Системная красная волчанка

Схема 39. Патогенез ревматических болезней

Патогенез ревматических болезней.Обусловлен возникаю­щими иммунопатологическими реакциями в органах и тканях (схема 39). Очаг хронической инфекции вызывает напряжение и извращение иммунной реакции организма, в результате чего воз­никает аутоиммунизация, образуются токсичные иммунные ком­плексы и иммунокомпетентные клетки, повреждающие микро-циркуляторное русло тех или иных органов или тканей. Вследст­вие этого развертывается системная прогрессирующая дезорга­низация соединительной ткани, являющаяся основным морфоло­гическим проявлением ревматических заболеваний.

РЕВМАТИЗМ

• Ревматизм (болезнь Сокольского — Буйо) — инфекционно-аллергическое заболевание с преимущественным поражением сердца и сосудов, волнообразным течением, периодами обостре­ния и затихания.

Этнология.Возбудителем является (i-гемолитический стреп­тококк группы А, который вызывает сенсибилизацию организма (повторные ангины). Большое значение в возникновении болез­ни имеют генетические факторы и возраст.

Патогенез.При ревматизме возникает сложный иммунологи­ческий ответ на присутствие возбудителя в сенсибилизированном организме. Следует отметить, что стрептококк имеет перекрест­но реагирующие антигены с антигенами миоцитов сердца, поэто­му продуцирующиеся в организме антитела направлены не толь­ко против антигенов стрептококка, но и против миоцитов сердца. Возникает процесс аутоиммунизации. Некоторые ферменты стрептококка разрушают окружающую миоциты соединитель­ную ткань, в результате чего образуются антитела, направлен­ные против соединительной ткани сердца.Появившиеся в крови иммунные комплексы и клетки-эффекторы повреждают микро-циркуляторное русло, попадают в окружающую соединительную ткань, подвергая ее фибриноидному изменению, вплоть до нек­роза. В результате некроза ткани освобождается тканевая тром-бокиназа, которая запускает систему свертывания крови, через тромбоциты активируется фактор пролиферации фибробластов. С другой стороны, некроз вызывает развитие макрофагальной клеточной реакции (характер реакции определяется особенно­стями антигена). Макрофаги, кроме осуществления фагоцитоза, вырабатывают ряд мембраноатакующих факторов: интерлей-кин-1, который активирует Т-лимфоциты, способствует хемота­ксису нейтрофильных лейкоцитов; фактор пролиферации тром­боцитов, определяющий увеличение числа тромбоцитов на месте повреждения и усиливающий процессы свертывания крови; фак-

тор пролиферации фибробластов, способствующий пролифера­ции и созреванию фибробластов. В результате некроза образует­ся фактор некроза опухоли (ФНО), который углубляет процессы некроза ткани, повреждает эндотелий капилляров и таким обра­зом способствует образованию микротромбов в области пораже­ния, вызывает пролиферацию В-лимфоцитов, ответственных за образование циркулирующих антител. Пролиферация фибро­бластов в конечном итоге приводит к склерозу на месте повреж­дения. Все описанные изменения реализуются морфологически в виде сочетания реакций гиперчувствительности немедленного или замедленного типа. При ревматизме системная дез­организация соединительной ткани (клапа­нов, стромы, пристеночного эндокарда и эпикарда) складывается из 4 фаз:

- мукоидного набухания (обратимый процесс);

- фибриноидных изменений (необратимый процесс);

- клеточной воспалительной реакции;
- склероза.

Мукоидное набухание и фибриноидные изменения вплоть до некроза являются выражением реакции ГНТ. Клеточная воспа­лительная реакция отражает гиперчувствительность замедлен­ного типа. В результате клеточной реакции формируется грану­лема, в центре которой располагается фибриноидный не­кроз, вокруг веерообразно располагаются клетки макрофа-гального типа с крупными гиперхромными ядрами. Гранулема, состоящая из таких крупных макрофагов, называется цветущей. В последующем клетки начинают вытягиваться, образуется большое количество фибробластов. Такая гранулема называется увядающей. В конечном итоге фибробласты замещают макрофа­ги, образуют большое количество коллагеновых волокон. Эту гранулему называют рубцующейся. Все описанные изменения гранулемы сопровождаются присутствием в окружающей ткани лимфоцитов и плазматических клеток.

