В зависимости от возраста и состояния менструальной функции
| Состояние эндометрия | Возрастной период | ||
| Репродуктивный | Пременопауза | Постменопауза | |
| Рецидивирующая ЖГЭ или полипы эндометрия | Чистые гестагены в циклическом режиме (П ф. МЦ) 6-8 циклов, затем на П этапе стероидные противозачаточные препараты по контрацептивной схеме 6-8 циклов; далее на Ш этапе кломифен-цитрат - 6 циклов | Стероидные противозачаточные препараты - 6-8 циклов по контрацептивной схеме (до 49 лет), или в постоянном режиме (после 50 лет) | Менопауза менее 1 года: стероидные противозачаточные препараты в постоянном режиме (3-4 мес). Менопауза более 1 года: ОПК в постоянном режиме по 500 мг 2 раза в неделю 3-4 месяца. |
В дни приема гормональных препаратов в связи с их возможным побочным действием назначать:
1. Протекторы желудочно-кишечно-печеночного комплекса (фестал, карсил, легалон,
ЛИВ-52, метионин, аллохол, минеральные воды и др.).
2. При выявлении воспалительных процессов гениталий у больных с ГПЭ целесообразно проведение антибактериальной комплексной терапии (антибиотики с учетом чувствительности флоры, трихопол, нистатин в дни трех следующих после инструментального вмешательства менструаций).
3. Витаминотерапия: витамин Bi и фолиевая кислоа в 1 фазу, аскорбиновая кислота, витамин А, Е во П фазу 3 менструальных циклов.
4. Применение физических (электрофорез лекарственных средств) и бальнеологических (радонотерапия, иодобромные ванные) методов лечения.
5. Применение иммуномодуляторов (левамизол по 50 мг с 8 по 10 день в течение 2-3 МЦ).
Ш этап лечения:
1. Нормализация жирового обмена:
• Строгое соблюдение пищевого режима: 7-8 раз с последним приемом не позднее 19 часов при уменьшении объема, количества и калорийности пищи.
• Диет с ограничением животных жиро и сахара, с достаточным количеством белков и ненасыщенных жирных кислот растительного происхождения
• Адипозин (курсовая доза - 1000-1500 ЕД)
• Тиреоидин по 0,05 (1/2 таб.) в день 10-дневными курсами 2 раза каждый месяц лечения (у больных гипотиреозом).
• ЛФК, соблюдение режима сна и бодорствования.
2. Нормализация психо-эмоционального статуса
• Микродозы нейролептиков (френолон, этаперазин, трифтазин, тиоридазин)
• Антидепрессанты (амитриптиллин)
• Транквилизаторы (мезепам - в дневное время и сибазон и его аналоги на ночь)
• Седативные средства (пустырник, экстракт валерианы, реланиум и др.)
• Препараты, улучшающие функциональное состояние мозга (ноотропил, циннаризин - у больных с НЦД).
• Кавинтон - при психо-эмоциональной лабильности или депрессии
3. Лечение прогрессирующего гирсутизма гипоталамического генеза у больных с
ожирением:
• Дифенин по Уг таб 2-3 раза в день или хлоракон 0,5 - 2-3 раза в день
• Верошпирон 25-50 мг с 5 по 25 день (3 мес).
4. При стойкой ановуляции у больных моложе 35 лет в процессе проводимого лечения на Ш этапе лечения рекомендуется клостильбегит (50-150 мг) ежедневно с 5 по 9 день МЦ; тамоксифен (20-40 мг в аналогичные дни МЦ). Хориогонин (4-5 кратное введение 1500 ЕД через день с 12 дня МЦ) - 3-6 циклов.
5. При наличии отделяемого из молочных желез молочно-белого цвета, отсутствии эффекта от препаратов, стимулирующих овуляцию и функцию желтого тела -ингибитор синтеза пролактина - бромкриптин (парлодел) по 1,25 мг (1/2 табл. 2-3 раза в день) в течение 3-6 мес.
