Синдром поликистозных яичников 10 страница

В современных условиях при обследовании больных ЛМ исполь­зуется широкий спектр специальных методов исследования — уль­тразвуковых, рентгенологических, эндоскопических и др. Наиболее распространенным (практически облигатным) стал ультразвуковой метод, который открывает возможности для определения размера опухоли, динамического контроля за темпом ее роста и эффектив­ностью адъювантного лечения. УЗИ с помощью влагалищного дат­чика принято производить в целях одновременной и объективной оценки состояния эндометрия в пределах 5—7-го дня менструаль­ного цикла. Метод наиболее информативен при межмышечной и подбрюшинной локализации опухоли, причем изменения внутрен­них структур миометрия при таких дегенеративных процессах, как гиалиновая дегенерация, некроз, обызвествление, способствуют по­явлению неравномерно расположенных отражений акустических сигналов. Метод УЗИ оказывает существенную помощь в выявле­нии внутреннего эндометриоза матки. Следует однако помнить, что УЗ-сканирование, будучи ценным диагностическим методом, явля­ется вместе с тем только вспомогательным методом исследования. В связи с этим рациональное его применение требует предваритель­ной клинической ориентации в отношении локализации, формы и консистенции узлов опухоли и состояния придатков матки. Только в этих условиях удается получить исчерпывающую информацию, необходимую для решения вопросов стратегии и тактики.

В последние годы, особенно после введения в клиническую практику с лечебной целью метода эмболизации маточных сосу­дов, большое значение приобрело УЗИ маточного кровотока, кото­рое используется и для диагностики, и для оценки эффективности

4.4. Лейомиома матки

лечебного воздействия. Одним из вариантов метода является УЗИ с дуплексным ангиосканированием, позволяющее получать одно­временное изображение сосуда в двухмерной проекции и доппле-ровских кривых скоростей кровотока с цветным допплеровским картированием на мультичастотном аппарате Acuson 128 (Р/10) при использовании влагалищного датчика частотой 7 МГц.

Сравнение диагностической значимости метода трансвагиналь­ного УЗИ и все больше входящего в клиническую практику метода магнитного резонанса (MP) при обследовании больных со сравни­тельно небольшим размером опухоли показало сходные результаты. По результатам сопоставления точности последовательного исполь­зования этих методов перед гистерэктомией в рамках двойного сле­пого исследования 106 женщин пременопаузального возраста, узлы ЛМ были обнаружены с одинаковой точностью при использовании каждого из этих методов: для MP чувствительность метода составила 0,99, специфичность 0,86; для трансвагинального УЗИ — 0,99 и 0,91 соответственно. Результаты оказались идентичными при наличии в матке от 1 до 4 узлов опухоли и общем ее объеме < 375 мл. При использовании УЗ-контроля с целью объективной оценки размера матки используются формулы, предложенные для вычисления раз­меров эллипсовидных опухолей [87]. При сопоставлении величины матки в см³ с общепризнанными размерами, соответствующими срокам беременности в неделях, как уже указывалось, может быть использована специальная таблица [66].

УЗ-сканирование может быть использовано и непосредственно в процессе оперативного вмешательства (интраоперационная уль-трасонография) с целью выявления макроскопически не опреде­ляемых узлов опухоли, что имеет значительную ценность особенно у страдающих бесплодием женщин, так как макроскопически во время операции не всегда идентифицируются узлы опухоли диа­метром около 2 см межмышечной и межмышечно-подбрюшинной локализации [4, 88]. Объективную информацию о локализации и размерах ЛМ позволяют получить также и разнообразные методы рентгенологического исследования, детальное описание которых можно найти в более ранних наших руководствах. Вместе с тем в по­следние годы рентгенопельвиография, флебография и гистерогра-фия все чаще уступают место более совершенным методам — ядер­ному магнитному резонансу, различным малоинвазивным методам эндоскопического исследования и др.