Морфогенез ревматической гранулемы был подробно описан Л.Ашоффом (1904) и позднее В.Т.Талалаевым (1921), поэтому эту гранулему называют еще ашофф-талалаевской.

Гранулема располагается в соединительной ткани клапанов, пристеночного эндокарда, миокарда, эпикарда, адвентиции сосу­дов.

При ревматизме наблюдается также неспецифическая кле­точная реакция, имеющая очаговый или диффузный характер. Эта реакция представлена лимфогистиоцитарными инфильтра­тами в строме различных органов. Кроме того, при ревматизме возникают распространенные васкулиты, которые рассматрива­ются как неспецифическая реакция. Васкулиты встречаются в различных органах и тканях.

Клинико-морфологические формы.В зависимости от преиму­щественного поражения того или иного органа различают 4 фор­мы ревматизма: кардиоваскулярную, полиартритическую, нодоз-ную и церебральную.

Кардиоваскулярная форма. Эта форма наиболее частая, встречается как у взрослых, так и у детей. Основные проявления заболевания касаются сердца и сосудов. В соедини­тельной ткани всех слоев сердца развиваются воспалительные и дистрофические изменения.

Эндокардит — главное проявление этой формы ревма­тизма. По локализации различают клапанный, хордальный, при­стеночный эндокардит. Наиболее выраженные изменения обыч­но развиваются в створках левого предсердно-желудочкового (митрального) и аортального клапанов. Поражение створок пра­вого предсердно-желудочкового (трехстворчатого) клапана встречается редко, сочетается с поражением митрального или аортального клапанов.

Выделяют 4 вида ревматического клапанного эндокардита: диффузный (или вальвулит), острый бородавчатый, фибропла-стический, возвратно-бородавчатый.

Диффузный эндокардит (вальвулит В.Т.Талалаева) характе­ризуется мукоидным набуханием, отеком соединительнотканной основы клапана, полнокровием капилляров. Эндотелий не пора­жен, тромботические наложения отсутствуют. При проведении лечения процесс обратим, структура клапанов восстанавливается полностью.

Острый бородавчатый эндокардит сопровождается не только мукоидным набуханием, но и фибриноидным некрозом соединительной ткани и эндотелия клапанов. Особенно сильно страдают края клапанов. В результате деструкции эндотелия со­здаются условия для образования тромбов, которые располага­ются по краю клапана и представлены в основном фибрином (бе­лый тромб). Тромботические наложения на клапанах называют бородавками.

Фибропластический эндокардит развивается как следствие двух предыдущих форм эндокардита и характеризуется преобла­данием процессов склероза и рубцевания.

Возвратно-бородавчатый эндокардит проявляется процес­сами дезорганизации соединительной ткани в склерозированных клапанах. Обязательным компонентом этого эндокардита явля­ются некроз эндотелия и образование на клапанах бородавок (тромботических наложений различного размера).

В исходе эндокардита развиваются склероз, гиалиноз клапа­нов, и формируется порок сердца.

Порок сердца при ревматизме представлен либо стенозом, ли­бо недостаточностью клапанов. Наиболее часто встречается

комбинация этих видов пороков. Поражаются чаще всего мит­ральный (75 %) и аортальный (до 25 %) клапаны. Нередко на­блюдается сочетание митрального и аортального пороков серд­ца. В результате дистрофических изменений, некроза и склероза створки утолщаются, деформируются, срастаются, в них откла­дывается известь. Всегда отмечаются склероз и петрификация фиброзного кольца. Хорды клапанов утолщены, укорочены и склерозированы. Створки клапанов подтянуты к папиллярным мышцам. Отверстие клапанов обычно резко сужено, имеет вид рыбьей пасти (порок сердца типа "воронки"). Если преобладает недостаточность клапанов, то возникает порок типа "диафраг­ма", который всегда сопровождается выраженной рабочей ги­пертрофией левого желудочка сердца. Длительное существова­ние у больного порока сердца приводит в конечном итоге к раз­витию острой или хронической сердечно-сосудистой недостаточ­ности, которые являются причиной гибели больных.

