Этиология и патогенез МДС.
Хотя у большинства больных конкретная причина заболевания остается неизвестной, считают, что факторы, играющие роль в этиологии МДС, идентичны факторам, вызывающим лейкозы. Это касается, в частности, активации онкогенов (генов, кодирующих синтез ростковых факторов и регуляторов апоптоза), что обеспечивает трансформированной клтке пролиферативные преимущества и делает ее родоначальницей лейкемического клона. Причиной же активации самих онкогенов являются мутации или транслокации хромосом, приводящие к умножению числа копий гена и/или усилению синтеза кодируемого им онкогена.
Экзогенными причинами опухолевой трансформации могут служить химические канцерогены, цитотоксические медикаменты, проникающая радиация; эндогенными - повышенная чувствительность генома к повреждающим воздейсьтвиям и отсутствие или снижение существующих в норме генетических и иммунологических механизмов защиты от них.
Таким образом, МДС, как и другие лейкозы и опухоли, - заболевание полиэтиологическое, возникающее при совпадении внешнего повреждающего воздействия и внутренней неполноценности защитных механизмов.
Рефрактерная анемия- средняя доля среди всех случаев (28 %), чаще у лиц старше 50 лет, с равномерным поражением мужчин и женщин.
Клиника. Основное проявление болезни - анемия, рефрактерная к терапии витаминами В6, В12, фолиевой кислотой. Отмечаются недомогание, слабость, бледность различной степени выраженности, иногда - проявления геморрагического синдрома. У 10-20 % больных незначительно увеличивается селезенка. Лимфаденопатия и увеличение печени не характерны.
РА - гетерогенная группа. Нередко в ее диагностике возникают трудности, так как у 20 % больных отсутствует анемический синдром
При наличие анемии (Hb менее 100 г/л) отмечаются макроцитоз, ретикулоцитопения, признаки дисгемопоэза.
Число лейкоцитов никогда не бывает ниже 1х109/л. При этом у 30 % больных число нейтрофилов нормальное, а у 10 % - более 10х109/л. Моноцитов - менее 1х109/л.
Изолированная лейкопения определяется у 40 % больных, изолированная нейтропения - у 12 %, нейтропения в сочетании с Тц-пенией (без анемии) - у 11 % больных.
Число тромбоцитов варьирует от резко выраженной Тц-пении до Тц-тоза. Изолированная Тц-пения встречается лишь у 3 % больных. У основной массы больных тромбоцитов от 20 до 100х109/л, у 1/4 - менее 20х109/л, у остальных - 100-500х109/л.
Бласты в крови отсутствуют или не превышают 1 %
КМ - клеточность как правило в норме или повышена, с выраженными явлениями дисплазии. В миелограмме бластные элементы составляют менее 5 %, повышено количество клеток эритроидного ряда. Суммарное количество эритробластов и базофильных нормоцитов не превышает 3 %.
Повышено число полихроматофильных нормоцитов, сидеробласты в пунктате отсутствуют, или их содержание в пределах 3-13 % среди всех ЭКЦ.
Имеются явления дисплазии. При этом нарушения эритропоэза наблюдаются у 70-90 % больных, изолированный одноростковый дисэритропоэз - у 40 %, признаки поражения гранулоцитопоэза - у 50 % (практически не бывает изолированным), изменения МКЦ-поэза - почти у 100 % больных.
Поскольку группа больных столь неоднородна, и у некоторых больных показатели красной крови в норме, и определяется только лейкопения и/или Тц-пения, считается, что лучше применять не термин "рефрактерная анемия", а термин "рефрактерная цитопения".
Диагноз РА наиболее трудный из всех МДС. Считается, что диагноз может быть поставлен в том случае, если у больного имеется одно-, двух- или трехростковая цитопения неясной этиологии (Hb менее 120 г/л, нейтрофилов - менее 1,5х109/л, Тр. - менее 150х109/л),которая сохраняется более 6 месяцев и имеется один из следующих критериев:
1. трансформация РА в РАУБ или ХММЛ не ранее, чем через 6 мес. от установления диагноза,
2. появление в динамике заболевания диспластических изменений в других клеточных линиях,
3. наличие клональных хромосомных аберраций,
4. признаки неэффективного эритропоэза,
5. нормальная длительность жизни тромбоцитов (при наличии изолированной Тц-пении).
