Влияние воспалительных реакций на патогенез сепсиса

Очаг инфекции

Высвобождение микроорганизмов и токсинов

Активация иммунной системы

Воспалительная реакция

Наш опыт лечения сепсиса

Мы располагаем опытом лечения свыше 2000 больных сепсисом, причем основная масса (больше 60%) больных поступала в тяжелом состоянии (20-25 баллов и выше по шкале APACHE II).

В основу лечения положена традиционная санация возможных очагов инфекции и антибактериальная терапия.

Особое внимание уделяется ранней диагностике и санации возможных очагов инфекции, сепсиса, т.к. при невыполнении этого первого и главнейшего требования эффект от лечения будет отсутствовать. Локализация этих очагов может быть самой различной: хронические инфекции ротоглотки, дыхательных путей, абсцессы брюшной полости, постинъекционные абсцессы, дисбиоз кишечника, инфекции мочеполового тракта, внутривенные и уретральные катетеры, повязки, тампоны и т. д.

Антибактериальную терапиюусловно разделяют на эмпирическую (предположительную) и точную.

Эмпирическая терапия

Эмпирическая предусматривает введение антибиотиков при явных признаках инфекции еще до идентификации возбудителя. Она основана на чувствительности вероятного возбудителя, вызвавшего инфекционный процесс. Ценную информацию дает бактериоскопическое исследование биологического материала, получаемого из инфекционных очагов при их санации с обязательной окраской по Грамму. Результаты данного исследования можно получить уже через 30 минут после забора материала и на их основе назначить эмпирическую терапию. В качестве эмпирической терапии, как правило, назначаются антибиотики широкого спектра действия.

Точная терапия

Точная терапия направлена на один или более микроорганизм, чья роль у пациентов определена (выделение возбудителя из крови и подтверждение с помощью реакции агглютинации с выделенным возбудителем). Выбирается наиболее специфичный и наименее токсичный препарат. Положительные результаты посевов из крови получались нами примерно в 30 % случаев, что соответствует данным, имеющимся в литературе.

Однако в последние годы отмечено резкое снижение частоты положительных результатов посевов (20,1%), что объясняется возможно мощной антибактериальной терапией, которая проводилась больным до поступления в наш стационар. В связи с этим нами проводится тщательный анализ результатов посевов на гемокультуру у больных, поступивших в противосептический центр. Посевы выполняются в первые сутки пребывания больных в стационаре. Выделение и идентификация микроорганизмов проводится системой Bactek-Phoenix. Начало точной терапии было возможным не ранее чем через 72 часа. Еще 5-7 лет назад преобладала Грам+ флора (73,6 %), чувствительность которой к тиенаму составила 98,8 %, к цефалотину – 96 %, к нетромицину – 79,7 %. грамм - флора составила 26,4 %, причем она была чувствительной практически только к тиенаму..Из 209 посевов крови в течение 2006 года положительный результат получен в 42 случаях, что составляет 20,1%. Ведущими, в качестве микробного этиологического фактора сепсиса, служат грампозитивные микроорганизмы (59%), такие как представители рода Staphylococcus: St. aureus, St. haemolyticus, St. hominis, St. Epidermidis. Процент грамнегативных организмов составил 31% и они были представлены семейством Enterobacteriaceae, родов Esсherichia (E. Coli), Proteus, Morganella, а так же Pseudomonas aeruginosa На грамположительные микроорганизмы, представленные родом Staphylococcus, действовали ванкомицин, линезолид и рифампицин в 100%, в 60% - макролиды. На грамотрицательные бактерии наиболее эффективно воздействовали карбопенемы, новейшие аминогликозиды, фторхинолоны, монобактамы, III поколение цефалоспоринов и защищенные пенициллины. Полученные данные позволяют оптимизировать антибиотикотерапию.

Еще одним немаловажным моментом является то, что эндотоксин выделяется при гибели микроорганизмов под действием антибиотиков. Причем степень выделения эндотоксина неодинакова. Токсинообразованиеувеличивается в следующем порядке: тиенам – аминогликозиды – фторхинолоны – цефалоспорины (более всего). Исходя из этого, при назначении антибиотика септическому больному, следует учитывать степень, имеющегося у него эндотоксикоза, а также возможное его усугубление в результате действия данного препарата.

