Исследование стадии фиброза
Оценка тяжести заболевания печени должна проводиться до ПВТ. Выявление пациентов с циррозом печени имеет особое значение, так как эффективность ПВТ обратно пропорциональна стадии фиброза. Отсутствие выраженного фиброза имеет значение при принятии решения о времени начала ПВТ. Пациенты с явными клиническими признаками цирроза не нуждаются в биопсии печени для оценки стадии фиброза. Пациенты с признаками цирроза печени должны быть обследованы на ГЦК. Выраженный фиброз может быть у пациентов с нормальной активностью АЛТ, поэтому оценка степени тяжести заболевания должна проводиться независимо от показателей АЛТ. Пункционная биопсия остается эталонным методом оценки стадии фиброза печени. Риск тяжелых осложнений при биопсии очень низок (от 1/4000 до 1/10000). У пациентов с нарушением свертываемости крови можно использовать трансъюгулярную биопсию печени с одновременной оценкой давления в портальной вене.
При ХГС альтернативные, неинвазивные методы (непрямая эластография и биомаркеры) могут быть использованы вместо биопсии.
Непрямая эластография может быть использована для оценки стадии фиброза печени у пациентов с ХГС, но необходимо учитывать факторы, которые могут повлиять на достоверность результатов, например, выраженная активность заболевания, ожирение.
Оба метода (непрямая эластография и биомаркеры) точны при оценке цирроза и нулевого фиброза, но менее точны при промежуточных стадиях фиброза. Комбинирование биомаркеров и непрямой эластографии повышает точность оценки стадии фиброза и уменьшает необходимость в проведении пункционной биопсии. В случае противоречивых результатов биомаркеров и непрямой эластографии, можно использовать пункционную биопсию печени. Гистологическая оценка также необходима при смешанной этиологии (например, ВГС с ВГВ, метаболическим синдромом, алкоголизмом или аутоиммунными заболеваниями)
Пункционная биопсия печени (ПБП)–относительно безопасный метод оценкиморфологических изменений печени у пациентов с ХГС. ПБП позволяет оценить выраженность фибротического процесса и некровоспалительных изменений. Результаты ПБП легко интерпретируются и поддаются полуколичественной оценке. ПБП проводится в динамике с целью оценки прогрессирования поражения печени
при ХГС. ПБП – единственный доступный метод, позволяющий оценить вклад сопутствующих заболеваний (стеатогепатит, гемохроматоз, аутоиммунный гепатит и т.д.) в патологическом процессе и их влияние на течение и эффективность лечения ХГС. Необходимо помнить, что ПБП имеет ряд ограничений. В частности, имеет значение опыт врача, проводящего пункцию, и морфолога, оценивающего морфологические изменения; малый объем образцов ткани печени; инвазивность и дискомфорт для пациентов; риск развития осложнений. ПБП требует строгого выполнения правил ее выполнения в условиях специализированных отделений и наличия квалифицированных морфологов. Правила проведения пункционной биопсии печени представлены в Приложении 1, а интерпретация результатов – в Таблицах 4 и 5.
Таблица 4. Морфологическая диагностика степени некровоспалительной активности гепатита
| Диагноз гистологический | METAVIR | Knodell (IV) | Ishak | |
| ХГ минимальной активности | А1 | 0-3 | 0-3 | |
| ХГ слабовыраженной активности | А1 | 4-5 | 4-6 | |
| ХГ умеренной активности | А2 | 6-9 | 7-9 | |
| ХГ выраженной активности | А3 | 10-12 | 10-15 | |
| ХГ выраженной активности с мостовидными | А3 | 13-18 | 16-18 | |
| некрозами | ||||
Таблица 5. Морфологическая диагностика стадии заболевания печени (выраженности фиброза)
| Стадия фиброза | METAVIR* | Knodell (IV) | Ishak |
| Нет фиброза | F0 | ||
| Портальный фиброз нескольких портальных трактов | F1 | ||
| Портальный фиброз большинства портальных трактов | F1 | ||
| Несколько мостовидных фиброзных септ | F2 | ||
| Много мостовидных фиброзных септ | F3 | ||
| Неполный цирроз | F4 | ||
| Полностью сформировавшийся цирроз | F4 |
*Для определения стадии заболевания печени чаще применяется шкала METAVIR
Измерение эластичности печени (непрямая эластография или эластометрия)
проводится на аппарате «Fibroscan» и позволяет судить об изменении эластических свойств печени на основании отраженных вибрационных импульсов и последующего их компьютерного анализа. Интерпретация результатов непрямой эластографии представлена в Таблице 6.