При помощи хромосомного анализа было доказано, что РА является клональным заболеванием, происходящим из СКК.
Прогноз по сравнению с другими формами - относительно благоприятный. Средняя продолжительность жизни - 33-65 мес. Частота исхода в ОЛ - 10-15 %. Переход происходит через фазу РАУБ. Конечный исход в следующие типы ОЛ: М1, М4, М5, М7.
Прогностически неблагоприятными признаками являются:
- Прогрессивное увеличение числа бластов в КМ,
- Наличие в кроветворных клетках множественных хромосомных аберра ций,
- Панцитопения в сочетании с множественными аберрациями в кроветворных клетках.
Причиной смерти является, как правило, кровотечения из-за геморрагического синдрома или инфекционные осложнения.
РА с избытком кольцевидных сидеробластов(РАС, приобретенная сидеробластная анемия).
В отличие от РА в пунктате КМ определяется более 15 % сидеробластов с кольцевидным расположением железосодержащих гранул вокруг ядра.
Эта форма составляет около 20 % всех случаев МСД, у мужчин встречается несколько чаще, чем у женщин (53 %), в основном у лиц старше 50 лет.
Клинически сходна с РА, но при РАС реже выявляется геморрагический синдром.
Характерна анемия - у всех больных Hb менее 120 г/л, у 45-70 % - менее 100 г/л.
Изолированная анемия встречается редко (менее 20 %), чаще бицитопения (45 %), исключительно редко - панцитопения. Характерен макроцитоз. Эритроциты по насыщенности гемоглобином различны: т.е. характерен полиморфизм, мазаицизм. У 10 % больных в ПК определяются ЭКЦ, у 50-90 % - ретикулоцитопения. Лейкоциты не ниже 2х109/л, при этом у 65-75 % лейкоциты в норме, реже повышены (менее чем у 10 %). Агранулоцитоз не характерен, но у 7-11 % число нейтрофилов менее 1,5х109/л, а у остальных - в норме. Моноциты могут быть повышены более 1х109/л. БК в ПК отсутствуют. Активность ЩФ в нейтрофилах чаще в норме, у 1/3 больных снижена.
Тромбоциты редко ниже 100-150х109/л (у 7-16 % больных), чаще в норме, либо повышены.
Клеточность КМ повышена, реже в норме. Определяется выраженная гиперплазия красного ростка (у 75 % больных ЭКЦ составляют 30-50 %, у 25 % - выше 50 %). Суммарное содержание эритробластов и базофильных нормоцитов - 10 %, повышено содержание полихроматофилов.
Характерный признак - кольцевидные сидеробласты. К ним относят эритробласты с 5-ю и более гранулами железа, покрывающими 1/3 и более окружности ядра. Характерен мазаицизм эритробластов - в одних есть гранулы железа, в других нет. Дисэритропоэз выявляется у 88-95 % больных, дисгранулоцитопоэз - относительно редко и выражен умеренно.
Отложение железа и появление кольцевидных форм является следствием нарушения синтеза гема и частично снижением активности АЛК-синтетазы.
Причина макроцитоза - ускоренная продукция эритроцитарных клеток, ускоренного времени их созревания, нарушения метаболизма РНК и ДНК.
Средняя продолжительность жизни - 51-72 мес., около 20 % больных умирают в течение первых 2-х лет заболевания.
Исходы РАС:
-длительное доброкачественное течение, затем снижение пролиферативной активности клеток КМ, что приводит к необходимости гемотрансфузий,
костномозговая недостаточность с увеличением числа БК или без него, с исходом в аплазию КМ,
трансформация в РАУБ у 25 % больных,
исход в ОНеЛЛ - у 8-15 % больных.
РА с увеличенным содержанием бластов (РАУБ)малопроцентный ОЛ, составляющий 30 % всего МДС. Чаще встречается у лиц старше 50 лет.
Клиника - не специфическая. Имеются общие симптомы и нерезко выраженные признаки геморрагического синдрома, у ряда больных увеличены лимфатические узлы, селезенка и печень.