Глава 4. Патология репродуктивной системы в период зрелости

Схематическое изображение контуров полости матки при раз­личной локализации узлов ЛМ представлено на рис. 4.12 [55], а на рис. 4.13 — при внутреннем эндометриозе, представление о кото­рых играет важную роль в процессе проведения дифференциаль­ного диагноза. При подслизистом или межмышечном расположе­нии узлов с центрипетальным ростом, исходящих из передней или задней стенки матки ближе к одному из трубных ее углов, полость матки асимметрична, с удлинением, расширением и закруглением одного из углов, иногда с участками просветления. При централь­ном расположении подслизистого узла, исходящего из передней или задней стенки матки, контуры полости имеют округлую форму с участками просветления или дефектами наполнения, которые более четко выявляются при нетугом заполнении полости матки контраст­ным веществом. Чашеобразная форма полости с неровными кон­турами в дне, дефектами наполнения или участками просветления более характерна для подслизистого узла опухоли, исходящего из передней или задней стенки ближе к дну матки. При расположе­нии подслизистого узла ближе к области внутреннего зева полость матки приобретает треугольную форму с закругленными боковыми контурами. Вытянутая форма полости матки со смещением в сто-

Рис. 4.12. Схематическое изображение контуров полости матки при различной локализации миоматозных узлов

4.4. Лейомиома матки

Рис. 4.13. Схематическое изображение контуров полости матки при внутреннем эндометриозе матки

рону и дефектом наполнения по боковому контуру с выпячиванием и закруглением противоположного контура характерна для узлов подслизистой локализации, исходящих из ребра матки, тогда как серповидная или в виде полумесяца форма отмечается при межмы­шечных узлах большого размера, располагающихся в дне матки.

Для уточнения состояния репродуктивной системы при ЛМ все чаще прибегают, как уже указывалось, к использованию метода MP, дающего возможность количественного определения интенсивно­сти сигналов и, тем самым, размеров исследуемого объекта. Метод получил распространение при обследовании пациенток после арте­риальной эмболизации a. uterinae, так как при этом характеристика интенсивности сигналов дает возможность оценить кровоснабже­ние узлов опухоли и прилежащего миометрия. Изменение сигналов

Глава 4. Патология репродуктивной системы в период зрелости

свидетельствует о развитии геморрагических инфарктов и снижении интенсивности кровоснабжения в ткани опухоли и миометрия.

Краткий перечень патологических состояний и клинических признаков, характерных для ЛМ, так же как и сопутствующих ее развитию других патологических состояний репродуктивной сис­темы, и необходимость дифференциации с угрожающими жизни онкологическими заболеваниями требуют детальной оценки состо­яния всех отделов репродуктивной системы женщины, особенно яичников и эндометрия, как в периоде выявления опухоли, так и в ходе динамического наблюдения и/или в периоде предопераци­онного обследования. Особо важное практическое значение имеет адекватное проведение дифференциального диагноза между ЛМ, внутренним эндометриозом и саркомой матки.

Основанием для предположения о сочетании ЛМ с внутренним эндометриозом матки (аденомиозом) может служить выявление на фоне типичной для ЛМ картины заболевания характерных для эндометриоза клинических проявлений, которые представлены в разд. 4.5.

Все большее распространение при обследовании состояния различных отделов репродуктивной системы у больных ЛМ полу­чают эндоскопические методы исследования — лапаро-, кульдо-, гистеро- и кольпоцервикоскопия. Что касается гистероскопии, то целесообразность и эффективность ее использования в целях диагностики и лечения при ЛМ убедительно продемонстрирована многими исследователями [85]. Применение гистероскопии в ком­плексе с другими методами позволяет существенно снизить процент диагностических ошибок и своевременно выбрать рациональный метод лечебного воздействия. Учитывая, что гистероскопическому исследованию подвергаются лишь отдельные больные с ЛМ, ко­торые страдают главным образом кровотечениями, в общий план обследования больных, особенно при консервативно-выжидатель­ной тактике ведения, рекомендуется включать систематическое ис­следование состояния эндометрия (цитологическое исследование содержимого полости матки, гистологическое исследование соскоба слизистой оболочки шейки и тела матки, полученного как с помо­щью обычного выскабливания под гистероскопическим контролем, так и путем вакуум-кюретажа).