Миокардит — одно из частых проявлений ревматизма. Выделяют 3 формы миокардита: узелковый (гранулематозный), диффузный интерстициальный (межуточный) экссудативный, очаговый интерстициальный (межуточный) экссудативный.

Узелковый миокардит характеризуется образованием грану­лем в периваскулярной соединительной ткани различных отде­лов сердца. Гранулемы находятся в различных фазах развития: "цветущие", "увядающие", "рубцующиеся". В миоцитах отмеча­ется различной степени выраженности белковая или жировая дистрофия. Узелковый миокардит заканчивается диффузным мелкоочаговым кардиосклерозом.

Диффузный интерстициальный экссудативный миокардит описан М.А.Скворцовым. Встречается преимущественно у детей, характеризуется диффузной инфильтрацией стромы лимфоцита­ми, гистиоцитами, нейтрофильными и эозинофильными лейко­цитами. Сосуды полнокровные, выражен отек стромы. Миокард теряет тонус, становится дряблым, полости сердца расширяются, поэтому клиническим проявлением этого миокардита всегда яв­ляется тяжелая сердечно-сосудистая недостаточность. В исходе в миокарде развивается диффузный кардиосклероз.

Очаговый интерстициальный экссудативный миокардит имеет такие же морфологические проявления, что и диффузный, только процесс носит очаговый характер. Клинически протекает обычно латентно. В исходе возникает очаговый кардиосклероз.

Перикардит при ревматизме бывает серозным, фибри­нозным и серозно-фибринозным. При этом следует отметить, что для ревматизма характерен полисерозит. Перикардит закан­чивается образованием спаек в полости перикарда. Иногда воз­можны полная облитерация полости перикарда и даже обызвест­вление фибринозных наложений (панцирное сердце).

При сочетании поражения всех слоев сердца при ревматизме говорят о панкардите, если поражены эндокард и перикард, то говорят оревматическом кардите.

Ревматические васкулиты, особенно микроциркуляторного русла, очень характерны. В артериях и артериолах развиваются фибриноидный некроз, тромбоз, пролиферация эндотелиальных и адвентициальных клеток. Проницаемость стенок сосудов повы­шена. Возможны диапедезные кровоизлияния и иногда более крупные кровоизлияния. В исходе ревматических васкулитов возникает артериосклероз.

Пол и артритическая форма ревматизма. Встречается у 10—15 % больных. Поражаются главным образом мелкие и крупные суставы. В полости суставов развивается се-розно-фибринозное воспаление. Синовиальная оболочка полно­кровная, выражены васкулиты, пролиферация синовиоцитов, со­единительная ткань подвергается мукоидному набуханию, в по­лости сустава формируется экссудат (обычно серозный). Сустав­ной хрящ в процесс не вовлекается, поэтому при ревматизме де­формации суставов обычно не наблюдается. Изменения других органов и тканей обычно выражены слабо, хотя отмечается вы­раженное в той или иной мере поражение сердца и сосудов.

Нодозная (узловатая) форма ревматизма. Встречается у детей. Характеризуется явлениями дезорганизации соединительной ткани в околосуставной области и по ходу сухо­жилий. В участках поражения обнаруживаются крупные очаги фибриноидного некроза, окруженные клеточной реакцией (лим­фоциты, макрофаги, гистиоциты). Развивается так называемая нодозная эритема. При благоприятном течении на месте этих уз­лов образуются небольшие рубчики. В других органах у таких больных также находят характерные изменения, но яркая клини­ческая симптоматика отсутствует.

