Синдром поликистозных яичников 7 страница

Глава 4. Патология репродуктивной системы в период зрелости

узлов опухоли, особенно во внутреннем его слое, в сравнении с мио-метрием здоровых женщин обнаружены признаки усиления обмен­ных процессов с более интенсивным выявлением РНП, усилени­ем активности НАД-диафоразы, лактатдегидрогеназы и щелочной фосфатазы, выраженного особенно значительно в подслизистом слое матки. Установлено, что развитие ЛМ происходит из так на­зываемых зон роста, располагающихся вокруг тонкостенных сосу­дов, к которым непосредственно примыкают гипертрофированные гладкомышечные клетки. Соответственно выделенным гистохими­ческим особенностям было сформулировано ставшее классическим представление о наличии в ткани опухоли «активных» и «малоак­тивных» зон роста и сделано заключение о том, что развитие ЛМ происходит именно из «активных» зон роста.

Полученные результаты позволили выделить три стадии морфо­генеза ЛМ:

1) образование «активной» зоны роста (зачатка опухоли) в мио-метрии с нарушением метаболизма;

2) рост опухоли без признаков ее дифференцировки;

3) рост опухоли с дифференцировкой и созреванием.

Среди гистологических вариантов развития ЛМ, кроме выде­ления опухолей по тканевому составу, особое значение приобрета­ет выделение простых и пролиферирующих форм опухоли [45, 80, 83, 93, 122]. Термин «пролиферирующая», или «клеточная», ЛМ используется при более плотном, чем обычно, расположении кле­точных элементов в препаратах опухоли, но при отсутствии других признаков атипического роста (повышенная митотическая актив­ность, атипичные митозы, коагуляционный некроз или клеточный плеоморфизм). По данным одного из первых сообщений [93], опу­холи пролиферативного типа были выявлены в 28 % наблюдений и характеризовались неравномерной выраженностью степени проли­ферации миогенных элементов. Было выделено две разновидности этой формы: истинно растущие с явлениями пролиферации, кото­рые соответствуют представлению об истинной доброкачественной опухоли миометрия, и ЛМ с признаками предсаркомы. Первая из этих разновидностей характеризуется возникновением мультицен-трических пролиферативных изменений по периферии и в толще сформировавшихся узлов опухоли, расположенных вблизи сосудов синусоидного типа, что соответствует описанным в литературе зонам роста. В пролиферирующих ЛМ мышечные клетки не имеют при-

4.4. Лейомиома матки

знаков атипизма, увеличено количество клеточных элементов в срав­нении с ЛМ без признаков пролиферации, а также количество РНК и ДНК. При развитии отечных изменений повышено содержание тучных клеток, отмечаются появление молодых форм и нарастание в отечной жидкости концентрации гистамина в количествах, которые нередко в 12—13 раз превышают нормальный уровень содержания последнего в плазме периферической крови. Авторы выделили также особую форму пролиферирующих ЛМ, которую по идентичности с морфологическим строением получаемых в экспериментальных условиях сарком сочли возможным отнести к предсаркомам. В про­лиферирующих опухолях количество патологических митозов не превышает 25 %, а в предсаркомах достигает иногда и 75 %.

В наблюдении других исследователей [83] ЛМ с преобладанием пролиферации гладкомышечных клеток без вторичных изменений были выявлены с аналогичной частотой — в 27,2 % исследованных образцов опухоли. При этом узлы опухоли были представлены бес­порядочно переплетающимися пучками гладкомышечных клеток, разделенными узкими прослойками соединительной ткани. Ядра гладкомышечных клеток укрупнены, вытянуто-овальной формы, с мелкодисперсным строением хроматина. Во всех образцах обна­ружены митозы со средним показателем митотической активности 6,2 ± 1,1; в 4 наблюдениях были выявлены участки с выраженной ати-пией гладкомышечных клеток. Авторами были также представлены характеристики двух типов роста ЛМ — истинного, обусловленного пролиферацией гладкомышечных клеток, и ложного, связанного с повышенной фибриллообразовательной функцией гладкомышеч­ных клеток и дегенеративными изменениями в узле опухоли, и вы­сказано предположение, что быстрый рост опухоли более типичен для узлов подслизистой и межмышечной локализации, а ложный — для подбрюшинных узлов.