• В норме имеет место баланс между ростом (пролиферацией) и гибелью (апоптозом) клеток. При эндометриозе и миоме матки этот баланс нарушается в сторону пролиферации с присоединением и активацией процессов гиперплазии, неоангиогенеза и высокой экспрессии факторов роста. Патогенетически обоснованная фармакологическая коррекция подразумевает восстановление нарушенного баланса молекулярно-биологических процессов путем блокирования пролиферации, неоангиогенеза, инвазии, высокой экспрессии факторов роста и индуцирования апоптоза. Комбинированная терапия Индинол и Эпигаллат позволяет воздействовать на основные звенья патогенеза эндометриоза и миомы матки.
> Механизмы действия Индинол: нормализация метаболизма эстрогенов.
Индинол улучшает соотношение метаболитов эстрадиола, преимущественно способствуя образованию 2-гидроксиэстрона. Блокирует все три пути стимуляции патологической клеточной пролиферации, стимулирует избирательный апоптоз опухолевых клеток.
> Механизмы действия Эпигаллат: ингибирование пролиферации,
опосредованной факторами роста, тормозит образование новых сосудов, питающих опухоль, что останавливает рост новообразований. При проведении УЗИ-контроля (с применением ЦДК) до и после лечения Индинол и Эпигаллат отмечено достоверное снижение степени васкуляризации миометрия и очагов эндометриоза с визуализацией единичных сосудов со средне- и высокорезистентным кровотоком.
Противопоказания к применению Индинола индивидуальная
непереносимость компонентов: не рекомендуется лицам, принимающим препараты, снижающие кислотность желудочного сока, а также беременным и кормящим женщинам.
Способ применения: по 1 капсуле в день во время еды. Продолжительность приема - 2-3 недели.
Данные клинических исследований показывают, что для достижения максимального эффекта оптимальна следующая схема комбинированного приема Эпигаллат и Индинол:
> При весе до 60 кг - по 1 капсуле Индинол и Эпигаллат три раза в день ежедневно в течение 6 месяцев;
> При весе свыше 60 кг - по 1 капсуле Индинол и Эпигаллат четыре раза в день ежедневно в течение 6 месяцев.
ОБЩИЙ ПЛАН
ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ АТИПИЧЕСКОЙ ГИПЕРПЛАЗИЕЙ ЭНДОМЕТРИЯ В ЗАВИСИМОСТИ ОТ ВОЗРАСТА И СОСТОЯНИЯ МЕНСТРУАЛЬНОЙ ФУНКЦИИ
| Этапы лечения | Возрастной период | ||
| Репродуктивный | Пременопаузальный | Постменопаузальный | |
| I | 17-ОПК - 6 мес. Курсовая доза - 24,0-28,0 г. 1,П мес. - 250 мг в/м ежедневно или 500 мг через день. Ш-IY мес. - 250 мш в/м через день, Y-YI мес. - 251 мг 2 раза в неделю. Через 2 мес - диагностическое выскабливание. При отсутствии эффекта от гормонотерапии после 2-х месячного лечения (12-15 г. 17-ОПК) - эктирпация матки. При устранении атипической гиперплазии - П этап | ||
| П | Стероидные противозачаточные препараты в циклическом режиме 6 циклов, затем кломифен-цитрат 6 циклов | В возрасте 41-49 лет стероидные противозачаточные препараты 6-8 циклов. В возрасте старше 50 лет -андрогены: метилтестостерон 20 мг в день в течение 2 мес. | Андрогены: метилтестостерон 20 мг в день - 2 мес. Или тестенат 100 мг в/м 2 раза в неделю в течение 2 месяцев. |
ПОКАЗАНИЯ К ОПЕРАТИВНОМУ ЛЕЧЕНИЮ БОЛЬНЫХ С ГИПЕРПЛАСТИЧЕСКИМИ ПРОЦЕССАМИ ЭНДОМЕТРИЯ
1. Гиперпластические процессы эндометрия и новообразования придатков.
