АГнРГ на величину операционной кровопотери при удалении узлов

лейомиомы значительных размеров (по [108])

Автор	Количество наблюдений аГнРГ/кон- троль	Средняя кровопо-теря во время опе­рации, мл аГнРГ/контроль	Вероятность различий, Р<
Рандомизированные контролируемые исследования
Т. G. Stovalletal., 1991	25/25	527/614	0,042
М. A. Lumsden et al., 1994	35/35	187/308	0,003
A. Golan etal., 1993	17/15	208/309	0,03

4.4. Лейомиома матки

Окончание табл. 4.5

Автор	Количество наблюдений а1нРГ/кон- троль	Средняя кровопо-теря во время опе­рации, мл аГнРГ/контроль	Вероятность различий, Р<
Нерандомизированные исследования
R Vercelliniet al., 1993	41/92	159/333	0,01
R. I. Gardner, R. W. Shaw, 1992	9/11	182/350	0,01

Эффективность прерывистого назначения курсов лечения аГнРГ больным ЛМ (леупролида ацетатом) была изучена в откры­том проспективном исследовании 30 пациенток с ЛМ, страдавших аномальными кровотечениями, болью и чувством давления внизу живота. Начальный курс лечения с благоприятными результатами был проведен в течение 6 мес. с последующим изучением обрат­ного развития симптомов заболевания в течение следующих 2—25 (в среднем 9) мес. Среднее снижение минерального состава позвон­ков поясничной области за этот период времени составило 2,4 % без изменений в бедренных костях, что позволило авторам придти к заключению о необходимости при проведении повторных курсов лечения аГнРГ мониторинга МПКТ и назначения антирезорбтив-ных препаратов [195].

Возможность снижения интенсивности побочных эффектов гипоэстрогении при длительном назначении аГнРГ была изучена при использовании двухступенчатого лечебного режима с последо­вательной сменой традиционного назначения высоких доз аГнРГ на введение тех же препаратов в низких дозах. В исследование было включено 24 женщины с объемом матки более 300 см³, которые про­изводили себе ежедневно подкожные инъекции трипторелина со 2-го дня менструального цикла: в течение 1-й недели — в дозе 500 мкг, на протяжении последующих 7 нед. — в дозе 100 мкг, между 9-й и 26-й неделей лечения —в дозах 100, 20 или 5 мкг. Средний размер матки в процессе лечения уменьшился до 67,1 % первоначальной величины, что не зависело от дозы препарата, хотя изменения доз оказывали влияние на уровень содержания ЛГ и вызывали значительные инди­видуальные колебания концентрации Э₂ в период введения низких доз аГнРГ [108]. В итоге была подтверждена целесообразность по­следовательного снижения дозы препаратов продленного действия

Глава 4. Патология репродуктивной системы в период зрелости

в условиях долгосрочной терапии с 3,75 до 1,5 мг/28 дней. К числу преимуществ применения аГнРГ в виде продолжительной моно­терапии относится более редкое и менее выраженное количество нежелательных побочных эффектов, а также их обратимость.

При оценке массоростовых соотношений, общей массы тела и распределения массы жировой ткани под влиянием воздействия депо-форм аГнРГ (3,75 мг/28 дней) в течение 4 мес. наблюдения зна­чительных изменений отмечено не было, за исключением некото­рого накопления жировых отложений в верхней части туловища на фоне значительного уменьшения размера матки и снижения МПКТ. Вместе с тем у женщин без признаков ожирения длительное назна­чение аГнРГ, по данным многофакторного регрессионного анализа, к нарастанию массы тела и изменению содержания лептина в сыво­ротке крови не приводит.

К числу наиболее часто появляющихся на фоне монотерапии аГнРГ побочных симптомов относятся приливы жара, сухость во влагалище, головная боль, диспареуния. Многие недостатки моно­терапии устраняются при назначении так называемой «добавочной» терапии препаратами половых стероидных гормонов и увеличении интервалов между инъекциями с 4 до 6 нед. [166].