К преимуществам метода относятся:
· Неинвазивность
· Воспроизводимость
· Больший чем при биопсии оцениваемый объем ткани печени (в 100-200 раз больше)
· Быстрота и удобство применения (обследование занимает в среднем 5 мин)
· Немедленный результат
· Оценка эффективности терапии
· Возможность обследования детей
Интерпретация результатов эластометрии затруднена в случаях:
· Избыточного веса (ИМТ>35 кг/м2)
· Выраженного стеатоза печени
· Высокой биохимической активности (АЛТ/АСТ выше верхнего лимита нормы в 3 и более раз)
· Выраженного холестаза
· Застойной сердечной недостаточности
Критерии успешного результата исследования:
· Интерквартильный коэффициент (IQR) - не более 30% показателя эластичности
· Не менее 10 достоверных измерений в одной точке исследования
· Не менее 60% успешных измерений
При избыточной массе тела, жировом гепатозе целесообразно выполнение эластометрии с применением XL-датчика.
Таблица 6. Интерпретация результатов непрямой эластографии
| Гистологические | Результаты непрямой эластометрии печени на | |
| данные | аппарате «FibroScan» | |
| Стадия | Размах | Диагностическая |
| Фиброза по METAVIR | Значений, кПа | точность, % |
| F0 | 1,5 – 5,8 | 88,6 |
| F1 | 5,9 – 7,2 | 87,2 |
| F2 | 7,3 – 9,5 | 93,2 |
| F3 | 9,6 – 12,4 | 90,9 |
| F4 | Более 12,4 | 95,5 |
Биомаркерыопределяются с помощью лабораторных тестов и позволяют оценитьактивность некровоспалительного процесса (ActiTest и аналоги) и выраженность фиброза печени (FibroTest и аналоги). Интерпретация результатов биомаркерных тестов приведена в Таблицах 7 и 8.
Таблица 7. Интерпретация результатов ActiTest
| Степень некровоспалительной активности по | Результаты ActiTest | |
| METAVIR | ||
| А0 | 0,00 – 0,17 | |
| А0 – А1 | 0,18 – 0,29 | |
| А1 | 0,30 – 0,36 | |
| А1 – А2 | 0,37 – 0,52 | |
| А2 | 0,53 – 0,60 | |
| А2 – А3 | 0,61 – 0,62 | |
| А3 | 0,63 – 1,00 |
Таблица 8. Интерпретация результатов FibroTest
| Результаты FibroTest | METAVIR | Knodell | Ishak |
| 0,00 – 0,21 | F0 | F0 | F0 |
| 0,22 – 0,27 | F0-F1 | F0-F1 | F1 |
| 0,28 – 0,31 | F1 | F1 | F2 |
| 0,32 – 0,48 | F1-2 | F1-F3 | F2-3 |
| 0,49 – 0,58 | F2 | F1-F3 | F3 |
| 0,59 – 0,72 | F3 | F3 | F4 |
| 0,73 – 0,74 | F3-4 | F3-F4 | F5 |
| 0,75 – 1,00 | F4 | F4 | F6 |
12.5 Показания для консультации специалистов:
· консультация офтальмолога (состояние глазного дна) – до и во время ПВТ;
· консультация психиатра - при подозрении на депрессию;
· консультация дерматолога/аллерголога/ревматолога – при наличии кожных/аллергических и аутоиммунных реакций;
· консультация онколога – при подозрении на ГЦК;
· консультация других специалистов - по клиническим показаниям.
