Лейкопении, агранулоцитозы.
Лейкопенией называется симптом, характеризующийся уменьшением общего числа лейкоцитов в единице объема периферической крови.
По механизму развития выделяю следующие группы лейкопений:
1. временные или перераспределительные (лейкоциты собираются в депо: легкие, селезенка).
2. постоянные или истинные, происхождение которых связано: либо с понижением продукции лейкоцитов, в связи с нарушением процесса их дифференциации и созревания, либо с повышенным разрушением лейкоцитов и выведением их из организма.
В зависимости от причины, вызвавшей развитие лейкопении, выделяют:
2.1. инфекционно-токсические лейкопении - в результате токсического воздействия промышленныхядов (бензола, тетраэтилсвинца и др.); в результете применения ряда медикаментозных препаратов (сульфаниламиды, барбитураты, мышьяк и др.); при инфекционных заболеваниях (чаще всего стрептококковый сепсис, малярия, тяжелые формы брюшного тифа, бруцеллеза, туберкулеза), острых вирусных инфекциях (грипп, ветряная оспа).
2.2. лейкопении в результате воздействия ионизирующей радиации (рентгеновы лучи, радиоактивные изотопы).
2.3. лейкопении при системных поражениях кроветворного аппарата (апластические или гипопластические анемии, болезнь Адисона-Бирмера и др.).
2.4. дефицитные лейкопении, которые могут возникать при недостаточном поступлении в организм белков, аминокислот витаминов группы «В» (при кахексии, голодании, длительных энтеритах и колитах).
По своему течению лейкопении могут быть: острыми и хроническими.
Лейкопения может быть обусловлена уменьшением в крови нейтрофилов – нейтропения, или эозинофилов – эозинопения, или лимфоцитов – лимфопения, или моноцитов – моноцитопения.
Нейтропения наблюдается на фоне острой лучевой болезни, вирусных заболеваний (грипп, гепатит, инфекционный мононуклеоз, ВИЧ), бактериальных инфекций (брюшной тиф, бруцеллез, милиарный туберкулез, молниеносный сепсис), малярии, а также на фоне аутоиммунных заболеваний, гиперспленизма, приема цитостатических препаратов. Она характерна для таких заболеваний крови как апластическая анемия, В12 – и фолиеводефицитная анемия, лейкоз, миелодиспластический синдром и др.
Нейтропения может сопровождаться дегенеративным сдвигом влево, который характеризуется уменьшением в крови сегментоядерных на фоне увеличения палочкоядерных нейтрофилов при отсутствии более молодых предшественников и наличием дегенеративных изменений в клетках (токсогенная зернистость, вакуолизация цитопалазмы, аномалии строения ядра и др.). Может наблюдаться сдвиг нейтрофилов вправо – на фоне отсутствия палочкоядерных и уменьшения сегментоядерных нейтрофилов в крови встречаются крупные нейтрофилы (макроцитоз) с полисегментированными ядрами и вакуолями в цитоплазме, что наиболее характерно для мегалобластических анемий.
Агранулоцитозом называется синдром, характеризующийся гранулоцитопенией (нейтропенией менее 1 – 0,8 ´ 109/л (800 – 1000/мкл) на фоне выраженной лейкопении (1 – 3 ´ 109 /л). Термин агранулоцитоз («а» – нет, «нет гранулоцитов») отражает крайнюю степень дефицита нейтрофилов в периферической крови, приводящую к резкому ослаблению иммунитета организма и развитию инфекции. Именно инфекционное заболевание чаще всего является поводом обращения больного к врачу: тяжело протекающая некротическая ангина, пневмония, язвенно-некротический стоматит бактериальной или грибковой природы, кандидозы (микозы) другой локализации.
Обычно бактериальная инфекция сопровождается нейтрофильным лейкоцитозом, который является вторичным по отношению к заболеванию. При агранулоцитозе инфекция является следствием недостатка нейтрофилов.
По патогенезу агранулоцитоз может быть иммунным или миелотоксическим.
Иммунный агранулоцитоз, в том числе лекарственный, является следствием разрушения нейтрофилов (часто и других гранулоцитов) цитотоксическими антителами (Ig G, Ig M) при участии активированных компонентов системы комплемента. Другие клетки крови при этом не страдают: нет анемии, тромбоцитопении, наблюдается относительный лимфоцитоз.