В основном мы придерживались эмпирической антибактериальной терапии, применяя антибиотики широкого спектра действия с учетом их влияния на токсинообразование.

ДЕТОКСИКАЦИОННАЯ ТЕРАПИЯ. У тяжелых больных с выраженной эндотоксемией считаем обязательным применение методов экстракорпоральной детоксикации (плазмаферез, гемоперфузия, гемодиафильтрация). Выбор метода и частота применения экстракорпоральной детоксикации зависели от тяжести состояния и характера развития полиорганной дисфункции. Наиболеепродуктивным способом прерывания цитокинового каскада является плазмаферез. В нашей клинике проводится непрерывный плазмаферез с использованием аппарата фирмы «Фрезениус» или плазмофильтрация с помощью плазмофильтров этой же фирмы. При выраженной ферментемии и протеолизе (перитонит, панкреатит и др.) методом выбора становится многократная перфузия крови через «Овосорб». Полиорганная дисфункция с нарушением функции почек требует применения гемодиафильтрации с использованием мембран повышенной проницаемости. Экстракорпоральная детоксикация практически всегда приводила к улучшению общего состояния больных и существенно влияла на исход заболевания. Раннее применение экстракорпоральной детоксикации существенно усиливает медикаментозную терапию и прежде всего антибактериальную терапию, так как меняет степень блокирования всех систем жизнеобеспечения токсинами.

Применение ингибиторов TNF и нестероидных противовоспалительных препаратов по нашему мнению не влияло на течение сепсиса и исход.

ИММУНОТЕРАПИЯ. В последние десять лет в нашей клинике применяется дозированная цитокиновая терапия ронколейкином (рекомбинатный интерлейкин-2 человека). Применение ИЛ-2 с целью коррекции иммунодепрессии при тяжелых и генерализованных формах хирургической инфекции впервые было предложено и запатентовано в 1989 году в Германии. В России препарат рекомбинантного ИЛ-2 появился в 1995 году. Это практически принципиально новое направление-цитокиновая иммунокоррекция при сепсисе. Это направление в настоящее время активно разрабатывается в России и Беларуси.

В результате включения ронколейкина в комплексную терапию сепсиса у больных на 2-3 день уменьшается температура тела, снижается тахикардия, улучшается общее состояние, появляется аппетит и нормализовывается сон. Со стороны гнойных ран происходит скорейшее их очищение и образование грануляций.

В итоге следует отметить, что использование препарата приводит к снижению интегрального показателя тяжести состояния по APACHE II и снижению летальности.

Однако, наряду с достоинствами препарата следует указать на реакции и осложнения, возникшие у пациентов получавших препарат. Самой частой из них была лихорадка, наблюдаемая нами на первое введение ронколейкина у 85 % больных. Повторные введения препарата вызывали данную реакцию практически у 100 % пациентов.

Известно, что лихорадку вызывают пирогенные пептиды, содержащиеся в слабо очищенных белковых препаратах. Лихорадка повышает содержание в крови кортикостероидов, т.е. гормонов иммуносупрессоров. Возможно, предотвратив развитие этого осложнения можно было бы повысить антилетальный эффект ронколейкина. Такой метод разработан в нашей клинике и запатентован. Около 25 лет в комплексной терапии сепсиса нами применяются методы экстракорпоральной детоксикации, такие как плазмаферез и гемосорбция. Особенно высока антицитокиновая направленность плазмафереза, применение которого в последние годы ограничивает широкое распространение СПИДа.

Сепсис - это системное заболевание с множественными дефектами гомеостаза и, прежде всего в гуморальном звене его регуляции. Здесь на первый план выдвигаются взаимоотношения между гормональной и иммунной системами, которые в аспекте сепсиса в литературе фактически не анализируются и не учитываются в клинической практике, что, безусловно, снижает эффективность лечения. Традиционная интенсивная терапия сепсиса (радикальная санация очагов, антибиотики, экстракорпоральная детоксикация, иммунозаместительная терапия) не устраняет исходный иммунодефицит и не снижает летальность. Более того, по имеющимся в литературе данным, указанные мероприятия даже способны его усугубить.