Аналогичная частота пролиферирующих ЛМ (27,3 %) отмечена и в осуществленном в последние годы более масштабном иссле­довании [80]. Частота выявления пролиферирующих ЛМ зависела от возраста обследованных: у женщин позднего репродуктивного возраста она встречалась в 16,3 % случаев, в пременопаузе — 30,6 % и в постменопаузе — в 38,1 %, что связывается с возрастанием сома­тических мутаций. В целом пролиферирующий тип ЛМ отличается истинным ростом, повышенной пролиферативной активностью и нарушением клеточных коопераций в миометрии.

Глава 4. Патология репродуктивной системы в период зрелости

Увеличение размеров матки при ЛМ у женщин репродуктивного возраста в ²/₃ наблюдений происходит за счет так называемого лож­ного роста, что и имитирует быстрый рост опухоли. Увеличение раз­меров матки в подобных ситуациях иногда связывают с развитием в ткани опухоли активного воспалительного процесса с появлением мутного набухания, диффузных скоплений лимфоцитов и развити­ем соединительной ткани. Нередко у больных выявляются активные формы оппортунистической инфекции (цитомегаловирус, вирусы герпеса, микоплазмы), а также изменения клеточного и гумораль­ного иммунитета [67].

Таким образом, данные изучения особенностей гистологиче­ского строения дают основание для выделения трех основных раз­новидностей ЛМ в морфогенетическом отношении: 1) простых ЛМ, развивающихся по типу доброкачественных мышечных (контро­лируемых) гиперплазии; 2) пролиферирующих ЛМ, обладающих истинными критериями доброкачественной опухоли миометрия; 3) так называемых предсарком, которые относятся к промежуточ­ному (пограничному) этапу на пути истинной малигнизации, но не обязательно превращаются в саркому. Следует принимать во вни­мание, что при развитии множественной ЛМ пролиферативные из­менения могут происходить не только в части узлов, но также и в отдельных участках одного и того же узла опухоли.

Особо большое значение приобрело в онкогинекологии опре­деление степени выраженности пролиферативного потенциала, склонности к озлокачествлению развившейся опухоли и чувстви­тельности ее к гормональным влияниям. Принадлежность ткани к женскому типу характеризуется содержанием полового хроматина в 20-90 % ядер, к мужскому — < 3—9 %. В ткани ЛМ оно соответствует ядерному полу носителя, хотя и находится на уровне нижних границ нормального его содержания в тканях женского типа (21,4 ±2,1 %), и практически не отличается (р = 0,05) от его содержания в макро­скопически неизмененном миометрии (23,02 ± 1,6%).

В процессе динамического наблюдения за больными ЛМ, в том числе иногда и под влиянием гормональных воздействий, можно заметить обособление и пространственное перемещение узлов опу­холи, вследствие чего из первичного ее зачатка происходит форми­рование узлов различной локализации — истинно межмышечных, подбрюшинных, подслизистых и узлов смешанного характера, рас­положенных в различных отделах матки. Возможность миграции

4.4. Лейомиома матки

узлов ЛМ была подтверждена исследованиями in vitro сократитель­ной активности и адренорецепции различных слоев миометрия. Ткань наружного слоя миометрия, взятого из небеременной мат­ки, обладает выраженной склонностью к регулярным и сильным спонтанным сокращениям в ответ на стимуляцию адреналином и, в меньшей степени, окситоцином. Как известно, наружный слой миометрия сильно развит в области дна и тела матки и слабо — в истмико-цервикальной. В противоположность этому кусочки ткани миометрия, взятые из внутренней зоны стенки матки, характери­зуются меньшей способностью к спонтанным сокращениям, ми­нимальной способностью реагировать на адреналин и отсутствием реакции на окситоцин. В области дна матки внутренний слой мио­метрия имеет небольшую толщину, тогда как он широк в истмико-цервикальном отделе.

Изменения в архитектонике сосудистой сети матки при ЛМ отмечены многими исследователями, описавшими своеобразную ее перестройку в процессе развития опухоли по типу атрофии или гипертрофии и нередкого увеличения калибра маточных артерий и вен, а также разнообразие типов кровоснабжения при различных локализациях опухоли. При межмышечном расположении опухоли кровоснабжение узлов ЛМ осуществляется за счет большого ко­личества анастомозов, при подслизистой локализации — чаще за счет 1-2 сосудов более крупного калибра, отходящих от восходящей ветви a. uterinae и широко развитой сети сосудов меньшего калибра. Наименее интенсивно снабжаются кровью узлы подбрюшинной локализации. Венозные сосуды, входящие в состав капсулы миома-тозного узла, резко отличаются от строения сосудов того слоя матки, в котором происходит развитие опухоли, как по форме и диаметру вен, так и по их ориентации.