Миелотоксический агранулоцитоз развивается на фоне повреждения костного мозга. При этом страдают все ростки крови. Лейкопения (прежде всего гранулоцитопения) сочетается с моноцитопенией, тромбоцитопенией и гипопластической анемией. Причины миелотоксического агранулоцитоза те же, что и гипо-и апластических анемий. Также характерен относительный лимфоцитоз. Абсолютное число лимфоцитов в единице объема крови или нормальное или пониженное (например, при лучевой болезни).
Клинические проявления миелотоксического агранулоцитоза, кроме картины инфекционного заболевания (главное проявление), включают также гипоксический синдром, тяжесть которого зависит от степени снижения в крови эритроцитов и гемоглобина, а также возможное развитие геморрагического синдрома, в том случае, когда число тромбоцитов в крови снижается до критических цифр.
Эозинопения может наблюдаться на фоне стрессов, глюкокортикоидной терапии, ответа острой фазы, миелотокического агранулоцитоза, злокачественных опухолей, при болезни и синдроме Иценко-Кушинга, при некоторых вирусных заболеваниях, возможно из-за дефицита интерлейкина–5.
Лимфопения развивается под влиянием избытка в организме глюкокортикоидов(стрессы, гиперкортизолизм, длительная стероидная терапия), а также при лучевой болезни и лучевой терапии, при лимфомах (болезнь Ходжкина) и иммунодефицитных синдромах (Луи-Бар, Вискота-Олдрича, Ди Георге). Она характерна для многих хронических заболеваний (застойная сердечная недостаточность, системная красная волчанка, туберкулез лимфатических узлов, хроническая почечная недостаточность в стадии уремии, милиарный туберкулез, метастазы опухоли и др.). Лимфопению вызывает иммунносупрессивная терапия антилимфоцитарным глобулином или циклофосфамидом.
Моноцитопения может быть результатом избытка в организме глюкокортикоидов, а также следствием повреждения костного мозга (лейкоз, апластическая анемия, анемия Аддисона-Бирмера, лучевая болезнь, метастазы рака, химиотерапия и т.п.). Уменьшение моноцитов в крови может наблюдаться на фоне разгара острого инфекционного заболевания (в сочетании с нейтрофилезом), на фоне обострения туберкулезного процесса, ревмокардита (в сочетании с лимфоцитозом).
Гемобластозы
Гемобластозы – заболевания кроветворной ткани опухолевой природы.
По международной классификации все гемобластозы подразделяют на три большие группы:
I. Острые лейкозы (лейкемии):
А. Острые миелолейкозы (ОМЛ): недифференцированный (М0), миелобластный без дифференцировки (М1), миелобластный с формированием некоторых гранул (М2), промиелоцитарный (М3), миеломонобластный (М4), моноцитарный (М5), эритролейкоз (М6), мегакариобластный (М7).
Б. Острые лимфолейкозы (ОЛЛ): В-ОЛЛ, Т-ОЛЛ, пре-В –ОЛЛ.
II. Хронические миелопролиферативные заболевания: хронические миелолейкоз (ХМЛ), эритремия (болезнь Вакеза), эссенциальная тромбоцитемия, миелоидная метаплазия.
III. Хронические лимфопролиферативные заболевания: хронический лимфолейкоз (ХЛЛ), лимфомы (болезнь Ходжкина, Беркитта и др.).
Этиология и патогенез гемобластозов, как и всех других заболеваний опухолевой природы,рассматривается с позиций вирусного, радиационного или химического канцерогенеза. Предполагается, что опухолевый процесс начинается с появления в красном костном мозге или в лимфоидной ткани одной клетки мутанта, которая приобретает способность к неограниченному безудержному делению и либо полностью (при острых лейкозах), либо частично (при хронических пролиферативных заболеваниях) утрачивает способность к дифференцировке. В результате, вначале появляется сначала один клон опухолевых функционально неполноценных клеток, затем в процессе опухолевой прогрессии могут появиться новые мутанты и новые клоны клеток с более злокачественными свойствами.
В процессе роста опухоли происходит подавление нормальных ростков кроветворения, появляются лейкемические инфильтраты (аналог метастазов) в различных органах. В ряде случаев, например при ХМЛ, в опухолевых клетках утрачивается способность к апоптозу, в результате чего вместо короткой жизни, свойственной нормальным лейкоцитам, опухолевые функционально неполноценные клетки становятся почти «бессмертными».