2. Миома матки, аденомиоз и рецидивирующая железистая гиперплазия эндометрия
3. Рецидивирующая железистая гиперплазия эндометрия, полипы эндометрия в постменопаузе или отсутствии эффекта от гормональной терапии 17-ОПК в течение 3-4 мес (экстирпация матки с придатками).
4. Атипическая гиперплазия эндометрия при отсутствии эффекта от гормональной терапии 17-ОПК в течение 2-х месяцев (12-15 г 17-ОПК) ->экстирпация матки с придатками.
ТРОФОБЛАСТИЧЕСКАЯ БОЛЕЗНЬ
Среди злокачественных новообразований женских половых органов трофобластические опухоли встречаются в 1-1,5 % случаев.
Трофобластическая болезнь возникает во время беременности, в послеродовом и послеабортном периодах.
Под названием «трофобластическая болезнь» объединены такие патологические состояния трофобласта, как пузырный занос, инвазивный пузырный занос и хорионкарцинома, которая является самой злокачественной опухолью. Эти опухоли развиваются из клеток трофобласта, и первичной их локализацией всегда является матка.
Патогенез трофобластической болезни
1. Изменение хориального эпителия, заключающееся в пролиферации клеток Лангханса и синцития, а исчезновение сосудов и дистрофические процессы в ворсинах хориона носят вторичный характер и отмечаются лишь на 7—8-й неделе беременности.
2. Изменение материнского организма — в наличии децидуального эндометрита, приводящего вторично к перерождению ворсин.
3. Вирусная трансформация трофобласта (отмечена повышенная заболеваемость пузырным заносом во время эпидемии азиатского гриппа).
4. Недостаточное питание с дефицитом белка в пище, что приводит к дефекту генов в хромосомах оплодотворенного яйца.
5. Повышенное содержание гиалуронидазы в тканях хорион-карциномы является причиной разрушения сосудистых стенок и метастазирования (при нормальной беременности активность гиалуронидазы в сыворотке крови — выше в 2 раза, при пузырном заносе — в 7,2 раза, а при хорионэпителиоме — в 15,6 раза, чем у здоровых небеременных женщин).
6. В настоящее время в патогенезе трофобластической болезни важную роль отводят иммунологическим факторам. Оплодотворенное яйцо, а затем и плод являются трансплантатами, по отношению к которым в организме женщины возникает иммунный ответ.
Классификация трофобластической болезни
В 1975 г. была принята Международная классификация ВОЗ (гистологическая), согласно которой выделены следующие формы трофобластической болезни:
1.Синцитиальный эндометрит.
2.Пузырный занос.
3.Инвазивный пузырный занос (деструирующая хорионаденома).
4.Хорионкарцинома.
Синцитиалыный эндометрит
Это заболевание характеризуется воспалительными изменениями эндометрия и миометрия, а также инфильтрацией их трофобластическими элементами. Синцитиома иногда морфологически подобна хорионкарциноме, течет злокачественно, и поэтому нередко используют синоним «хорионэпителиома».
Классификация пузырного заноса
1. Полный пузырный занос— заболевание, при котором вся ткань плодного яйца
превращается в гроздевидный конгломерат, где каждый из пузырьков представляет собой
измененную ворсинку.
2. Частичный пузырный занос отличается наличием плода, который имеет
тенденцию к ранней гибели.
Гистологическая картина инвазивного пузырного заноса
Инвазивный пузырный занос развивается после пузырного заноса, характеризуется пролиферацией хориального эпителия, его анаплазией, отеком стромы ворсин. При этой форме заболевания ткани опухоли глубоко прорастают в миометрий, разрушая его и врастая в венозные сосуды. Опухоль может выходить за пределы матки, распространяясь в широкую связку матки, мочевой пузырь, брюшную полость.