Вариабельность клинического течения заболевания при ЛМ и нередкая необходимость длительного наблюдения за использо-

4.4. Лейомиома матки

ванием различных методов адъювантного медикаментозного воз­действия с целью торможения роста опухоли делают особенно зна­чимым соблюдение принципа онкологической настороженности с адекватным проведением дифференциального диагноза. Одной из наиболее острых проблем в этом направлении является необходи­мость исключения лейомиосаркомы матки, при которой отмечается сходство ряда клинических проявлений с симптомами, обусловлен­ными ЛМ матки.

Результаты клинических наблюдений на протяжении последних десятилетий свидетельствуют о том, что саркома матки встречает­ся у 1 из 250—400 женщин, наблюдающихся по поводу ЛМ; среди же всех злокачественных опухолей матки частота сарком равна 3— 5 %, или 1,7:100 000, женщин от 20 лет и старше. В последние годы появились отдельные сообщения относительно парадоксального (эстрогенного) эффекта тамоксифена — в виде развития ЛМ — при длительной адьювантной терапии больных раком молочной железы в постменопаузальном периоде. Проведению дифференциального диагноза между ЛМ и лейомиосаркомой матки может способство­вать использование ангиографии, пункционной биопсии, доппле-рометрии, ядерного магнитного резонанса и, особенно, позитрон-ной эмиссионной томографии, а среди иммуногистохимических маркеров — определение Ki-67, p53 и ПР.

Соответствующий алгоритм обследования для определения стратегии и тактики при различных формах и моделях ведения боль­ных ЛМ с позиций доказательной медицины приведен в пособии для врачей [87] соответственно четырем формам этого заболевания по Международной классификации болезней 10-го пересмотра:

D25.0 — подслизистая лейомиома.

D25.1 — интрамуральная лейомиома.

D25.2 — субсерозная лейомиома.

D25.3 — лейомиома матки неуточненная.

Таким образом, эффективность лечения больных ЛМ опреде­ляется рациональным построением диагноза, который, кроме не­посредственного выявления опухоли и основных ее характеристик, требует уточнения формы роста, определения размера и темпа ее развития. Важное значение имеет оценка состояния всех отделов репродуктивной системы и сопутствующих развитию опухоли гине­кологических и общесоматических заболеваний. В каждом конкрет­ном случае должен быть определен минимальный спектр диагности-

Глава 4. Патология репродуктивной системы в период зрелости

ческих тестов, необходимый для постановки диагноза, осуществле­ния динамического контроля за течением патологического процесса и оценки эффективности проводимых лечебно-профилактических мероприятий.

Адъювантная терапия.Становление адъювантной терапии при ЛМ имеет длительную историю, хронология которой совпадает с созданием лекарственных соединений, способных оказывать воз­действие на различные структуры репродуктивной системы жен­щины — от гормонально-чувствительных тканей органов-мишеней до гипоталамических центров. Этот широкий спектр лекарственных соединений включает агонисты и/или антагонисты половых гормо­нов — гестагены, антигестагены, антиэстрогены, антигонадотропи-ны и аГнРГ. Общим патофизиологическим феноменом, воспроизве­дение которого необходимо для достижения эффекта торможения роста и/или уменьшения размеров опухоли, являются временное и обратимое угнетение функции яичников и, в большинстве слу­чаев, десенситизация гипофиза и наступление псевдоменопаузы. Определение гормональной чувствительности опухоли позволяет определить перспективы использования разнообразных препаратов на уровень содержания ЭР и ПР в ткани опухоли и служит основой антигормональной стратегии при ЛМ.

Современная терапевтическая концепция требует особого вни­мания к периоду раннего выявления опухоли. Успех назначения адъювантного медикаментозного воздействия в раннем периоде развития опухоли как в отношении симптомов заболевания, так и тормозящего влияния на рост опухоли определяется своевременным выявлением сопутствующей гинекологической и экстрагенитальной патологии, коррекцией нарушенных гормональных соотношений и волемических и метаболических нарушений.

Прогестагены. С этим классом гормональных препаратов свя­заны первые попытки адъювантного воздействия при ЛМ. По хи­мической структуре вошедшие в клиническую практику прогести-ны являются производными С21 (прогестерон, ретропрогестерон и эфиры 17а-ОП), С19 (лишенные метильной группы в 19-м поло­жении производные тестостерона) и эфиры нороксипрогестерона (норэтиндрон, примолют-нор, норколют, норэтистерона ацетат) и С18 (производные нортестостерона и дезоксинортестостерона) стероидов. Два вида фармакодинамического эффекта прогестинов привлекают к себе внимание в связи со стремлением оказать путем

4.4. Лейомиома матки

их применения тормозящее влияние на рост опухоли — это свой­ственные им антиэстрогенный и антифиброматозный эффекты.