Для облегчения переносимости препаратов аГнРГ и воздействия на побочные симптомы у пациенток с ЛМ может быть использован гомеопатический препарат ременс: 10—20 капель в чистом виде или разведенные в столовой ложке воды 3 раза в день за 30 мин до или спустя 1 ч после еды в течение 3 мес. Эффект этого препарата апро­бирован в открытом сравнительном исследовании у 60 пациенток, получавших гестринон (неместран), и у 60 — бусерелин. Средний возраст больных 42 года (с колебаниями от 35 до 49 лет), среднее количество узлов 2 (1—3), средний диаметр узлов лейомиомы 23 мм (15—32 мм). Лечение основными препаратами проводилось на про­тяжении 6 мес, тогда как корригирующее воздействие препаратом ременс пациентки получали со 2—4-го месяца основного курса ле­чения. В ходе наблюдения оценивались появление и интенсивность симптомов развивающейся гипоэстрогении — приливов жара, го­ловной боли, потливости, депрессии, подавленного настроения, внутреннего напряжения. По полученным данным, благоприятное влияние ременса было отмечено в основном по отношению к таким симптомам, как изменение аппетита (на 82,7 %), внутреннее напря­жение (на 57,7-63,3%), потливость (на 48,0-49,2%), подавленное

4.4. Лейомиома матки

настроение (на 52,0-49,1 %). Частота приливов жара снизилась на 54,4-64,9 %, головной боли — на 38,8-42,1 %, депрессии — на 26,9— 31,5 %. Средний процент снижения частоты развития всего симпто-мокомплекса побочных эффектов под влиянием комбинированного воздействия составил 52,9-56,2%, и добавление его к основному лечебному воздействию базовыми препаратами не оказывало от­рицательного влияния на эффективность последнего [84].

Таким образом, применение ЗГТ позволяет использовать стра­тегию с долгосрочным назначением депо-препаратов аГнРГ и при необходимости проводить ее повторно.

В целях прогнозирования терапевтического эффекта аГнРГ может быть использовано количественное определение интенсив­ности исходящих от опухоли сигналов с помощью Т₂-магнитного резонанса. Интенсивность сигналов, определяемых этим методом исследования, зависит от соотношения между количеством пучков гладкомышечных волокон и внеклеточным матриксом, в связи с чем простое определение интенсивности этих сигналов позволя­ет предсказать влияние аГнРГ на состояние опухоли. Установлено, что гипоэхогенные сигналы соответствуют преобладанию внекле­точного матрикса, диффузные промежуточные срединные сигналы обусловлены гладкомышечными элементами лейомиомы, а гипе­ринтенсивные — дегенеративными изменениями в ткани опухоли. Таким образом, благоприятный прогноз при воздействии аГнРГ можно ожидать при преимущественном выявлении промежуточных (срединных) сигналов.

После отмены аГнРГ интенсивность ребаунд-феномена может быть снижена примерно на 1/₃ при назначении (после отмены ГЛ) даназола в дозе 100 мг/сут на протяжении 6 мес. Конкурентными гормональными воздействиями обладают ралоксифен, тамоксифен, гестринон или прогестины.

Препараты с антигонадотропными свойствами. Альтернативное антигормональное воздействие при ЛМ требует продолжительного медикаментозного лечения прерывистыми курсами, у большинства женщин, по нашим данным, — практически до момента наступле­ния менопаузы. В этих условиях необходим систематический кон­троль за эффективностью лечения и состоянием органов-мишеней в связи с определенным онкологическим риском и возникновением побочных эффектов. В качестве монотерапии ЛМ матки у женщин Перименопаузального возраста из числа препаратов с преимуще-

Глава 4. Патология репродуктивной системы в период зрелости

ственно антигонадотропными свойствами нашли применение да-назол и гестринон (неместран).

Даназол (Д) представляет собой изоксозоловое синтетическое производное 17в-этинилтестостерона, обладающее угнетающим влиянием на содержание ТЭСГ в периферической крови и у женщин репродуктивного возраста — обратимым воздействием на гипофи-зарно-яичниковую систему. Наступающее при приеме Д снижение уровня гонадотропных гормонов происходит не из-за прямого по­давления продукции гонадотропинов в гипофизе, а опосредуется на уровне гипоталамуса, в результате чего урежаются пульсовые вы­бросы ГнРГ или уменьшается их амплитуда. В целом же влияние на репродуктивную систему женщины обусловлено сочетанием ряда механизмов терапевтического эффекта Д.

Значительный интерес в практическом отношении вызывает сопоставление механизмов лечебного эффекта аГнРГ и даназола при ЛМ. Происходящее под влиянием аГнРГ снижение ЛГ и ФСГ обу­словлено молекулярной специфичностью аналогов эндогенного ГЛ, проявляющейся десенситизацей гипофиза в результате расщепления активированных рецепторов ГнРГ и изменениями внутриклеточных медиаторов передачи сигнала и/или подавлением гормональной ре­гуляции со снижением количества незанятых гормональных рецеп­торов на поверхности клеточных элементов гипофиза [102].