При гистологическом исследовании соскоба из полости матки можно обнаружить пузырный занос с интенсивной пролиферацией и анаплазией эпителия ворсин хориона.
Гистологическая картина хорионкарциномы
Хорионкарцинома — самая злокачественная форма опухоли, образующейся из клеток трофобласта. Развивается после перенесенного пузырного заноса (32—40 %), абортов и родов. Она растет в виде узла в эндометрии в месте имплантации плодного яйца. Узел хорионкарциномы может располагаться субмукозно, интерстициально и суб-серозно. Размеры узла могут быть различными. Опухоль имеет неравномерную консистенцию, на разрезе — темно-красного цвета с очагами кровоизлияний и некроза, которые образуются по мере роста узла, по внешнему виду напоминает гематому.
При микроскопическом исследовании опухоль содержит элементы трофобласта: клетки Лангханса и синцития резко изменены. Основное отличие хорионкарциномы — это отсутствие в ней кровеносных сосудов, выраженный клеточный полиморфизм, гиперхроматоз, отсутствие соединительнотканной стромы, частые митозы в клетках Лангханса
Большинство женщин, страдающих трофобластической болезнью, находятся в детородном возрасте. Пузырным заносом заболевают женщины преимущественно около 30 лет. Инвазивный пузырный занос наблюдается у женщин в возрасте 20—24 лет и в период угасания детородной функции — 40—49 лет. Хорионкарциномой болеют женщины в возрасте от 20 до 40 лет.
Признаки и симптомы пузырного заноса
Симптоматика и диагностика пузырного заноса:
• ведущий симптом — после 2—3 мес. аменореи — кровотечение, иногда сопровождающееся выходом пузырьков;
• величина матки превышает срок беременности;
• выраженный ранний токсикоз;
• .влагалищное исследование — матка тугоэластической консистенции, больше срока предполагаемой беременности;
• качественное и количественное исследование содержания ХГ в моче и крови (при пузырном заносе уровень его превышает таковой при нормальной беременности в 50-100 раз);
• пузырному заносу у 30—40 % больных сопутствует образование двусторонних лютеиновых кист в яичниках, которые могут достигать больших размеров.
Симптомы и жалобы больных при инвазивном пузырном заносе
Первым и основным симптомом инвазивного пузырного заноса являются кровяные выделения из половых путей. Интенсивность их может быть различной: у 61,7% больных эти выделения обильные, а у 8,9% — в виде кровотечений. В результате разрушения стенки матки растущей опухолью частым явлением бывает перфорация матки (25 %), которая дает картину внутрибрюшного кровотечения.
Вторым по частоте симптомом являются боли внизу живота и пояснице, которые носят быстронарастающий характер. Это объясняется угрозой разрыва или разрывом матки.
Инвазивный пузырный занос метастазирует в те же органы, что и Хорионкарцинома. Частота метастазирования инвазивного пузырного заноса колеблется от 27 до 59 %. Наиболее часто поражаются влагалище (30,3 %), легкие (25 %), параметральная клетчатка (16,1 %), реже метастазы встречаются в маточных трубах, половых губах, большом сальнике, головном мозге.
Основные симптомы хорионкарциномы
При злокачественном течении заболевания после эвакуации пузырного заноса обычно наблюдается триада симптомов:
1. Непрекращающиеся кровяные выделения из половых путей вследствие распада
опухоли.
2. Субинволюция матки.
3. Стабилизация или нарастание уровня ХГ.
Особенности клинической картины хорионкарциномы:
Клиническая картина хорионкарциномы определяется как основным очагом опухоли в матке (типичная локализация — дно матки, I маточные углы), так и метастазами в другие органы. Основным симптомом хорионкарциномы является профузное маточное кровотечение (88,5 %), которое может наблюдаться в различные сроки: сразу после аборта, во время беременности, после родов, после удаления пузырного заноса. Возникновение кровотечения в менопаузе также может быть проявлением хорионкарциномы.