Наш опыт применения прогестагенов основан на анализе на­блюдений 434 пациенток 22—44 лет (средний возраст— 34,6 ± 0,-6 лет), из которых 209 больных имели ЛМ небольшого размера, 57 — гиперплазию или полипы эндометрия. Различными сочетаниями указанных гиперпластических процессов эндо- и миометрия, вклю­чая и начальные стадии внутреннего эндометриоза матки, страда­ли 168 пациенток. Клинический эффект норэтистерона (НЭТ) был изучен у 317 женщин, который назначался в дозе 5 мг с 16-го по 25-й день цикла в 1-6, 10-15, 20-25-м менструальных циклах в со­четании с другими воздействиями. В дни приема препарата больным назначали средства, защищающие желудочно-кишечно-печеноч-ный комплекс (подогретые минеральные воды, свежеприготовлен­ные овощные соки, а также мочегонные препараты на день отмены норколута на фоне общего соблюдения диетического режима), а в перерывах между курсами гормонотерапии — комплекс витаминов группы В в первой и группы А и С во второй половине цикла. В ком­плекс лечебных мероприятий также был включен 3-месячный цикл приема микродоз нейролептических препаратов [23].

Положительное влияние различных аналогов норстероидов (норколут, примолют-нор) обусловлено их многосторонним био­логическим эффектом, включающим воздействия не только на от­дельные звенья репродуктивной системы женщины, но и на ми-нералокортикоидную функцию надпочечников. Тенденция к тор­можению роста была отмечена в 41 % наблюдений, а уменьшение объема опухоли — в 46 %. В процессе лечения у всех женщин имел место стабильный менструальный цикл продолжительностью от 27 до 30 дней. Кровотечения отмены во всех случаях, кроме 4 на­блюдений, наступали в течение 48—72 ч после отмены препарата, а характер и продолжительность менструальноподобных кровоте­чений не отличались от параметров нормальной менструации. На фоне приема НЭТ отмечено существенное снижение содержания в плазме периферической крови трех основных стероидных гормонов (Э₂, прогестерон, тестостерон), секретируемых тканью яичников, со сдвигом гормональных соотношений в сторону относительного пре­обладания андрогенов, причем снижение концентрации Э₂ и про­гестерона происходило преимущественно у пациенток с высоким содержанием их в исходном цикле обследования (рис. 4.14). Вместе

Рис. 4.14. Влияние НЭТ на секрецию половых стероидов (а) (1 — до лечения; 2 — цикл лечения; 3 — цикл от­мены) и концентрацию Э₂ в крови и Э₂ и его рецепторов в цитозоле эндометрия (б) (/ — до лечения; 2 — цикл

отмены) больных миомой матки репродуктивного возраста

Рис. 4.14. Окончание

Глава 4. Патология репродуктивной системы в период зрелости

с тем практически у всех пациенток с недостаточностью лютеиновой фазы цикла и у части больных с ановуляцией произошло восстанов­ление свойственных нормальной циклической гормональной секре­ции яичников и строения эндометрия [23]. Чувствительность ткани ЛМ к гормональным воздействиям, в частности после предопера­ционного назначения НЭТ, была показана при изучении образцов ткани узлов ЛМ у 22 пациенток с опухолью, подвергшихся операции во второй половине цикла за 1—2 дня до ожидаемой менструации (рис. 4.15). У больных, не получавших гормонального лечения, ЭР+ оказались 50 % исследованных образцов, ПР+ и ГР+ — свыше 60 %, АР+ — 16,7 %. Все 4 вида рецепторов обнаружены одновременно в 16,7 % исследованных образцов опухоли [55].

