Стабилизаторы мембран тучных клеток

Производные кромогликоевой кислоты

Кромогликат Na (интал)

Недокромил Na (тайлед)

Механизм действия – угнетает активность фосфодиэстеразы тучных клеток→накопление в них цАМФ→ блокируют поступление СА в клетки→ Ограничивают высвобождение медиаторов воспаления.

Поскольку фармакологический эффект ЛС этой группы проявляется до взаимодействия Аг с Ат, их назначают с профилактической целью

Эффекты

1. бронходилатация
2. предупреждает сужение бронхов, возникающее в результате вдыхания сигаретного дыма, холодного воздуха

Фармакокинетика

После ингаляции препаратов примерно 8-15% дозы (в зависимости от средства доставки, возраста и пола пациента) абсорбируется из дыхательных путей в системный кровоток. КН обратимо связывается с белками плазмы (около 60-70%), не подвергается метаболическому распаду. Из системного кровотока КН выводится в неизмененном виде приблизительно в одинаковом количестве с мочой и желчью. Часть препарата, осевшая на стенках ротоглотки, проглатывается и выводится через ЖКТ. Из пищеварительного тракта всасывается до 1% от проглочен6ного количества. НН необратимо связывается с белками плазмы (89%), не метаболизируется, выводится в основном с мочой (70%). Препараты не аккумулируются

Показания

1. базисная терапия легкой персистирующей БА (атопическая форма)
2. профилактика бронхоспазма, вызванного физическим усилием (БА физического усилия), предстоящим контактом сизветным аллергеном, вдыханием холодного воздуха (холодовая БА)
3. вазомоторный ринит, конъюнктивит

Наиболее безопасная группа, не имеющая системных проявлений, не влияющая на АД (используют при впервые возникшем приступе у молодых людей), применяются как у взрослых, так и у детей только при легком персистирующем течении БА.

Противопоказания

1. астматический статус и приступы БА, когда требуется интенсивная бронходилатационная терапия
2. закрытоугольная глаукома
3. гиперчувствительность к препарату

Режим дозирования

Для профилактики рекомендуют длительное регулярное введение кромоглициевой кислоты в дозе 20-40 мг 4 раза в день в виде сутого порошка через дозированный ингалятор (капсулы для спинхайлера содержат 20 мг) или в дозированных аэрозолях. После снижения частоты приступов рекомендовано уменьшение кратности приема.

Нежелательные эффекты

1. вследствие раздражения дыхательных путей кашель, першение в горле, реактивный бронхоспазм

2. сухость во рту

3. сердцебиение (редко)

Лекарственное взаимодействие

· КН - Клинически значимых взаимодействий не описано.

КН в высоких дозах (в 338 раз больше, чем применяемые у человека) усиливает тератогенный эффект изопреналина (в 90 раз больше, чем применяемые у человека) у мышей

· НН усиливает эффект ИГКС при совместно применении, однако такая комбинация отличается высокой стоимостью.

· НН оказывает более сильное действие при предварительном купировании бронхоспазма адреномиметиками

БА-миметики

Эффекты

1. расслабление гладкой мускулатуры дыхательных путей (за счет стимуляции β2 адренорецептров, что приводит к активации аденилатциклазы, увеличению образования цАМФ, стимуляции работы кальциевого насоса. В результате снижается концентрация СА в ГМК,и ГМК бронхов расслабляются)

Сальметерол взаимодействует не только с активным центром β2 адренорецептора, но и с примыкающим к нему участком, что расширяет область контакта препарата с рецептором. Наличие кислородного радикала в молекуле препарата придает ей гибкость (подобно шарниру) и способствует присоединению или освобождению от связи с рецептором, что позволяет избежать постоянного и длительного контакта ЛС с β-адренорецептором и уменьшить количество побочных реакций.