12.6 Дифференциальный диагноз:
Проводится с другими гепатитами (Таблица 9)
Таблица 9. Дифференциальный диагноз ХГС
| Название нозологии | Отличительные признаки |
| Вирусный гепатит В | Наличие HBsAg, HBV ДНК в сыворотке крови |
| Вирусный гепатит D | Наличие anti-HDV (total, IgM), HDV РНК в сыворотке крови |
| Неалкогольный | Обнаружение жировой инфильтрации при морфологическом или |
| стеатогепатит | одном из визуализирующих исследований (УЗИ, КТ, МРТ) у |
| пациентов, не употребляющих алкоголь в токсических дозах (менее 20 | |
| г этанола в сутки для женщин и менее 30 г этанола в сутки для | |
| мужчин), наличие компонентов метаболического синдрома | |
| (дислипидемия, СД, АГ, ожирение) | |
| Алкогольная болезнь | Алкогольный анамнез (употребление алкоголя в токсичных дозах, |
| печени | позитивные результаты опросников CAGE и AUDIT), алкогольные | ||
| «стигмы» - гиперемия крыльев носа, увеличение околоушных желез, | |||
| контрактура Дюпиитрена, макроцитоз, значение коэффициента де | |||
| Ритиса (АСТ/АЛТ) больше 2 при отсутствии тяжелого фиброза / ЦП, | |||
| повышение ГГТ при нормальной активности щелочной фосфатазы, | |||
| увеличение концентрации IgA в сыворотке крови | |||
| Болезнь | Вильсона- | Возраст больных моложе 45 лет, наличие кольца Кайзера-Флейшера, | |
| Коновалова | снижение сывороточного церулоплазмина, повышение суточной | ||
| экскреции меди с мочой, мутации в гене АТР7В | |||
| Аутоиммунный | Диагностические титры аутоантител, повышение IgG, гипер- | ||
| гепатит | гаммаглобулинемия, характерные гистологические изменения | ||
| (пограничный гепатит, лимфоплазмацитарная инфильтрация) | |||
| Первичный билиарный | Наличие клинического и биохимического синдрома холестаза, | ||
| холангит (цирроз) | наличие антимитохондриальных антител, повышение IgM, | ||
| характерные гистологические изменения (негнойный деструктивный | |||
| холангит) | |||
| Первичный | Наличие клинического и биохимического синдрома холестаза, | ||
| склерозирующий | обнаружение деформации и стриктур желчных протоков при МР- и | ||
| холангит | эндоскопической ретроградной холангиографии, характерные | ||
| гистологические изменения (фиброз желчных протоков) | |||
| Недостаточность | Снижение уровня альфа–глобулинов при электрофорезе белков | ||
| альфa-1-антитрипсина | сыворотки, сывороточного альфа-1-антитрипсина, мутации в гене | ||
| А1АТ | |||
| Наследственный | Повышение уровня железа сыворотки, ферритина, снижение ОЖСС, | ||
| гемохроматоз | мутации в гене HFE | ||
| Лекарственное | Прием гепатотоксичных препаратов в анамнезе в предыдущие 6 | ||
| поражение печени | месяцев, наличие сопутствующих заболеваний, требующих | ||
| постоянной терапии |
Цели лечения
· Эрадикация ВГС с целью предотвращения развития цирроза печени, ГЦК и смерти (рекомендация A1)
· У пациентов с циррозом печени – снижение частоты декомпенсации и риска ГЦК (для данной группы пациентов необходимо продолжать скрининг ГЦК) (рекомендация A1)
· Конечная точка терапии – устойчивый вирусологический ответ (УВО) – неопределяемый уровень HCV RNA (<15 МЕ/мл) на 24 неделе после окончания терапии (рекомендация A1)
14. Тактика лечения:
14.1 Немедикаментозное лечение:
· Охранительный режим (избегать инсоляции, перегрева тела, в продвинутых стадиях заболевания и портальной гипертензии – ограничение физических нагрузок, облегчение режима работы)
· Обильное питье до 2–3 литров в сутки
· Минимизация факторов риска прогрессирования (исключение алкоголя, табака, марихуаны, гепатотоксичных лекарственных средств, включая биологически активные добавки, нормализация веса тела и т.д.)
14.2 Медикаментозное лечение:
Основой лечения ХГС является ПВТ на основе комбинации пегилированных интерферонов, рибавирина, а также агентов прямого противовирусного действия. Список основных лекарственных средств, одобренных для лечения ХГС в РК, представлен в Таблице 10. После одобрения в РК других противовирусных препаратов их следует применять в соответствии с официально утвержденной инструкцией.