Кроме описанных выше клинических эффектов НЭТ, наш прак­тический опыт позволяет отнести к числу наиболее существенных результатов воздействие на состояние матки при ЛМ под влиянием этого препарата. В процессе достаточно длительного назначения НЭТ (до 6—8 мес.) в циклическом режиме и в умеренных дозах нередко удается наблюдать изменения консистенции и конфигу­рации матки. Постепенно выявляется пальпаторно более четкая дифференциация узлов опухоли от окружающего неизмененного миометрия, а также нередко и их миграция на фоне нормализации морфофункциональных особенностей миометрия. Соответственно этому меняются и клинические проявления заболевания: эксцен­трическое смещение узлов сопровождается сокращением объема менструальной кровопотери, уменьшением анемии и исчезнове­нием болевых ощущений. Феномен более четкой дифференциа­ции опухоли перед оперативным вмешательством существенно об­легчает выполнение миомэктомии и делает ее более эффективной. Отсутствие эффекта чаще наблюдается при срединном расположе­нии узлов опухоли в миометрии или центрипетальном их росте и требует изменения врачебной тактики. Благоприятное воздействие на волемические параметры кровообращения и показатели водно-минерального обмена являются дополнительным свидетельством целесообразности применения прогестинов норстероидного ряда как в процессе диспансерного наблюдения, так и в ходе подготовки к миомэктомии пациенток репродуктивного возраста при умерен­ных размерах узлов опухоли и неизмененной конфигурации полости матки [21]. У женщин переходного возраста, страдающих дисфунк­циональными маточными кровотечениями, предпочтение отдается

Рис. 4.15.Среднее содержание рецепторов стероидных гормонов (сплошная линия) и доля рецепторположительных опухолей и мио-метрия у больных, получавших и не получавших гормональное лечение

(по [55]):

а — без опухоли матки; б— при наличии миомы матки; ЭР— эстрогенные рецепторы; ПР— прогестероновые рецепторы; ГР— глюкокортикоидные ре­цепторы; АР— андрогеновые рецепторы

Глава 4. Патология репродуктивной системы в период зрелости

кратковременному назначению прерывистых курсов (в пределах 3 мес.) комбинированных эстроген-гестагенных соединений.

Антипрогестагены. Несмотря на клинический эффект, достига­емый при применении прогестинов, так же как и аГнРГ, у пациенток с ЛМ матки, длительное применение этих препаратов ограничено из-за риска развития разнообразных побочных эффектов, обуслов­ленных развивающейся гипоэстрогенией и, соответственно, повы­шением риска метаболических нарушений, сердечно-сосудистых за­болеваний и остеопороза. Попытки преодоления и предупреждения симптомов развивающейся гипоэстрогении путем дополнительного назначения препаратов половых стероидных гормонов по типу ЗГТ в значительной степени нивелируют желаемый клинический эффект и существенно снижают степень уменьшения размеров опухоли. Между тем признание прогестероновой гипотезы в инициировании каскада молекулярно-генетических процессов, свидетельствующей о существенной роли прогестерона и его рецепторов в процессе ро­ста и развития опухоли, послужило основанием для использования антипрогестинов в целях воздействия на ЛМ. Как известно, первым препаратом этого ряда из числа вошедших в клиническую практи­ку явился мифепристон (RU-486), что явилось важным этапом в развитии репродуктивной эндокринологии. В последующем были запатентованы и другие аналоги антипрогестагенных препаратов (онапристон, лилопристон, пенкрофтон).

В клинической практике мифепристон, представляющий со­бой 1 ip-диметил-амино-фениловое соединение с высокой степенью сродства к ПР и ГР, являющийся поэтому потенциальным анта­гонистом этих гормонов и, как известно, часто используемый для медикаментозного прерывания беременности, получил широкое применение. Побочные эффекты мифепристона выражены слабо и обусловлены преимущественно антиглюкокортикоидными воз­действиями. Клинический же эффект мифепристона нашел приме­нение в качестве адъювантного средства при лечении гормонозави-симых опухолей и нарушений репродуктивной системы женщины, которые резистентны к химиотерапевтическим и радиационным воздействиям.