По мнению ряда исследователей, один из наиболее частых симптомов заболевания ЛМ — повышенная менструальная кро-вопотеря — обусловлен изменениями, возникающими в венозной сети матки. Возникновение маточных кровотечений может быть обусловлено расширением и сдавлением венозных сплетений эндо-и миометрия, преимущественно за счет распространения опухоли. Степень выраженности сосудистых изменений и склонность к воз­никновению маточных кровотечений связаны с расположением и величиной узлов опухоли. При малом ее размере (диаметр до 1 см) изменения сосудистой сети отсутствуют, при узлах опухоли больше-

Глава 4. Патология репродуктивной системы в период зрелости

го размера они выражены почти всегда. С изменениями венозной системы по периферии опухоли связывают и значительную опера­ционную кровопотерю, сопутствующую в отдельных случаях уда­лению/вылущиванию узлов опухоли, а также риск возникновения массивных кровотечений при выскабливании слизистой оболочки матки.

Современная концепция о морфогенезе ЛМ основывается также на общебиологических представлениях о функциональной морфологии миометрия, среди которых видное место занимает потенциальная возможность развития адаптационных процессов, необходимых для реализации процесса репродукции [74]. Важное практическое значение этих представлений заключается в привле­чении внимания к роли процесса ангиогенеза и временного, вер­нее — морфометрического, фактора в патофизиологии системных и локальных изменений в организме женщины. В свою очередь, это дает основание для обоснования современной стратегии ведения данного контингента гинекологических больных.

Роль временного фактора и длительности гормонального ин­дуцирования в развитии дистрофических изменений в нервных элементах опухоли и миометрия была отмечена как в ранних, так и более поздних экспериментальных и клинико-морфологических исследованиях, в частности — зависимость между особенностями клинического течения заболевания, темпом роста и состоянием нервных элементов в опухоли и окружающих тканях. Увеличение размеров опухоли и быстрое ее развитие сопровождаются возникно­вением дегенеративных изменений в нервных стволах и рецептор-ном аппарате матки. В зоне капсулы узлов, а также в прилегающей к опухоли и отдаленных зонах миометрия отмечено большое количе­ство нервных элементов с признаками реактивно-пролиферативных или реактивно-дегенеративных изменений. Основные же измене­ния в ткани миометрия женщин, страдающих ЛМ, характеризуются локальными нарушениями иннервации с изменениями структуры пери- и экстраваскулярных нервных сплетений, волокна которых обладают холинэстеразной активностью. Установлено также, что развитию ЛМ сопутствует и ослабление афферентной импульсации от матки [74].

Таким образом, рост опухоли и увеличение размера матки при ЛМ сопровождается многообразием системных изменений на ло­кальном уровне.

4.4. Лейомиома матки

Эпидемиология и факторы риска.Частота обнаружения ЛМ в современной женской популяции колеблется в значительных пределах — от 20 до 77 % и в значительной степени определяется избираемыми отдельными исследователями критериями для вклю­чения пациенток в исследование. По мнению ряда авторов [214], истинная частота распространения ЛМ существенно превышает вы­являемую с помощью обычных клинических методов исследования. Большинство проводимых в данном направлении эпидемиологиче­ских исследований ориентировано на изучение верифицированных гистологически случаев заболевания у женщин, подвергающихся различного рода оперативным вмешательствам на органах репро­дуктивной системы. Частота обнаружения ЛМ по материалам аутоп­сии достигает 50 % и при послойном исследовании серийных срезов тканей матки после гистерэктомии в 2 раза превышает отмеченную при дооперационном клиническом обследовании — 77 и 33 % со­ответственно [120].

Стремление выявить причины возникновения ЛМ способство­вало сосредоточению усилий исследователей вокруг таких факто­ров риска ее развития, как этническая принадлежность, паритет, контрацептивный анамнез, гинекологическая заболеваемость, из­быточная масса тела, вредные привычки, наследственная предрас­положенность.