Церебральная форма ревматизма. Обусловлена развитием ревматического васкулита. Встречается у детей, назы­вается малой хореей. Кроме ревматических васкулитов, особенно на уровне микроциркуляции, находят дистрофические и некробиотические изменения мозговой ткани, мелкие кро­воизлияния. Поражение других органов и тканей представлено слабо, хотя всегда выявляется при целенаправленном обсле­довании.

Следует отметить, что при всех формах ревматизма имеет ме­сто заинтересованность иммунной системы, в которой выявляет­ся гиперплазия лимфоидной ткани и плазмоклеточная трансфор­мация.

Осложненияревматизма чаще всего связаны с развитием тромбоэмболического синдрома, обусловленного бородавчатым эндокардитом. При пороке сердца развивается сердечно-сосуди-

стая недостаточность, которая связана с декомпенсацией миокар­да. Иногда различные осложнения может вызвать спаечный про­цесс в полостях перикарда, плевры, брюшной полости.

СИСТЕМНАЯ КРАСНАЯ ВОЛЧАНКА

• Системная красная волчанка (болезнь Либмана — Сакса) — системное заболевание с выраженной аутоиммунизацией, имею­щее острое или хроническое течение и характеризующееся пре­имущественным поражением кожи, сосудов и почек.

Системная красная волчанка (СКВ) встречается с частотой 1 на 2500 здоровых людей. Болеют молодые женщины (90 %) в возрасте 20—30 лет, однако заболевание встречается также у де­тей и пожилых женщин.

Этиология.Причина возникновения СКВ неизвестна. В то же время накопилось много данных, которые указывают на глубо­кий полом иммунокомпетентной системы под влиянием вирусной инфекции (наличие вирусоподобных включений в эндотелии, лимфоцитах и тромбоцитах; персистенция вирусной инфекции в организме, определяемая с помощью антивирусных антител; ча­стое присутствие в организме вирусов кори, парагриппа, красну­хи и др. Способствующим фактором возникновения СКВ являет­ся наследственный фактор. Известно, что у больных СКВ чаще всего определяются антигены HLA-DR2, HLA-DR3, заболевание развивается у однояйцовых близнецов, у больных и их родствен­ников снижена функция иммунокомпетентной системы. Неспе­цифическими провоцирующими факторами развития СКВ явля­ются ряд лекарственных препаратов (гидразин, D-пеницилла-мин), вакцинация по поводу различных инфекций, ультрафиоле­товое облучение, беременность и др.

Патогенез.Доказано, что у больных СКВ имеет место резкое снижение функции иммунокомпетентной системы, приводящее к извращению ее функции и образованию полиорганных аутоанти-тел. Основной полом касается процессов регуляции иммунологи­ческой толерантности за счет снижения Т-клеточного контроля -Аутоантитела и клетки-эффекторы образуются к компонентам клеточного ядра (ДНК, РНК, гистоны, различные нуклеопротеи-ды и др., всего насчитывается более 30 компонентов). Циркули рующие в крови токсичные иммунные комплексы и клетки-эф фекторы поражают микроциркуляторное русло, в котором воз никают преимущественно реакции гиперчувствительности не медленного типа, происходит полиорганное поражение opга низма.

Патологическая анатомия.Морфологический характер изме нений при СКВ очень разнообразен. Превалируют фибриноид ные изменения в стенках сосудов микроциркуляторного русла

ядерная патология, проявляющаяся вакуолизацией ядер, карио-рексисом, образованием так называемых гематоксилиновых те­лец; характерны интерстициальное воспаление, васкулиты (мик-роциркуляторное русло), полисерозиты. Типичным для СКВ фе­номеном являются волчаночные клетки (фагоцитоз нейтрофиль-ными лейкоцитами и макрофагами ядра клетки) и антинуклеар-ный, или волчаночный, фактор (антиядерные антитела). Все эти изменения сочетаются в различных взаимоотношениях в каждом конкретном наблюдении, определяя характерную клиническую и морфологическую картину заболевания.

Наиболее тяжело при СКВ поражаются кожа, почки и сосуды.