Большинство исследователей пришли к выводу, что опти­мальной дозой мифепристона, позволяющей уменьшить в течение 12 нед. объем опухоли на 50 %, является доза 25 мг/сут. При целе­направленном сопоставлении эффективности меньших доз мифе-

4.4. Лейомиома матки

пристона (10 и 20 мг), назначаемых больным с симптомной ЛМ с 1-3-го дня менструального цикла (одновременно с возникновени­ем нарушений функции яичников), у пациенток обеих групп ис­чезли болевые ощущения внизу живота и отмечалось повышение гемоглобина. Степень уменьшения величины матки после приема исследованных двух доз мифепристона в течение 12 нед. оказалась практически одинаковой: 41,4% при приеме 10 мг/сут и 43,0% — 20 мг/сут. Однотипными оказались и побочные явления. На основе этих исследований было сделано заключение о целесообразности назначения 10 мг мифепристона в качестве суточной дозы для ле­чения больных со значительным размером опухоли, для предопера­ционной подготовки анемизированных больных и/или в качестве основного метода лечения женщин перименопаузального возраста с симптомной лейомиомой. Наряду с этим в литературе встречаются упоминания о положительном эффекте использования на протя­жении 3 мес, наоборот, более высоких дозировок препарата — до 50 мг/сут, что свидетельствует о необходимости индивидуального подбора суточных доз препарата.

При сопоставлении клинического эффекта мифепристона (25 мг/сут) и леупролида ацетата (3,75 мг/мес. внутримышечно) при оценке воздействия на размер опухоли методом цветной допплеро-метрии было отмечено более значимое повышение индекса рези­стентности в a. uterinae под влиянием мифепристона в сравнении с леупролида ацетатом — на 40 и 21 % соответственно. Полученные данные позволили сделать заключение о том, что снижение кро­вотока в a. uterinae является одним из основных патогенетических механизмов, способствующих под влиянием лечебного воздействия уменьшению величины матки и объема кровопотери у больных ЛМ во время операции. В другом сравнительном исследовании, продол­жавшемся также 3 мес, была продемонстрирована эффективность меньших доз мифепристона (12,5 мг/сут) в сравнении с агонистами ГЛ (150 мкг аГнРГ подкожно ежедневно). Количество пациенток с уменьшением размеров ЛМ в пределах > 20 % было идентичным в каждой из этих когорт — 90 и 91,1 %. Однако по прекращении меди­каментозного воздействия исходная величина узлов опухоли восста­новилась у заметно большего числа пациенток, получивших аГнРГ, нежели мифепристон — в 40 и 17,8% наблюдений соответственно.

Клинический эффект мифепристона у больных ЛМ реализует­ся на фоне снижения гормональных влияний до уровня фазы роста

Глава 4. Патология репродуктивной системы в период зрелости

и созревания фолликула (р < 0,001) и более существенного снижения содержания ЭР и ПР в ткани опухоли экспериментальной группы больных в сравнении с группой контроля. В этой серии исследований под влиянием назначения мифепристона в дозе 25 мг/сут в течение 90 дней 20 больным с ЛМ, в сравнении с идентичной по основным клиническим параметрам контрольной группой также из 20 чело­век, было установлено снижение величины ЛМ на 37,3 ± 19,0%, а общего объема матки — на 27,4 ± 21,9%. У большей части паци­енток уменьшение размеров опухоли сочеталось с существенным снижением уровня содержания ПР [216].

Агонисты гонадолиберина. Как известно, ГЛ (или ГнРГ) является декапептилом и секретируется в гипофизиотропной зоне гипотала­муса в цирхоральном пульсирующем ритме с интервалом в 90 мин. Достигая передней доли гипофиза через систему портальных сосу­дов, ГнРГ связывается со специфическими рецепторами на мембра­не гонадотрофов и стимулирует синтез и освобождение гонадотроп-ных гормонов, которые в свою очередь стимулируют стероидогенез в яичниках. В то время как пульсирующие выбросы ГЛ поддержи­вают секрецию гонадотропных гормонов, длительное применение производных ГЛ, обладающих свойствами агонистов, приводит к утрате чувствительности рецепторов гипофиза с последующей его десенситизацией, быстрым снижением интенсивности секреции гонадотропных гормонов и развитием обратимого гипоэстрогенного состояния — псевдоменопаузы. Медикаментозная псевдоменопауза после начала приема данной группы препаратов наступает в течение первых 2—6 нед., что и используется в гинекологической клинике для лечения различных гормонозависимых состояний — ЛМ, эндо-метриоза, ППС, СПКЯ и предменструального синдрома.