Этническая принадлежность относится к числу высоко зна­чимых факторов риска развития ЛМ. Согласно приводимым в ли­тературе данным, представительницы черной афроамериканской расы имеют большую предрасположенность к развитию опухоли и в 2—3 раза более высокий риск (в сравнении с представительницами белой расы) подвергнуться в связи с этим заболеванием гистерэк­томии.

Вопрос о связи между паритетом и риском развития ЛМ на­ходился в центре внимания многих исследователей. Установлено, в частности, что относительный риск (ОР) развития ЛМ снижается пропорционально возрастанию количества родов при доношенной беременности и возрастает у женщин, подвергавшихся прерыванию беременности. Возраст женщины при первых срочных родах суще­ственного значения не имеет, вместе с тем последние роды у женщин старших возрастных групп заметно снижают риск развития заболе­вания. Несомненная связь между паритетом и развитием ЛМ может быть обусловлена более длительным периодом секреции эстрогенов,

Глава 4. Патология репродуктивной системы в период зрелости

не прерываемым беременностью и лактацией и большим числом менструальных циклов на протяжении репродуктивного периода жизни у нерожавших или мало рожавших женщин [214].

Изучение факторов риска в зависимости от гинекологической заболеваемости и общего соматического статуса выявило ряд значи­мых факторов, играющих роль в развитии опухоли. В отдельных ко-гортных исследованиях показана высокая степень ОР выявления за­болевания у больных с воспалительными заболеваниями гениталий, внутренним эндометриозом матки и подвергавшихся различным внутриматочным вмешательствам, в том числе в процессе и после родов. По данным изучения репродуктивного анамнеза 318 женщин с впервые выявленной ЛМ и 394 обследованных в ходе очередного посещения гинеколога, приводятся факты, свидетельствующие о том, что риск заболевания ЛМ существенно возрастает при наличии в анамнезе >= 3 эпизодов обострения воспалительных заболеваний органов малого таза (соотношение шансов (СШ) 3,7; 95% довери­тельный интервал (ДИ) 0,9—15,9), хламидийной инфекции (СШ 3,2; 95 % ДИ 10,8—13,7). Повышенный риск развития ЛМ отмечен также у женщин, страдающих гипертонической болезнью (СШ 1,7; 95% ДИ 1,0-2,8), особенно при выявлении ее до 35-летнего возраста, при продолжительности заболевания > 5 лет и потребности в систе­матическом приеме антигипертензивных препаратов. Аналогичная закономерность отмечена и для больных диабетом.

Среди факторов риска многих заболеваний видное место зани­мает вопрос о массе тела и диетических привычках обследуемых. Что касается диетического режима, то с учетом определенной наслед­ственной предрасположенности к развитию ЛМ последний может оказывать, по-видимому, дополнительное воздействие (в качестве внешнего фактора) на рост и развитие опухоли. В течение 1986-1997 гг. исследование связи между некоторыми компонентами диетического режима и выявлением ЛМ было осуществлено на основе принципа случай-контроль в одном из научно-исследовательских институтов Милана (Италия) с включением в исследование 843 женщин с ЛМ, выявленной в пределах 2-х последних лет до включения в данное исследование, и 1557 женщин контрольной группы моложе 55 лет с экстрагенитальной патологией, не страдавших гинекологическими гормонозависимыми и опухолевыми заболеваниями. При много­факторном анализе установлена четкая склонность к потреблению больными ЛМ говядины, другого красного мяса и ветчины, значи-

4.4. Лейомиома матки

тельно реже — фруктов. По мнению авторов, потребление большего количества зеленых овощей могло бы оказать определенный защит­ный эффект по отношению к развитию опухоли.

К числу неоспоримых и весьма значимых факторов риска раз­вития ЛМ относится избыточная масса тела. Для женщин с массой тела > 70 кг риск развития опухоли в 3 раза выше, чем для имеющих массу тела в пределах < 50 кг. При развитии ожирения риск возник­новения ЛМ возрастает на 21 % по мере прибавки массы тела на каждые 10 кг. Развитие ЛМ связано также и с особенностями рас­пределения жировой ткани [167]. По данным измерения распреде­ления жира с помощью специального биоэлектронного анализатора, у 100 пациенток с ЛМ и 200 женщин группы контроля установлено, что у женщин с опухолью жировая ткань концентрируется преиму­щественно в верхней половине туловища. Наибольший риск вы­явления опухоли отмечен при МРИ > 30 % и соотношении объема талии к объему бедер >0,8. По мнению исследователей, наличие избыточной массы тела следует рассматривать в качестве фактора повышенного риска развития ЛМ у женщин пременопаузального возраста, что может быть обусловлено повышением перифериче­ской конверсии циркулирующих андрогенов в эстрогены под воз­действием ароматазы.