В отличие от аГнРГ даназол взаимодействует со значительным количеством белков — энзимами, участвующими в процессах сте-роидогенеза в половых железах и надпочечниках (Зв-оксистероид дегидрогеназы-изомеразы, 17а-гидроксилазы, 17-кетостероид ре-дуктазы, Пр-гидроксилазы, 21-гидроксилазы и др.), с различными классами стероидных рецепторов и циркулирующим ТЭСГ, связы­вается с ПР, АР и ГР, угнетает гипоталамо-гипофизарный ответ на снижение продукции эстрогенов и тем самым подавляет выброс ФСГ и ЛГ. Препарат оказывает смешанный агонистический/анта-гонистический эффект по отношению к ПР и агонистический — к АР и ГР Кроме того, снижая экспрессию ТЭСГ, он вытесняет из комплексной с ним связи тестостерон, чем способствует повыше­нию концентрации свободных фракций последнего в сыворотке крови. В эндометрии Д вступает в связь с ПР и АР и может вызывать подавление клеточной пролиферации и атрофию [130]. В организме Д превращается в 60 различных метаболитов, основным из которых является этинилтестостерон.

4.4. Лейомиома матки

Отдельные публикации, посвященные результатам примене­ния Д у больных ЛМ, свидетельствуют о верифицированном с по­мощью УЗИ уменьшении величины опухоли после 3 мес. лечения, однако в сопоставлении с аГнРГ даназол обладает более слабым угнетающим воздействием на величину опухоли при выраженном эффекте по отношению к основным симптомам заболевания.

Механизм подавляющего влияния Д на рост и размер ЛМ об­условлен антиэстрогенным и антипрогестероновым его эффектами одновременно. При кратковременном назначении Д больным ЛМ (400 мг/сут на протяжении 4 мес.) было констатировано значимое уменьшение объема опухоли на 23,6 ± 5 % (р < 0,01). Во время ле­чения пациентки отмечают полное и/или частичное облегчение симптомов заболевания, а объем опухоли спустя 3—6 мес. после от­мены препарата возрастает в незначительной степени в сравнении с таковым непосредственно по окончании лечения [124]. В связи с этим после отмены аГнРГ назначение Д в дозе 100 мг/сут в течение 6 мес. используется с целью уменьшения степени обратного возрас­тания объема опухоли и торможения ребаунд-эффекта (примерно на 30%).

Наш опыт изучения клинического эффекта Д основан на углу­бленном обследовании и динамическом наблюдении 43 пациенток 18—52 лет с сочетанной патологией матки (лейомиома + гиперпла­стические процессы эндометрия) и аномальными маточными кро­вотечениями [23]. При обращении 28 из 43 женщин жаловались на меноррагии, 15 — на ациклические кровотечения. Боль внизу живота, усиливавшаяся к моменту наступления очередного кро­вотечения, беспокоила 26 больных, перименструальные кровяни­стые выделения отмечали 25 женщин. Длительность заболевания с момента появления первых клинических проявлений колебалась в довольно широких пределах (от 0,5 до 17 лет), составив в среднем 5,2 ± 1,0 лет. Величина матки варьировала от почти нормальной, когда расположенные межмышечно небольшие узлы ЛМ диаметром 15—20 мм практически не влияли на общий ее объем, до размера при 12 нед. беременности. При этом у 17 пациенток размер матки соот­ветствовал величине ее при 7-8 нед., у 13 — 9-10 нед., у 9 — 5—6 и лишь у 4 больных — при 11-12-недельном сроке беременности. В соскобах эндометрия в 21 наблюдении выявлена гиперплазия (в 15 — диффузная, в 6 — очаговая), в 20 — полипы эндометрия, в 5 — сочетание полипов и гиперплазии эндометрия; у 2 пациенток

Глава 4. Патология репродуктивной системы в период зрелости

патологические изменения эндометрия отсутствовали. У женщин репродуктивного возраста длительность заболевания существенно превышала таковую у женщин старшей возрастной группы (8,7 ± 1,5 и 1,7 ± 0,5 года соответственно). Вместе с тем в когорте женщин старшей возрастной группы преобладали большие размеры матки и чаще обнаруживалась гиперплазия, нежели полипы эндометрия.