Острые лейкозы независимо от морфологического варианта имеют много общих проявлений. Общее количество лейкоцитов в периферической крови при острых лейкозах может быть разным – нормальным, пониженным, умеренно повышенным и чрезмерно повышенным, в связи с чем различают алейкемические, сублейкемические и лейкемические варианты.
Главным признаком острого лейкоза является преобладание в периферической крови бластных клеток (50 – 90 %) и дефицит всех других форменных элементов – эритроцитов, тромбоцитов, лейкоцитов. Исключение составляют только алейкемические варианты, при которых на фоне лейкопении, анемии, тромбоцитопении бластные клетки в периферической крови практически отсутствуют, но их огромное количество находится в костном мозге. Бластные клетки, полностью потеряв способность к дифференцировке, не дозревают до конечной стадии, поэтому в лейкоцитарной формуле можно видеть так называемый «лейкемический провал» - отсутствие промежуточных клеток (например, между миелобластами и сегментоядерными лейкоцитами, или между лимфобластами и зрелыми лимфоцитами). Зрелые клетки являются продуктами сохранившихся нормальных ростков крови.
В костном мозге и лимфоидных органах выявляются признаки опухолевой гиперплазии, анаплазии и метаплазии. Лейкозные бластные клетки, создавая значительную массу, вытесняют нормальные клетки, а с помощью гуморальных факторов угнетают пролиферацию, дифференцировку и ускоряют их апоптоз. Нарастающая масса бластных клеток по принципу обратной связи тормозит деление стволовых и полипотентных клеток предшественников гемопоэза. Развивается анемия, тромбоцитопения, гранулоцитопения (вплоть до агранулоцитоза), лимфопения. При ОМЛ опухолевые бластные клетки обнаруживаются в лимфоидных органах (миелоидная метаплазия лимфоидной ткани), при ОЛЛ, наоборот, опухолевые лимфобласты преобладают в костном мозге (лимфоидная метаплазия костного мозга). Появляются очаги опухолевого кроветворения (лейкемические инфильтраты) в печени, селезенке, лимфоузлах, в легких, в почках, сердце, в желудочно-кишечном тракте, в эндокринных железах, в стенках сосудов, в головном мозгу, в коже (лейкемиды) и в других местах. При лейкоцитозе более 100 ´ 109/л может развиться лейкостаз в легких и мозге.
Клинические проявления острых лейкозов в развернутой стадии сводятся к сочетанию гипоксического синдрома из-за развивающейся анемии, геморрагического синдрома, обусловленного как дефицитом тромбоцитов так и повреждением сосудов лейкемическими инфильтратами и иммуннодепрессивного синдрома. Резкое снижение в крови гранулоцитов и агранулоцитов приводит к ослаблению и клеточного и гуморального иммунитета и присоединению инфекционного осложнения (чаще бактериальной и грибковой природы). Развитие ответа острой фазы и появление больших количеств ФНО может привести к развитию кахексии. У больных умеренно увеличены лимфоузлы (безболезненные), печень и селезенка, возникают боли в костях (оссалгии) и могут появиться признаки недостаточности функции того органа, где появились лейкемические инфильтраты (например, неврологические симптомы, гастроэнтерологические и др).
Прогноз и тактика лечения острого лейкоза во многом зависит от морфологического варианта заболевания. Поскольку в периферической крови все бластные клетки практически не распознаваемы по морфологическим признакам, в современной гематологической практике для дифференциальной диагностики острых лейкозов применяют гистохимические методы исследования, иммунное фенотипирование и генетические цитологические исследования, выявляющие аномалии хромосом.
Например, при ОМЛ – М0 форме все гистохимические реакции отрицательные, а иммунофенотип характеризуется маркерами CD 13,- 33, -34. При М1 и М2 формах ОМЛ гистохимические исследования выявляют положительные реакции на миелопероксидазу и на липиды с суданом черным, маркеры – CD 13, - 33; обнаруживается транслокация участка хромосомы с 8-й пары на 21-ю – t(8;21). При М3-форме реакции и иммунофенотип такие же, но генетический маркер – t (15;17). При М4-форме положительны реакции на миелопероксидазу и неспецифическую эстеразу, иммунофенотип – CD13, -14, -33, 11в, а хромосомная аномалия выявляет инверсию в 16 паре. Наличие вышеназванных хромосомных маркеров улучшает прогноз заболевания. При М6- форме ОМЛ положительна PAS-реакция в диффузной форме (реакция на полисахариды), иммунофенотип – CD13, -33, а генетическим маркером является делеция 5-й и 7-й хромосом (5q - 7q), что серьезно ухудшает прогноз.