Вопрос о зависимости между использованием гормональных контрацептивных препаратов и потенциальным риском развития ЛМ имеет важное практическое значение и до сих пор вызывает различные толкования. По мнению большинства исследователей, наличие ЛМ не следует рассматривать как противопоказание для использования гормональной контрацепции. Имеются данные, что риск развития опухоли снижается пропорционально продол­жительности применения ОК, и эта закономерность имеет место при сравнении когорт женщин, пользовавшихся таким методом контрацепции в течение 4—6 и > 7 лет (р < 0,03). Данная точка зре­ния перекликается с результатами многоцентрового исследования, осуществленного по принципу случай-контроль, проведенного с целью выявления защитного эффекта по отношению к развитию ЛМ контрацепции депо-МПА [164].

Значительная распространенность ЛМ в современных женских популяциях привлекает внимание к наследственной предрасполо­женности к возникновению заболевания, упоминания о которой встречаются в подавляющем большинстве ранних публикаций. В со-

Глава 4. Патология репродуктивной системы в период зрелости

временных условиях это направление исследований приобретает особое значение в связи с расширением возможностей более ран­него выявления ЛМ в группах риска, контроля за ростом опухоли и эффективностью различного рода лечебных воздействий. Как из­вестно, склонность к передаче по наследству свойственна трем наи­более распространенным гинекологическим заболеваниям — ЛМ, генитальному эндометриозу и СПКЯ [200] — и имеет мультифакто-риальную природу, в основе которой лежит суммарный эффект ген­ных и средовых факторов. В рамках проведенного нами клинико-генеалогического исследования была изучена возможность раннего выявления опухоли и других нарушений репродуктивной системы у ближайших родственниц пробандов с ЛМ [17, 212] при комплекс­ном обследовании 335 женщин из 151 семьи с одним и нескольки­ми случаями заболеваниями — 151 пробанда и 184 ближайших их родственниц (50 матерей, 64 сестры и 70 дочерей). Критериями для включения семей пробандов в исследование служили:

• возможность проведения полноценного изучения медико-со­циального и репродуктивного семейного анамнеза;

• возможность комплексного обследования по меньшей мере одной ближайшей родственницы пробанда;

• гистологическая и/или эхографическая верификация нали­чия ЛМ у членов семьи женского пола.

У 35 (19%) обследованных ближайших родственниц пробанда ЛМ была выявлена ранее, тогда как у 43 (23,4 %), т.е. почти у каждой 4-й, опухоль была выявлена впервые в процессе настоящего иссле­дования. Наиболее часто опухоль была обнаружена нами впервые у сестер пробандов (в каждом 3-м наблюдении), что в совокупности с данными гинекологического анамнеза составило 50 % и почти в 2 раза превышало частоту заболевания для популяции женщин ре­продуктивного возраста. Аналогичные данные получены и у матерей пробандов. Особого внимания заслуживало выявление ЛМ у каждой 5-й дочери пробанда, что указывает на необходимость наблюдения и обследования ближайших родственниц больных ЛМ, которые не­зависимо от возраста составляют группу высокого риска развития данного вида опухоли. В полученных результатах обращает на себя внимание также и высокая частота выявления ПКЯ среди сестер и, особенно, дочерей пробандов, отмеченная нами в целом в 13,4% наблюдений. Сочетание же впервые выявленных случаев ЛМ и ПКЯ отмечено у 7,9% обследованных [24].

4.4. Лейомиома матки

Таким образом, была подтверждена концепция о гетероген­ности развития ЛМ и выявлена четкая склонность к развитию на­рушений репродуктивной системы, в частности ЛМ и ПКЯ у бли­жайших родственниц пробандов, особенно в семьях с накоплением опухоли. Результаты показали также необходимость пристального внимания к диагностике и своевременному лечебному воздей­ствию при появлении у ближайших родственниц пробандов с ЛМ клинических проявлений нарушений со стороны репродуктивной системы во всех трех фазах репродуктивного периода — в пубертат­ном, репродуктивном и климактерическом возрасте. Приведенный выше перечень факторов риска развития ЛМ и, особенно, риска семейного наследования опухоли дает врачам и исследователям возможность выявления заболевания ЛМ на доклинической и ран­ней стадиях развития опухоли, своевременной коррекции обна­руживаемых при этом нарушений и выработки индивидуальной стратегии и тактики.