Таблица 10. Список лекарственных средств, одобренных для лечения ХГС в РК
| МНН | Фармакотерапевтическая | Форма выпуска |
| группа | ||
| Пегилированный | Интерфероны. | Раствор для инъекций |
| интерферон альфа-2а | Код АТС L03АВ11 | 180 мкг/0,5 мл |
| Пегилированный | Интерфероны. | Раствор для инъекций |
| интерферон альфа-2b | Код АТС L03AB10 | 50 мкг/0,5 мл |
| 80 мкг/0,5 мл | ||
| 100 мкг/0,5 мл | ||
| 120 мкг/0,5 мл | ||
| 150 мкг/0,5 мл | ||
| Рибавирин | Противовирусные препараты | Капсулы/таблетки 200 мг |
| прямого действия. Нуклеозиды. | ||
| Код АТС J05АB04 | ||
| Симепревир | Противовирусные препараты | Капсулы 150 мг |
| прямого действия. Ингибитор | ||
| протеазы | ||
| Код АТC J05AE14 | ||
| Дасабувир, Омбитасвир | Противовирусные препараты | Таблеток набор, содержащий: |
| + Паритапревир + | прямого действия. | Дасабувир 250 мг; |
| Ритонавир | Дасабувир: ненуклеозидный | Омбитасвир 12,5 мг + Паритапревир |
| ингибитор полимеразы NS5B | 75 мг + Ритонавир 50 мг | |
| Омбитасвир: ингибитор белка | ||
| NS5A | ||
| Паритапревир: ингибитор | ||
| протеазы NS3/4A | ||
| Ритонавир: | ||
| фармакокинетический бустер | ||
| Код АТХ J05A |
Показания для начала ПВТ:
· Все пациенты с ХГС с компенсированным заболеванием печени должны быть рассмотрены в качестве кандидатов для назначения терапии (рекомендация А1)
· Лечение пациентов со стадией фиброза F3-F4 по METAVIR должно проводиться в первоочередном порядке (рекомендация А1)
· Лечение пациентов со стадией фиброза F2 по METAVIR показано в плановом порядке, при этом приоритет в получении терапии должны иметь пациенты со следующими заболеваниями / относящиеся к следующим категориям:
- Трансплантация органов (рекомендация B1)
- Внепеченочные проявления, такие как эссенциальная смешанная криоглобулинемия 2 или 3 типа с поражением отдаленных органов (васкулит и т.д.), поздняя кожная порфирия (рекомендация B1)
- Коинфекция HIV-1 (рекомендация B1)
- Коинфекция HBV (рекомендация C2)
- СД 2 типа и ИР (рекомендация B2)
- Пациенты на хроническом гемодиализе (рекомендация C2)
- HCV-инфицированные женщины, планирующие беременность (рекомендация C1)
· У пациентов с менее тяжелым заболеванием (F0-F1) проведение терапии может быть рассмотрено в индивидуальном порядке (рекомендация B1).
Противопоказания для начала ПВТ на основе интерферона Абсолютные противопоказания:
· Неконтролируемая депрессия
· Психоз
· Эпилепсия (при невозможности добиться контроля заболевания)
· Неконтролируемые аутоиммунные заболевания
· Детский возраст до 18 лет (для тройной терапии)
· Беременность и нежелание соблюдения контрацепции
· Тяжелые сопутствующие заболевания
- Сердечная недостаточность
- Плохо контролируемый СД
- Плохо контролируемая артериальная гипертензия
- Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ)
· Другие, указанные в инструкциях по применению препаратов
Относительные противопоказания:
· Гематологические изменения
· Hb<130 г/л (муж), 120 г/л (жен)
· Нейтрофилы <1500/мл
· Тромбоциты <90,000/мл
· Креатинин >1.5 мг/дл (132,6 мкмоль/л)
· Декомпенсированный ЦП
· Другие, указанные в инструкциях по применению препаратов
Противопоказания для начала ПВТ на основе Д+ОПР
· Декомпенсированный цирроз печени (класс В по Чайлд-Пью и выше), в том числе, в анамнезе
· Детский возраст до 18 лет
· Несоблюдение контрацепции, беременность, кормление грудью
· Дефицит лактазы, непереносимость галактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция
· Аллергические реакции на ритонавир в анамнезе
· Противопоказания для назначения рибавирина (при комбинации с ним)