Во всех случаях наблюдается двух- или трехростковая цитопения. Диспластические явления выраженыв во всех трех ростках.
Характерна анемия - у 56-90 % больных Hb менее 100 г/л, макроцитоз, у 50 % больных - ретикулоцитопения, у 20 % - ЭКЦ в периферической крови.
У большинства больных выявляется лейкопения (менее 4х109/л), у 5 % - лейкоцитоз (выше 10х109/л), у остальных - нормальное число лейкоцитов.
У 45 % - нейтропения (менее 1,5х109/л), но агранулоцитоз (менее 0,5х109/л) только у 2 % больных, редко - нейтрофилез.
У 14 % - моноцитоз (свыше 1х109/л).
БК в периферической крови только у 8 % больных до 5 %.
Характерна тромбоцитопения менее 100х109/л, определяются макропластинки.
Приблизительно у 30 % - панцитопения.
В КМ - норма или повышение клеточности с признаками дисгемопоэза, у 40 % снижено количество миелокариоцитов. Выявляется гиперплазия эритроцитарного и гранулоцитарного ростка. БК - 5-20 %. Имеется 2 типа БК - агранулоцитарного и гранулоцитарного. Число промиелоцитов повышено (5-20 %), число МКЦ вариабельно, но чаще норма или повышение.
Эритроцитарный росток в норме.
Признаки дисэритропоэза у 25-100 % больных, дисгранулоцитопоэза - у 4-95 %, дисМКЦ-поэза - 40 %.
Имеются функциональные нарушения лимфоцитов - снижение активности Т-клеток, В-клетки не изменены.
В зависимости от течения и исходы выделяют 2 типа заболевания:
1. с клинико-гематологическими признаками прогрессирования - происходит трансформация в ОЛ,
2. стабильное течение, трансформация не происходит.
При первом типе уже в начале заболевания имеются Тц-пения, лейкопения, нейтропения, в пунктате КМ большинство бластов агранулярные, может сохраняться дифференцировка, повышение содержания клеток эритроцитарного ряда.
Трансформируется в ОнеЛЛ.
Второй тип - умеренная Тц-пения, часто нейтропения, бласты в КМ гранулярные, сохраняется способность к дифференцировке, эритроциты в норме или снижены.
В целом трансформация в ОЛ происходит у 18-55 % больных, наибольший риск исхода в ОЛ - в первые 5 лет заболевания. В последующие годы (наблюдения за 9 лет) трансформация не отмечена.
Прогноз неблагоприятный, если:
1) повышено содержание сидеробластов,
2) имеются хронические аберрации,
3) резкое снижение числа Т-клеток,
4) имеется наличие в КМ БК с аномальными гранулами и крупных одноядерных МКЦ.
5) Средняя продолжительность жизни - 7-17 месяцев.
РА с повышенным содержанием бластов в стадии трансформации (РАУБ-Т) ("тлеющий" ОЛ, вялотекущий ОЛ, олигобластный лейкоз). Клинически имеются признаки, характерные для ОЛ - лимфаденопатия, геморрагический синдром, увеличение печени и селезенки и др.
Hb в среднем 80 г/л, у 1/3 больных эритроциты аномальной формы, макроциты, ЭКЦ.
Ретикулоциты в норме или ретикулоцитопения.
Лейкоциты у большинства - 4-10х109/л, ниже 1х109/л не бывает, выше 10х109/л - у 30 % больных.
Среднее число нейтрофилов - 0,5х109/л
БК - более 5 %
В КМ - гиперклеточность, у 25 % - нормоклеточность. БК - 20-30 %, с тельцами Ауэра.
Дисэритропоэз - у 60 %, дисгранулоцитопоэз - у 93 %, дистромбоцитопоэз - у 50 % больных.
Прогноз неблагоприятный, у 50-88 % - исход в ОЛ, чаще ОнеЛЛ, но описаны и случаи исхода в ОЛЛ (пре В или Т).
Средняя продолжительность жизни - 410 месяцев.
При отсутствии хромосомных аберраций продолжительность жизни больше.