На коже лица отмечается красная "бабочка", которая мор­фологически представлена пролиферативно-деструктивными ва-скулитами в дерме, отеком сосочкового слоя, очаговой перива-скулярной лимфогистиоцитарной инфильтрацией. Иммуногисто-химически выявляются депозиты иммунных комплексов в стен­ках сосудов и на базальной мембране эпителия. Все эти измене­ния расцениваются как подострый дерматит.

В почках возникает волчаночный гломерулонефрит. Ха­рактерными признаками СКВ при нем являются "проволочные петли", очаги фибриноидного некроза, гематоксилиновые тель­ца, гиалиновые тромбы. Морфологически выделяются следую­щие типы гломерулонефрита: мезангиальный (мезангиопроли-феративный, мезангиокапиллярный) очаговый пролифератив-ный, диффузный пролиферативный, мембранозная нефропатия. В исходе гломерулонефрита может возникнуть сморщивание по­чек. В настоящее время поражение почек является основной при­чиной смерти больных СКВ.

Сосуды разного калибра подвергаются значитель­ным изменениям, особенно сосуды микроциркуляторного рус­ла — возникают артериолиты, капилляриты, венулиты. В круп­ных сосудах в связи с изменением vasa vasorum развиваются эла-стофиброз и эластолиз. Васкулиты вызывают вторичные изме­нения в органах в виде дистрофии паренхиматозных элементов, очагов некроза.

Всердце у части больных СКВ наблюдается абактериаль-ный бородавчатый эндокардит (эндокардит Либмана — Сакса), характерным признаком которого является наличие в очагах не­кроза гематоксилиновых телец.

В иммунокомпетентной системе (костный мозг, лимфатические узлы, селезенка) обнаруживаются явления плаз-матизации, гиперплазии лимфоидной ткани; в селезенке харак­терно развитие периартериального "луковичного" склероза.

Осложненияпри СКВ обусловлены в основном волчаночным нефритом — развитие почечной недостаточности. Иногда в свя-

зи с интенсивным лечением кортикостероидами и цитостатиче-скими препаратами могут возникнуть гнойные и септические процессы, "стероидный" туберкулез.

РЕВМАТОИДНЫЙ АРТРИТ

• Ревматоидный артрит (инфекционный полиартрит) — хро­ническое заболевание, основу которого составляет прогрессиру­ющая дезорганизация соединительной ткани оболочек и хряща суставов, ведущая к их деформации.

В основном ревматоидным артритом болеют женщины (70 %) и дети (5—7 %), у мужчин это заболевание встречается редко.

Этиология и патогенез.Причина ревматоидного артрита (РА) неизвестна. Допускается, что источником заболевания являются В-гемолитический стрептококк, диплострептококк, микоплазма, вирус Эпштейна — Барр. Персистирующая инфекция приводит к повреждению синовиальной оболочки, оголению антигенов кол-лагеновых волокон, на которых развивается гуморальная и кле­точная реакции. Условием, определяющим реализацию инфек­ции, является наличие антигенов HLA-B27, В8, HLA-DR4,3. Изве­стно, что у носителей этих генов гистосовместимости риск забо­левания увеличивается в десятки раз.

Гуморальная иммунная реакция представлена образованием аутоантител, относящихся к классу IgM, возможно IgG, IgA, IgD, направленных к собственному IgG. Эти аутоантитела называют ревматоидным фактором. Он продуцируется в синовио-цитах, клетках инфильтратов суставов, обнаруживается в сино­виальной жидкости, крови в виде циркулирующего иммунного комплекса. Присоединение к такому иммунному комплексу ком­понентов комплемента СЗ или С5 определяет его повреждающее действие на синовиальную оболочку и на микроциркуляторное русло, а также хемотаксис нейтрофильных лейкоцитов. Эти же комплексы взаимодействуют с макрофагами и моноцитами, ак­тивируют синтез ими интерлейкина-1, простагландинов Е, фак­тора пролиферации фибробластов и тромбоцитов, которые спо­собствуют образованию коллагеназы синовиоцитами, процессам некроза и склероза. Иммунный комплекс, циркулируя в крови и фиксируясь в микроциркуляторном русле, вызывает генерализо­ванные васкулиты в органах и тканях.

