потерямвремени, материальных средств, а иногда и к смертельным случаям, что никогдане будет лишним напомнить о нем еще раз. Один из вариантов этого правила применяется в экспериментах"обзорного", по словам Бевериджа типа: подлежащий изучению растворизготовляется в широкой гамме концентраций (например, в ста различныхвариантах), и каждая концентрация испытывается на малом числе животных(скажем, на двух). После такой грубой проверки берется небольшое количествовариантов концентрации (например, пять), близких к вероятному окончательномузначению, и они испытываются на большой выборке животных. Таким образом,можно прийти к точному результату, использовав в эксперименте минимальноечисло животных. Но прежде чем приступать к эксперименту в "пробирке", следует тщательнопостроить его в уме, С тем чтобы оценить его потенциальную ценность. Передтем как начинать какой-либо эксперимент, задайте себе два вопроса. 1. Действительно ли план этого эксперимента представляется осуществимымс точки зрения накопленного опыта? 2. Если даже предположить, что эксперимент пройдет точно в соответствиис планом, даст ли он убедительный ответ на предыдущий вопрос?

ДИАГРАММЫ ХОДА РАБОТЫ

Экспериментальное исследование, вдохновляемое осознанием аналогий междуявлениями, развивается далее довольно стандартным образом, и это можноизобразить в виде диаграмм хода работы. Исходной точкой этих диаграмм, какправило, является идея или наблюдение какого-то факта, которые затеманализируются путем разбиения на составные части, поддающиеся распознанию.Нередко обнаруживается, что законы, справедливые для целого, справедливы и вотношении его частей (дедукция). Наконец, мы доходим до синтеза, т. е. допостроения обобщений или, иначе говоря, мы констатируем, что приобретенныенами знания об отдельных явлениях справедливы и в отношении целого классаявлений (индукция). Таким образом мы приходим к познанию общих законов, спомощью которых предсказываем непредвиденные взаимосвязи.

Методы координации знаний