Последние два десятилетия характеризуются пристальным вни­манием к изучению особенностей фармакодинамического эффекта аГнРГ при ЛМ. Разнообразные препараты аГнРГ назначаются при ЛМ как с целью обратного развития сопутствующих клинических проявлений, так и, главным образом, для уменьшения величины опухоли. Достигаемый при этом эффект имеет преимущества для производства миомэктомии любым хирургическим доступом в связи с уменьшением объема опухоли и улучшением обзора операционно­го поля вследствие снижения кровотока в a. uterinae и уменьшения объема кровопотери во время операции. Данная группа препаратов используется не только в качестве адъювантного воздействия перед

4.4. Лейомиома матки

хирургическим вмешательством, но также (с определенными огра­ничениями) и в виде длительной монотерапии. Последняя может быть назначена пациенткам при наличии абсолютных противопока­заний к оперативному вмешательству или при стремлении избежать его у женщин репродуктивного возраста. Однако к настоящему вре­мени одним из основных показаний для клинического применения аГнРГ является предоперационная подготовка, которая существен­но облегчает производство гистер- и миомэктомии.

После установления структуры эндогенного ГЛ было синтезиро­вано большое количество аналогов с различными модификациями его молекулы путем замещения аминокислот в различных положе­ниях. В результате преобразований в пептидной цепи в положении

6 или 10 аминокислотной структуры ГЛ были созданы аналоги, ха­
рактеризующиеся большей активностью с усилением специфиче­
ских его свойств в 40—200 раз в сравнении с нативным (эндогенным)
гормоном. Образующийся после связывания с рецепторным белком
комплекс, являющийся аГнРГ, проникает в гонадотропные клетки
гипофиза и включается в механизмы, обеспечивающие основу его
десенситизации и развивающегося в последующем гипогонадизма.

После внутримышечного введения 3,75 мг депо-формы аГнРГ концентрация ЛГ и ФСГ в крови стремительно возрастает, достигая максимума через 4 ч с постепенным снижением ее ниже нормаль­ного уровня в течение последующих 2 нед. Концентрация ЛГ оста­ется ниже порога чувствительности метода определения в течение

7 нед., уровень содержания ФСГ в плазме периферической крови
восстанавливается до уровня ранней фолликулиновой фазы цикла.
Биологическая же активность гормона, судя по распространенной
точке зрения, при этом не меняется. Повышенное высвобождение
гонадотропинов сопровождается возрастанием концентрации Э₂ в
середине и конце фазы роста и созревания фолликула, после чего
последняя снижается до уровня, наблюдающегося в постменопаузе,
и сохраняется таковой после введения однократной дозы препарата
до 6-й недели. Полная же деградация одной полимерной микросфе­
ры большинства депо-препаратов происходит в течение 30—35 дней.
Повторное введение препарата в депо-форме вызывает устойчивое
подавление функции гипофиза.

Основным компонентом в механизме клинического эффекта аГнРГ является гипоэстрогения, на фоне которой проявляется соче­тание ряда воздействий: среди них преобладают уменьшение кровос-

Глава 4. Патология репродуктивной системы в период зрелости

набжения матки вследствие прямой блокады находящихся в стенке a. uterinae гормональных рецепторов и связывание активного соеди­нения со специфическими рецепторными белками непосредственно в ткани опухоли. В клинической практике используются различные способы введения препаратов аГнРГ — подкожный, внутримышеч­ный, интраназальный. В большинстве препаратов агонист раство­рен в полимерных сферических микрочастицах [поли(DL-лактид-когликолиле)], которые разлагаются в организме. Определенные преимущества имеют депо-препараты, которые обеспечивают вы­свобождение активного ингредиента в основном на протяжении 4 нед., хотя следы препарата обнаруживаются и в более поздние сроки после его введения. Этот уровень ЛГ сохраняется, судя по данным литературы, в течение 7 нед., тогда как концентрация ФСГ имеет тенденцию к восстановлению до уровня, характерного для ранней фазы роста и созревания фолликула. Лечение начинают со 2—5-го дня менструального цикла, а методом выбора является на­значение депо-форм аГнРГ в дозе 3,75 мг каждые 4 недели.