Клеточная иммунная реакция представлена выраженной ин­фильтрацией оболочек суставов лимфоцитами (преимуществен­но Т4), макрофагами, В-лимфоцитами, вплоть до формирования лимфоидных фолликулов. Эти клетки принимают активное уча­стие в поддержании гуморальной иммунной реакции и участвуют в реакции клеточного цитолиза.

Клинико-морфологическивыделяют следующие формы рев­матоидного артрита: - Ревматоидный артрит взрослых; - Ювенильный хронический полиартрит: полиартритическая форма; системная висцеральная форма; моноартритическая форма; - Особые формы:

болезнь Бехтерева;

болезнь Стилла;

аллергический субсепсис Висслера — Фанкони;

синдром Фелти;

синдром Рейтера.

Патологическая анатомия.Основные изменения при РА воз­никают в суставах. Развивается прогрессирующая дезорганиза­ция соединительной ткани, в синовиальной оболочке — синовит.

Выделяют три стадии синовита.

В первой стадии синовита в полости сустава обра­зуется серозная жидкость, содержащая большое количество бел­ка и нейтрофильные лейкоциты, которые называют рагоцитами. Нейтрофильные лейкоциты при разрушении освобождают про-теазы, которые способствуют лизису ткани и прогрессированию процесса. Синовиальная оболочка набухшая, полнокровная. Вор­сины отечные, в них определяются участки мукоидного и фибри-ноидного набухания, вплоть до некроза. Ворсины, подвергшиеся некрозу, отделяются, попадают в полости суставов и из них обра­зуются "рисовые тельца". Сосуды синовиальной оболочки окру­жены макрофагами, лимфоцитами, нейтрофильными лейкоцита­ми, плазматическими клетками, в их стенках обнаруживаются фибриноид и иммунные комплексы. Синовиоциты ворсин проли-ферируют. Суставной хрящ в эту стадию сохранен. Первая ста­дия продолжается месяцы, иногда годы.

Во второй стадии синовита происходит разрас­тание ворсин: усиливается пролиферация синовиоцитов, в стро-ме — инфильтрация лимфоцитами, плазматическими клетками, формируются лимфоидные фолликулы, в стенках сосудов выра­жено пролиферативное воспаление. По краям суставных концов костей постепенно образуется грануляционная ткань, пронизан­ная лимфоидными, плазматическими клетками, макрофагами, нейтрофильными лейкоцитами. Эта ткань в виде пласта — пан­нуса — наползает на синовиальную оболочку, разрушая ворси­ны, и на гиалиновый хрящ, который истончается; костная по­верхность эпифизов обнажается, развивается остеопороз эпифи­зов костей. Грануляционная ткань резко сужает суставную щель, наблюдается тугоподвижность суставов, легко возникают выви­хи или подвывихи.

Третья стадия синовита характеризуется появлени­ем фиброзно-костного анкилоза. Развивается у больных через 15—30 лет от начала заболевания. Особенностью изменений в третьей стадии является продолжающееся прогрессирование процесса в суставах, что приводит к полной обездвиженности больных. Характерно образование в околосуставной соедини­тельной ткани ревматоидных узлов, представляющих собой оча­ги фибриноидного некроза, окруженные гистиоцитами, макро­фагами, гигантскими клетками рассасывания. Размеры очагов могут достигать величины лесного ореха и часто рассматривают­ся в клинике как опухоль.

Висцеральные изменения при РА представлены по­лисерозитами, в почках возникает гломерулонефрит. Довольно часто отмечаются васкулиты в легких, сердце. В качестве ослож­нений наблюдается пиелонефрит, амилоидоз (АА) внутренних органов. Изменения костного мозга, селезенки и лимфатических узлов характеризуются выраженной плазмотизацией и гиперпла­зией лимфоидной ткани.

Смерть больных чаще всего возникает от почечной недоста­точности, обусловленной амилоидозом, или присоединения вто­ричной инфекции: пневмонии, сепсиса, туберкулеза и др.