Наряду с кровяными выделениями возможны серозные, а затем и ихорозные выделения из половых путей. Их появление связано с распадом опухоли в матке или метастазов во влагалище (17,1 %). Длительные кровяные выделения или кровотечения приводят к анемии. Вследствие анемии и интоксикации кожа больной приобретает бледность, стекловидность, прозрачность
Отмечается учащение пульса. Непостоянными симптомами являются боли внизу живота и пояснице. Наличие болей связано с прорастанием опухоли до серозного покрова матки либо с метастатическим поражением параметральной клетчатки, придатков, кишечника. Метастазы в кости крайне редки. Матка при влагалищном исследовании напоминает беременную, увеличена, болезненна.
Хорионкарциному называют болезнью метастазов, так как при ней происходит быстрая генерализация процесса (81,4 %). Метастазирование происходит обычно гематогенным путем, иногда находят метастазы и в лимфатических узлах.
Для хорионкарциномы характерна следующая локализация метастазов: легкие — 58 %, влагалище — 47,8 %, парамегральная клетчатка — 10%, печень — 12 %, почки — 5 %, маточные трубы — 3,6 %, яичники — 0,7 %, головной мозг — 10 % и единичные метастазы в большой сальник, поджелудочную железу и другие органы.
Диагностика трофобластической болезни в настоящее время основывается на данных следующих методов исследования: клинического, рентгенологического, УЗИ, гистологического и определения ХГ (термолабильный и термостабильный ХГ).
На этапе клинической диагностики важны подробный анамнез, тщательный и осторожный гинекологический осмотр, во время которого необходимо обратить внимание на участки цианоза слизистой влагалища и шейки матки. При двуручном ректовагинальном исследовании определяются размеры матки (типична мягкая консистенция), ее форма, болезненность, состояние яичников и параметральной клетчатки.
УЗИ отличается высокой информативностью, простотой, надежностью и может быть использовано при проведении контроля за эффективностью лечения. При подозрении на пузырный занос на эхограмме отмечаются увеличение размеров матки, отсутствие плода и наличие гомогенной мелкокистозной ткани. УЗИ также позволяет диагностировать лютеиновые кисты.
Рентгенография грудной клетки дает возможность обнаружить и охарактеризовать метастазы в легких.
Трофобластические опухоли, подобно нормальной плаценте, секретируют 3 гормона: ХГ, хорионический соматомаммотропин и хорионический тиреотропин. Наибольшее практическое значение имеет ХГ, являющийся маркером трофобластической болезни. В настоящее время для определения ХГ используются биологический и радиоиммунологические методы исследования мочи и крови. Чувствительность иммунологического тестирования намного выше биологического.
В среднем отмечается 2—3-кратное повышение экскреции имму но логически активного ХГ по сравнению с биологически активным. Диагностическая точность повышается при определении термостабильного ХГ (хорионкарцинома) и исчезающего из биологических жидкостей после воздействия высокой температуры (пузырный занос).
Следующим шагом в улучшении диагностики трофобластической болезни явилось определение в сыворотке трофобластического р-глобулина. Основная практическая ценность обнаружения этого глобулина заключается в том, что с его помощью появляется возможность раннего выявления потенциально прогрессирующих форм заболеваний трофобласта при низких показателях ХГ.
Точный диагноз заболевания можно установить только при гистологическом исследовании удаленной опухоли (матки). При гистологическом исследовании соскобов или биопсированных участков из влагалища форму опухоли и ее злокачественность определить невозможно.
Лечение трофобластической болезни
В комбинированное лечение трофобластической болезни входят хирургическое, гормональное, лучевое и химиотерапевтическое воздействия.
Хирургическое лечение пузырного заноса заключается в удалении пузырной ткани из полости матки — пальцевое удаление с последующим инструментальным обследованием стенок полости матки и методом вакуум-аспирации. Выскабливание матки кюреткой возможно лишь при небольших размерах опухоли, так как возникает опасность перфорации.