В молекуле формотерола, в отличии от гидрофильных БА миметиков короткого действия, один фрагмент гидрофильный, а другой липофильный, что объясняет быстрое начало и большую длительность действия

По эффективности бронхорасширяющего эффекта

формотерол> салметерол>изопреналин>сальбутамол

1. подавление высвобождения медиаторов из тучных клеток (слабый противовспалительный эффект)
2. повышение мукоцилиарного клиренса
3. повышение сократимость мышц диафрагмы при переутомлении
4. «+» хроно- и инотропное действие на сердце
5. Повышают потребность миокарда в кислороде
6. Улучшают АВ-проводимость
7. Увеличивают возбудимость миокарда
8. Расширяют коронарные артерии

Фармакокинетика

Наиболее полно всасываются сальметерол,изопреналин, сальбутамол (80-85%), формотерол (65%), в меньшей степени тербуталин (25-80%)

Связь с белками незначительная от 10 до 25%, исключение составляет формотерол (61-65%)

Биодоступность изопреналина низкая (менее 10%), так как он быстро и полностью метаболизируется в кишечной стенке и печени под воздействием ферментов КОМТ и Мао (эффект первого прохождения). У формотерола, сальбутамола и тербуталина при пероральном приеме она состовляет 30-50%, у орцпреналина несколько больше.

Период полувыведения

изопреналин	Сальбутамол и его активный метаболит	орцпреналин	фенотерол	тербуталин	формотерол
2 мин	5 ч	6 ч	7 ч	2-5 ч	2-3 ч

Микрокинетика – особенности механизмов взаимодействия ЛС с молекулами-мишенями. Длительность действия БА-миметиков зависит от размеров молекулы и ее химических свойств

1. Молекула сальбутамола небольшой длины (11 ангстрем) и гидрофильна, поэтому он легко растворяется в жидкости, покрывающей эпителий бронхов, быстро (в теч.нескольких минут) связывается с рецепторами, но и сравнительно быстро «вымывается» из связи между ними Это объясняет быстрое начало и небольшую (4-6 ч) длительность действия препарата
2. Формотерол обладает гидрофильностью и умеренной липофильностью. Действие препарата начинается в первые минуты (как у сальбутамола), что позволяет применять его для купирования приступоб БА. Однако липофильные свойства способствуют проникновению препарата в более глубокий гидрофобный слой клеточной мембраны, откуда постепенно выделяется и повторно взаимодействует с рецептором. Это объясняет большую (до 12 ч) длительность действия
3. Салметерол имеет длинную молекулу (25 ангстрем), ее липофильность в 10 000 раз больше, чем у сальбутамола. Поэтому сальметерол практически не задерживается в жидкости на поверхности эпителия дыхательных путей, а сразу депонируется в мембране клеток, в связи с чем взаимодействие препарата с рецептором (и начало действия) начинается приблизительно через 30 минут. Активный центр многократно связывается с рецептором, что и определяет большую продолжительность действия (более 12 часов)

Классификация

I. неселективные (ά,β)

Эфедрин, адреналин применят в качестве неотложной помощи при впервые возникшем обострении

Адреналин - 0,1-0,3 мл п/к, максимальная бронходилатация достигается через 15 минут и длится 60-90 минут

Эфедрин - в малых дозах (чем меньше, тем лучше от 25 мг и ниже) предотвращает синдром запирания, возникающий при передозировке адреномиметиков + разжижает мокроту, улучшает микроциркуляцию подслизистого слоя (уменьшение отека), конечно бронходилатирующий эффект.

Лечебный эффект через 30-40 минут, длится 4-6 часов

II. Полуселективные (β1, β2)

Изопретеренол (изадрин)

Низкая биодоступность, поэтому кратковременный эффект (максимальная бронходилатирующая способность в течении 5 минут, действие длится 60-90 минут)

Орцпреналина сульфат (алупент)

Биодоступность выше→увеличение продолжительности действия

Начало действия при приеме перорально 20-25 минут, ингаляционно 15 минут, парэнтерально эффект через 1 минуту.

В связи с воздействием не только на β2 рецепторы, но и на β1, возникают нежелательные реакции в виде тахикардии, аритмии, ухудшения течения стенокардии.

III. Селективные

а) Короткого действия (3-6 часов)

Тербуталин, Фенотерол (Беротек)

б) Среднего действия (6-8 часов)

Сальбутамол

в) Длительного действия (8-10 часов)

Сальметерол, Формотерол