Патобиология.Наряду с выявлением факторов риска, харак­терная для рубежа столетий тенденция к проникновению в молеку-лярно-генетические детерминанты опухолевого роста постепенно приближает нас к более глубокому пониманию патобиологии ЛМ. В значительной мере этому способствовала возможность экстрапо­ляции результатов изучения гормонального канцерогенеза на при­мере других гормонозависимых опухолевых заболеваний организма женщины — рака молочной железы и эндометрия [6, 18, 19]. Была установлена природа избыточных/аномальных гормональных вли­яний — возможность продуцирования эстрогенов непосредственно на тканевом уровне — в опухоли, а при расшифровке карциноген-ного эффекта эстрогенов, реализующегося в ткани рака молочной железы под влиянием цитохрома Р450 (ароматазы), доказано пре­вращение 17в-эстрадиола в Э₂-3,4-квиноновые метаболиты, облада­ющие прямым генотоксическим действием. Под влиянием генных мутаций и/или других факторов внешнего воздействия, способству­ющих повышению активности ароматазы, в ткани опухоли могут появляться субстраты с высоким сродством к Э₂. Данная гипотеза получила в современных условиях широкое развитие, и ингибиторы ароматазы начали широко использовать в качестве химиотерапев-тических агентов при раке молочной железы, а в последнее время также и при ЛМ. Таким образом, становится еще более очевидной роль феномена локальной гипергормонемии как одного из значимых

Глава 4. Патология репродуктивной системы в период зрелости

факторов в развитии ЛМ по мере возрастания массы гормонозави-симых тканей матки на фоне возникновения стойких нарушений микроциркуляции, активации камбиальных элементов сосудистой системы, появления денервированных участков миометрия и ряда других изменений. В свете современных воззрений на патобиологию опухолевых заболеваний более частое развитие ЛМ у женщин стар­ших возрастных групп, так же как и других доброкачественных и злокачественных опухолей, обусловлено возрастными нарушениями в энергетическом, репродуктивном и адаптационном гомеостате. Последние характеризуются:

• снижением толерантности к глюкозе;

• появлением ИР;

• постепенным ослаблением продукции гормона роста;

• изменениями в составе тела и типа распределения жировых отложений;

• перераспределением в секреции надпочечниковых стерои­дов;

• угнетением клеточного иммунитета — метаболической им-мунодепрессией;

• возрастанием продукции гонадотропных гормонов;

• усилением внегонадного эстрогенообразования и изменени­ем метаболизма эстрогенов.

Исследования, посвященные патобиологии ЛМ, в течение по­следних лет направлены на изучение молекулярно-генетических факторов, способствующих росту и развитию опухоли. В противо­вес существовавшим ранее мнениям о ведущей роли эстрогенов в генезе ЛМ, современная концепция характеризуется установлением ключевой роли не только эстрогенов, но в не меньшей степени и прогестерона в реализации ауто- и паракринных влияний на рост и развитие опухоли и инициировании каскада молекулярно-генети­ческих нарушений [98, 214, и др.].

Отчетливая тенденция к росту опухоли проявляется у больных ЛМ преимущественно при ненарушенной менструальной функции, в том числе и в раннем репродуктивном возрасте. Так, например, при обследовании по принципу случай-контроль 122 нуждающихся в миомэктомии и 244 практически здоровых японских женщин сре­ди женщин с ЛМ установлено преобладание пациенток с регуляр­ным менструальным циклом в раннем репродуктивном возрасте в сравнении с контрольной группой [193]. В другом исследовании [80]

4.4. Лейомиома матки

в периоде полового созревания и в раннем репродуктивном возрасте регулярный менструальный цикл был отмечен у ³/₄ женщин с про­стой ЛМ и только у каждой 4-й при пролиферирующей форме забо­левания. Наряду с этим довольно четкая склонность к нарушениям гормональных соотношений встречается у женщин, страдающих маточными кровотечениями, обусловленными как сопутствующими развитию опухоли первичными нарушениями гормональной функ­ции яичников, так и развивающимися, по-видимому, вторично, в результате вовлечения в патологический процесс гипоталамо-гипо-физарных структур центрального отдела нервной системы.