При ОЛЛ гистохимические реакции на миелопероксидазу и липиды отрицательные, а полисахариды (PAS-реакция) выявляются в бластных клетках в гранулярной форме, у 95% больных ОЛЛ обнаруживается терминальная деоксинуклеотидилтрансфераза (TdT) и только у 15% больных ОМЛ. У больных с Т-ОЛЛ иммунофенотип – CD3, -5, -7 , а у больных с Пре-В-ОЛЛ (составляющих 75% от всех ОЛЛ) – CD10, -19. У 5% детей и 30% взрослых при Пре-В-ОЛЛ выявляется так называемая «филадельфийская хромосома» – t (9; 22) - это химерный ген «abl/bcr», управляющий синтезом аномальных протеинкиназ. Острый лимфобластный лейкоз – это наиболее часто встречающаяся форма лейкемии у детей и достаточно успешно лечится. Однако наличие филадельфийской хромосомы при ОЛЛ резко ухудшает прогноз.
Хронические миелопролиферативные заболевания можно рассмотреть на примере наиболее часто встречающихся заболеваний – хронического миелолейкоза и эритремии.
Хронический миелолейкоз известен в двух формах – с филадельфийской хромосомой (95% больных) и без нее. В отличие от острых лейкозов развивается в течение нескольких лет и проходит несколько стадий. Одни гематологи выделяют 3 стадии: хроническую (от 3-х до 7-ми лет), стадию прогрессирующей акселерации (1 – 1,5 года) и финальную стадию бластных кризов (3 – 6 месяцев).
Долгое время считалось, что острые лейкозы не могут переходить в хронические формы (возможны только ремиссии при успешной терапии), а хронические миелолейкозы не могут переходить в острые. Последнее утверждение в последние годы опровергнуто. И в настоящее время в развитии ХМЛ выделяют хроническую стадию (при успешном лечении до 7 лет) и стадию бластной трансформации, при которой 2/3 случаев ХМЛ переходит в ОМЛ и 1/3 – в ОЛЛ. Это доказано с помощью современных иммунофенотипических и генетических маркеров. Объяснить данный феномен можно только тем, что повидимому опухолевой клон клеток возник из стволовых полипотентных клеток и на стадии опухолевой прогрессии из-за генетической нестабильности в одних случаях появляется клетка мутант миелоидного типа, а в других случаях – лимфоидного типа.
При хронических лейкозах (в отличие от острых) опухолевые клетки не только безудержно размножаются, но и дифференцируются до зрелых клеток. Поэтому в лейкоцитарной формуле наблюдается лейкемоидный сдвиг: в периферической крови обнаруживаются миелобласты (в хронической стадии их мало), промиелоциты, миелоциты, метамиелоциты, палочкоядерные и сегментоядерные гранулоциты (т.е. лейкемического провала нет). Морфологическим субстратом ХМЛ чаще являются нейтрофилы, но в крови увеличивается количество эозинофилов и базофилов (озиноэфильно-базофильная ассоциация). Иногда встречаются базофильные или эозинофильные варианты ХМЛ. В опухолевых клетках выключен механизм апоптоза, поэтому при ХМЛ общее число лейкоцитов в крови всегда очень высокое (выше 100 ´ 109/л). Количество тромбоцитов на ранних этапах заболевания может быть повышено (реактивный тромбоцитоз), но постепенно развивается тромбоцитопения. У всех больных выражена анемия, тяжесть которой нарастает к финалу, а также лимфопения, моноцитопения.
В костном мозге – признаки опухолевой гиперплазии миелоидной ткани, в лимфоидных органах – признаки миелоидной метаплазии, в печени и других органах – лейкемические инфильтраты. Поскольку процесс длительный, то лимфоузлы, селезенка, печень увеличиваются до больших размеров. Также характерны лейкемиды в коже, оссалгии, на фоне тромбоцитопении – геморрагический синдром. Гипоксический синдром нарастает параллельно тяжести анемии.