Клинический эффект Д проявился с первых месяцев приема препарата. Состояние медикаментозной псевдоменопаузы разви­лось у 26 женщин, в том числе у 15 страдавших метро- и у 11 — ме-норрагией. Остальные 12 пациенток отмечали появление скудных циклических менструальноподобных выделений. Боль циклическо­го характера исчезла к концу курса лечения почти у всех пациенток. Более чем у 50 % больных (с единичными узлами опухоли, при раз­мерах матки < 7-недельного срока беременности, при сочетании ЛМ с аденомиозом) наблюдалось значительное уменьшение размеров матки. В цикле отмены в 27 из исследованных 31 соскобов эндоме­трия патологические изменения отсутствовали. Четкой зависимости между клинической реакцией на прием препарата, динамикой из­менений объема матки и состоянием эндометрия в процессе лече­ния отмечено не было. Вместе с тем антигормональный эффект Д проявился достаточно отчетливо: уровень содержания ФСГ в плазме периферической крови снизился на 76%, ЛГ — на 69%, прогесте­рона — на 89 %, Э₂ — на 44 %, тогда как тестостерона — лишь на 5 % от исходных значений. Уже в первом цикле отмены препарата у большинства пациенток уровень гормональных влияний прибли­зился к исходному, что свидетельствовало о краткосрочности и об­ратимости антигормонального его эффекта. Клинический эффект Д в отношении влияния его на величину матки и опухоли зави­сел от возраста больных. У большинства женщин репродуктивного возраста отчетливой тенденции к уменьшению размера матки за весь период наблюдения отмечено не было, тогда как у женщин старшего возраста угнетающее влияние Д на величину матки ока­залось несколько более отчетливым, но кратковременным. В этом исследовании эхографические признаки внутреннего эндометриоза матки были обнаружены у всех 28 пациенток с этим диагнозом до лечения.

По субъективной оценке больных, лечение Д в целом перено­сится вполне удовлетворительно, хотя 26 из 43 пациенток отметили появление выраженных побочных реакций (табл. 4.6). Как видно

4.4. Лейомиома матки

из представленных данных, характер этих эффектов различается в некоторой степени в зависимости от возраста находившихся под наблюдением женщин. Указанные побочные явления удалось ку­пировать назначением корригирующих медикаментозных средств, и только у 2 женщин они послужили причиной отмены препарата.

Таблица 4.6 Побочные эффекты даназола у больных репродуктивного (1) и пременопаузального (2) возраста

Симптом	Число наблюдений
(1)	(2)	Всего
Прибавка массы тела
Потеря массы тела
Периферические отеки	—
Уменьшение молочных желез	—
Боль в костях и суставах
Ухудшение состояния кожи		—
Повышение АД
Обострение хронического тромбофлебита		—
Обострение патологии органов пищеварения
Обострение хронического пиелонефрита	—
Вялость, сонливость	—

Клинический эффект Д был сопоставлен в рамках рандоми­зированного исследования с другим синтетическим производным этинилнортестостерона — гестриноном (Г), который обладает одно­временно антиэстрогенными и антипрогестероновыми свойствами и слабыми побочными андрогенными эффектами. Как известно, в клинической практике Г оказался достаточно эффективным при ле­чении различных эстрогензависимых состояний, в том числе добро­качественной патологии молочных желез и генитального эндометри-оза. После перорального приема пик концентрации его в перифе­рической крови достигается через 2,1 ± 0,2 ч, а продолжительность периода полураспада составляет 27,3 ± 0,3 ч. Эндокринные эффекты Г при пероральном приеме в дозе 2,5 мг 2 раза в неделю, изученные у здоровых женщин-волонтерок репродуктивного возраста, харак­теризуются подавлением предовуляторного пика гонадотропинов

Глава 4. Патология репродуктивной системы в период зрелости

на фоне нормального уровня содержания последних в фазе роста и созревания фолликула и снижения уровня Э₂ и прогестерона и от­сутствием изменений в содержании кортизола, ПРЛ и гормона роста в плазме периферической крови. Минимальная оптимальная доза Г, уточненная при сравнительном изучении различных доз и режимов назначения, составляет 2,5 мг 2 раза в неделю при продолжительно­сти курса лечения 6 мес. и по эффективности эквивалентна приему Д в дозе 200 мг 2 раза в день.