При инвазивном пузырном заносе и хорионкарциноме, особенно при угрозе разрыва матки, обильном кровотечении из матки или метастазов во влагалище, первым этапом лечения должен быть хирургический. Объем оперативного вмешательства — экстирпация матки с придатками. При кровотечении из узлов опухоли во влагалище рекомендуют глубоко прошивать и перевязывать влагалищную стенку. Удаление отдельных метастазов не производят, так как они поддаются обратному развитию при химиотерапии.
Основные показания к химиотерапии можно сформулировать так: • высокие показатели титра ХГ в течение 4-8 нед. после удаления пузырного заноса (в сыворотке крови более 20 тыс. МЕ/л, в моче — свыше 30 тыс. МЕ/л), так как у этих больных существует угроза перфорации при прогрессирующем пузырном заносе или уже развившейся хорионкарциноме;
• постоянное повышение уровня ХГ, наблюдаемое в любой отрезок времени после эвакуации пузырного заноса при 3-кратном исследовании в течение 1 мес;
• гистологическое подтверждение хорионкарциномы после эвакуации пузырного заноса и/или обнаружения метастазов.
Курс химиотерапии при лечении
При пузырном заносе единственный 5-дневный курс актиномицина D (препарат выбора), 10-13 мкг/кг, в/в, ежедневно, может снизить развитие хорионкарциномы и устранить большинство резистентных форм. Токсическое действие метотрексата (200— 240 мг на курс) может быть уменьшено одновременным назначением фолиевой кислоты.
При инвазивном пузырном заносе и хорионкарциноме без метастазов применяют монохимиотерапию: актиномицин В, 10—13 мкг/кг, в/в, ежедневно или метотрексат, 1 мг/кг, в/в или в/м, ежедневно, курс 5 дней. Количество курсов определяется клиническими данными и тестом ХГ. При неэффективности монохимиотерапии, проявлении метастазов переходят к полихимиотерапии:
1)метотрексат — 1 мг/кг, в/в + актиномицин D — 10 мкг/кг, в/в + циклофосфамид — 200 мг, в/м, ежедневно, курс 5 дней, интервал 12—14 дней;
2)метотрексат — 1 мг/кг, в/в + актиномицин D — 10—13 мкг/кг, в/в, курс 5 дней, интервал 2 нед.;
3) метотрексат — 1 мг/кг, в/в + 6-мер-каптопурин — 250 мг, внутрь, интервал 10-
12 дней.
При хорионкарциноме с метастазами могут быть рекомендованы схемы с применением адриамицина, цисплатина, винкристина, сарколизина и др.
Критерием излеченности при трофобластической болезни является полная ликвидация всех клинических проявлений заболевания и получение двух нормальных показателей гормонального обследования.
Больные должны находиться под постоянным диспансерном наблюдением и подвергаться контрольному обследованию (УЗИ, рентгенография грудной клетки, определение ХГ): 1-й год — ежемесячно, 2-й год — через 2-3 мес. В дальнейшем больные без метастазов наблюдаются 2—3 раза в год, с метастазами — 1 раз в 3 мес. Активное наблюдение за больными ведется в течение 5 лет, после чего они могут быть сняты с учета.
Список основной и дополнительной литературы по теме:
• Лекционный материал кафедры
• «Практическая гинекология» М, «МеДпресс-информ», 2004 г., под ред. РАММ В.И. Кулакова и проф. В.Н. Прилепской,
• Козаченко В.П. Рак матки.-М.:Мед.,1983.
• Бохман Я.В. Руководство по онкогинекологии.-Л.:Мед.,1989.
• Новикова Е.Г., Чулкова О.В., Пронин С.А. Предрак и начальный рак эндометрия у женщин репродуктивного возраста.-М.: Мед.информационное агентство, 2005г..