Постулат о ключевой роли прогестерона в патобиологии ЛМ перекликается с результатами выполненных нами ранее исследо­ваний, в рамках которых было впервые показано, что отчетливая тенденция к росту опухоли чаще проявляется в двухфазном цикле с полноценной секрецией прогестерона [21], и последующими на­блюдениями о большем числе образцов в удаленной ткани опухо­ли, содержащих ПР, нежели ЭР [44]. Среди когорты обследованных нами больных, объединенных по принципу наличия у них быстрого роста опухоли на фоне постоянного ритма менструального цик­ла и умеренной кровопотери во время менструаций, свойственные нормальному менструальному циклу гормональные соотношения были отмечены как при значительном и даже гигантском размере опухоли у женщин в расцвете репродуктивной фазы жизни, так и среди приближающихся к перименопаузальному периоду. Это дает основание считать, что на определенном этапе развития ЛМ при­обретает за счет афферентной импульсации свойства своеобразного триггера и способствует более длительному поддержанию циклич­ности функционирования репродуктивной системы в сравнении с естественным течением климактерического периода у женщин с интактной маткой.

Как известно, эффект прогестерона реализуется при участии двух изоформ белковых гормональных рецепторов — ПР-А и ПР-В, которые обладают разными свойствами, несмотря на их сродство и происхождение из одного и того же гена. Вместе с тем они характе­ризуются сходной способностью к связыванию с одними и теми же гормонами и с теми же участками ДНК и имеют одинаковую пер­вичную аминокислотную структуру. Обе изоформы ПР обнаружены в цитозоле и ядерной субстанции клеток ЛМ. В узлах ЛМ содержит­ся большее количество ЭР, ПР, ГР и АР, нежели в окружающем их

Глава 4. Патология репродуктивной системы в период зрелости

макроскопически неизмененном миометрии, и большее количество узлов являются ПР+, а не ЭР+, что, как указано выше, было уста­новлено в рамках открытого когортного исследования пациенток с ЛМ в возрасте 44 ± 0,71 лет с регулярным менструальным циклом и умеренной менструальной кровопотерей [55]. Изученные образ­цы миоматозных узлов были условно разделены на малые (диаметр < 5 см) и большие (диаметр > 5 см). Цитозольные ЭР и ПР были исследованы радиолигандным методом в узлах ЛМ и неизмененном миометрии, и ткани расценивались рецепторположительными при концентрации ЭР > 10 и ПР > 20 фмоль/мг белка. При изучении тка­невой рецепции ЭР и ПР были одновременно обнаружены в 43,2 % изученных образцов миометрия и с почти равной частотой в узлах ЛМ малого размера (60%), в центре больших узлов (52,4%) и по периферии последних (60 %). Также было установлено, что 50-60 % узлов ЛМ являются одновременно и ЭР+ и ПР+, а 25—30 % — ПР+, но ЭР— и что более высокое содержание ПР (р < 0,05) характер­но для узлов большего размера [44]. Митотическая активность в клетках ЛМ возрастает с наступлением лютеиновой фазы цикла и остается на высоком уровне с последующим снижением ко времени менструации, что позволило установить свойственную прогестерону митотическую функцию, выраженную по отношению к ткани ЛМ и миометрия в большей степени, чем 17в-эстрадиола.

И пептидные и стероидные гормоны реализуют дифференциа­цию и клеточную пролиферацию в органах-мишенях путем воздей­ствия на сложную систему местных специфических факторов, осу­ществляющих контроль роста и дифференциации различных видов клеток путем изменения их протеолитической активности. Среди факторов межклеточного взаимодействия важную роль играют ро­стовые факторы. Факторы роста (ФР) — биологически активные соединения, стимулирующие или ингибирующие деление и диф-ференцировку различных клеток и являющиеся основными пере­носчиками митогенного сигнала клетки. В отличие от гормонов ФР продуцируются находящимися во многих тканях неспецифически­ми клетками. Общие представления о системе ростовых факторов, механизме их действия и взаимосвязи с клеточным циклом рассмо­трены детально в специальном обзоре литературы [15]. Система ФР включает: 1) полипептидные ростовые факторы; 2) специфические клеточные рецепторы; 3) связывающие белки, регулирующие коли­чество активных ФР в клетках-мишенях.