Важным следствием процесса является ослабление клеточного и гуморального иммунитета и развитие инфекционных заболеваний (лейкоцитов -гранулоцитов в крови очень много, но это опухолевые функционально неполноценные клетки, а моноцитов и лимфоцитов очень мало). Развивается и ответ острой фазы со временем приводящий к развитию кахексии. Больной может погибнуть задолго до финальной стадии из-за развившегося осложнения. Во всех случаях прогноз заболевания неблагоприятный.
Истинная полицитемия (эритремия, болезнь Вакеза) отличается от ХМЛ более длительным и доброкачественным течением с характерными тремя стадиями: 1)плеторическая, сопровождающаяся значительным увеличением массы крови (полицитемическая гиперволемия), продолжающаяся несколько лет, 2) стадия миелоидной метаплазии селезенки и 3) анемическая. Различают главные и малые критерии заболевания (в 1 стадии). К главным критериям относятся: резкое увеличение массы эритроцитов в крови (число эритроцитов, Нb и Нt резко повышены), спленомегалия и нормальное насыщение крови кислородом. Малые критерии: тромбоцитоз (более 400´109/л), лейкоцитоз (более 12´109/л) – гранулоцитоз, базофилия, увеличение в лейкоцитах щелочной фосфатазы, увеличение в крови кобаламина и транскобаламина.
Главными клиническими проявлениями заболевания являются: эритроцианоз, зуд кожи и жгучие боли в кончиках пальцев с их отеком (возможно, связанные с повышенным выделением гистамина из базофилов крови), увеличение ОЦК, АД, гипертрофия миокарда, увеличение селезенки (сначала в результате рабочей гипертрофии, затем вследствие метаплазии). Часто развивается подагра, нефропатия, фиброз печени, калькулезный холецистит. Из-за высокого риска развития тромбоза (высокая вязкость крови, тромбоцитоз) наиболее частой причиной гибели больных являются инфаркты, инсульты и другие осложнения. Если больной доживает до финала, то эритроцитоз сменяется анемией, т.к. либо развивается миелофиброз, либо эритремия переходит в хронический миелолейкоз.
Хронический лимфолейкоз (ХЛЛ) относится к хроническим лимфопролиферативным заболеваниям, является неизлечимой патологией лиц пожилого возраста. Выделяют пять стадий его развития:
0 - характеризуется только лимфоцитозом более 15´109/л (если случайно в этой стадии больному ставят диагноз ХЛЛ, то он может прожить более 14 лет),
1 – к лимфоцитозу присоединяется лимфаденопатия (с этого момента продолжительность жизни может составить около 8 лет),
2 – присоединяется спленомегалия (проживет около 6 лет),
3 – развивается анемия,
4 – появляется тромбоцитопения (больному остается жить не более 19 месяцев).
Общее количество лейкоцитов в крови в финальных стадиях заболевания в большинстве случаев около 50–100 ´ 109/л (возможны исключения). 60 – 80 % клеток периферической крови представлена лимфоцитами, небольшим количеством пролимфоцитов. В мазках крови встречаются характерные тельца (тени) Боткина-Гумпрехта – это размазанные на стекле во время приготовления мазка лимфобласты (остатки их ядер). Всех других клеток крови мало (эритроцитов, тромбоцитов, гранулоцитов, моноцитов).
В костном мозге преобладают лимфоидные клетки (метаплазия). Характерно значительное увеличение лимфатических узлов, селезенки, наличие лейкемических инфильтратов в других органах. В 50% случаев больные с ХЛЛ погибают от инфекции из-за резко сниженного иммунитета: лимфоцитов в крови много, но они функционально неполноценные и не дифференцируются в плазматические клетки (т.е. нарушен синтез антител), не обеспечивают хелперные функции и механизмы клеточного иммунитета. Из-за метаплазии костного мозга имеется дефицит гранулоцитов и моноцитов. У некоторых больных на фоне опухолевой прогрессии могут появиться «запретные клоны» лимфоцитов, вызывающие тяжелые аутоиммунные заболевания, в том числе аутоиммунную гемолитическую анемию и тромбоцитопению (причиной смерти могут стать массивный гемолиз или кровотечения).