В проспективном рандомизированном исследовании [119] кли­ническая эффективность Г была изучена в ходе наблюдения 100 па­циенток с ЛМ значительного размера (объем матки более 200 см³). Г назначался перорально в дозе 2,5 мг 3 раза в неделю (п = 41), 5 мг 2 раза в неделю (и = 31) или 5 мг влагалищным путем 3 раза в неделю в течение 6—24 мес. Шестимесячный курс лечения закончили 38, 27 и 24 пациентки соответственно при каждом из режимов примене­ния. Авторы пришли к заключению о том, что с помощью Г удается достичь таких же результатов в отношении уменьшения размера опухоли, как и при применении аГнРГ, но без развития псевдоме­нопаузы с сопутствующими нежелательными эффектами. Общий объем матки, по данным УЗИ, уменьшился у 71 из 91 пациентки, а аменорея наступила к 8-й неделе лечения у 42 из 80 женщин. Регрес­сия опухоли сохранялась в течение следующего за отменой препара­та года. Из общего числа наблюдений только 4 больные прекратили лечение из-за выраженных побочных явлений. Однако себорея и акне были отмечены в ²/₃ случаев, гирсутизм — в 20%, миалгия и артралгия — в 24 % наблюдений, прибавка массы тела имела место у всех пациенток. Вместе с тем и к 18-му месяцу после отмены пре­парата объем матки ниже исходного сохранялся у значительного большинства женщин (89%). У 13 из 26 пациенток с бесплодием, стремившихся забеременеть на этом этапе наблюдения, наступила беременность. Пациентки с ЛМ хорошо переносят андрогенный эффект Г, но основным преимуществом препарата, в отличие от аГнРГ, является замедленное восстановление исходных размеров матки и опухоли по прекращении лечения.

В другом исследовании приводятся обобщенные результаты на­блюдения свыше 300 женщин с ЛМ, получавших различные режимы и дозировки Г в зависимости от величины и длительности существо­вания опухоли со времени ее выявления. При объеме опухоли менее 200 см³ лечение продолжалось 6 мес, при 200-300 см³ — 1 год, а в

4.4. Лейомиома матки

тяжелых случаях при объеме ЛМ более 400 см³ — в течение 2 лет. Значительное уменьшение объема опухоли отмечено в течение пер­вых 6 месяцев, в последующем же происходило более медленно. В процессе лечения аменорея наступила у большинства больных и сохранялась в течение всего приема препарата. При этом прогрес­сивно уменьшались интенсивность абдоминального дискомфорта, диспареунии и дизурических явлений. У большинства пациенток отмечались побочные явления, обусловленные андрогенными свой­ствами препарата — прибавка массы тела, себорея и акне, реже — гирсутизм, изменение голоса и усиление либидо. В целом различные побочные эффекты имели место у 10—20 % пациенток, и частота их возникновения зависела от продолжительности лечения. Все эти побочные эффекты носили обратимый характер.

Сравнительное рандомизированное изучение основных кли­нических эффектов данатрола (даназола) и Г проведено нами у когорты из 44 пациенток перименопаузального возраста с ЛМ и аномальными маточными кровотечениями. Критериями включе­ния в исследование являлись: возраст 45—54 года, наличие ЛМ ве­личиной < 12-недельного срока беременности, наличие обильных маточных кровотечений циклического и ациклического характера, отсутствие приема гормональных препаратов в течение > 3 мес. до исследования.

В соответствии с условиями рандомизации на протяжении 6 мес. Г получали 23 пациентки в дозе 2,5 мг 2раза/нед. (курсовая доза 135 мг), Д в дозе 400 мг/сут — 21 пациентка (курсовая доза 75,6 г). Протокол исследования включал детальное изучение анамнеза, бима­нуальное обследование, УЗИ с определением объема матки и анализ клинических симптомов в 0—3—6—12—18 мес. наблюдения, проведение гормональных и биохимических исследований крови, маммографии и гистероскопии с биопсией эндометрия в 0 и 7 мес. Продолжитель­ность наблюдения после отмены препаратов составила 12 мес.

Как показали результаты исследований, объединение Г и Д в одном разделе наблюдений в соответствии с особенностями их воз­действия на гормональные параметры пациенток с ЛМ оказалось правомочным (табл. 4.7) и показало, что клинический эффект этих препаратов у женщин перименопаузального возраста с аномаль­ными маточными кровотечениями и небольшими размерами ЛМ определяется их антигонадотропным, антиэстрогенным и антипро-гестероновым потенциалом. В дополнение к этому, по нашим дан-

Глава 4. Патология репродуктивной системы в период зрелости

ным, он зависит от продолжительности курса лечения и проявляется в большей степени у больных с нарушениями менструального рит­ма и ациклическими маточными кровотечениями. Оба препарата оказывают аналогичный антигонадотропный эффект, более про­должительный по отношению к ФСГ, чем ЛГ. Наиболее значимым клиническим эффектом исследованных препаратов оказалось их влияние на объем и продолжительность маточных кровотечений. Равнозначный фармакодинамический эффект проявлялся четкой тенденцией к нормализации строения эндометрия, уменьшением объема маточных кровотечений, наступлением в части наблюдений псевдоменопаузы и пролонгированной ремиссией заболевания.

Таблица 4.7