Особенно тяжелую стрессорную реакцию надпочечников вызывают методы экстракорпоральной детоксикации.

Почему это происходит можно показать на примере гемосорбции. Гемосорбция (ГС), позволяющая элиминировать из крови вещества молекулярной массой от 500 до 5000 дальтон, так называемые средние молекулы, в том числе пептиды, с накоплением которых связывают развитие эндотоксикоза и иммуносупрессии является на сегодняшний день одним из методов в комплексной схеме интенсивного лечения сепсиса. Тем неменее ГС не только не компенсирует имеющуюся при сепсисе недостаточность Т и В-звеньев иммунитета, но обусловливает некоторую тенденцию к ее углублению, в результате стимуляции стероидогенеза. Активация надпочечников фиксируется уже после первой процедуры и сохраняется на протяжении всего времени применения экстракорпоральной детоксикации, формируя состояние устойчивого гиперкортицизма.

Элиминация глюкокортикостероидов из крови при проведении ГС приводит к суперкомпенсации потерь, за счет растормаживания гипофиза (устранение отрицательной обратной связи) и развития обычной стрессорной реакции.

Известно, что кортикостероиды ингибируют миграцию стволовых и В-клеток из костного мозга, кооперацию Т и В-клеток, вызывают транзиторную лимфопению. При стрессе изменяется не только спектр лимфоцитов, но и общая масса лимфоидной ткани в организме (атрофия тимуса, инволюция селезенки и т. д.), что является морфологической основой развития иммунодефицита.

Таким образом, проблема иммунокоррекции при сепсисе, это в значительной мере проблема оптимизации стресса, которая в практическом плане связана с решением следующих вопросов: 1. Снижение биосинтеза стероидов 2. Снижение рецепции стероидов 3. Активация катаболизма стероидов; 4. Снятие иммунодепрессантного действия стероидов. Исходя из концепции витаминно-гормональных связей и имеющихся данных, что: 1. Витамин В₁ является антистрессором, активирует инсулярный аппарат поджелудочной железы, нормализует углеводный обмен 2. Витамин В₆ блокирует стероидные рецепторы, и, следовательно биологическое действие гормонов; 3. Витамин В₁₂ активирует катаболизм стероидов и является метаболическим антагонистом стероидных гормонов, нормализует белковый и жировой обмен; 4. Т-активин обладает реципрокным по отношению к глюкокортикостероидам иммуномодулирующим действием - предполагалось, что эта комбинация (В₁+В₆+В₁₂+Т-активин) может дать при сепсисе антистрессорный иммунокорригирующий эффект.

Клинические испытания подтвердили это предположение. Исследования были проведены на больных сепсисом, в лечении которых широко использовали детоксикационную гемосорбцию. Применение антистрессорных средств здесь регламентируется тем, что сама патология (сепсис) и лечение (мощная антибактериальная терапия, хирургическая санация очагов, использование различных видов экстракорпоральной детоксикации) являются большой, а в сочетании, возможно, чрезмерной стрессорной нагрузкой на надпочечники (активация стероидогенеза), что в свою очередь уже имеющуюся при сепсисе иммуносупрессию. Причинами снижения функциональной активности лимфоцитов при стрессе являются: транзиторная лимфопения, вызывающая обеднение внутрисосудистого пула лимфоцитов, благодаря избирательной иммиграции рециркулирующих клеток, а также прямое угнетение глюкокортикостероидами пролиферации отдельных субпопуляций лимфоцитов.

Применение комплекса витаминов группы В с иммуномодулятором вызывает выраженный антистрессорный эффект (снижение функционального ответа надпочечников) и устранение исходного иммунодефицита (достоверное повышение содержания в крови иммунокомпетентных клеток). Четкая зеркальность сдвигов указывает на их взаимную обусловленность. Хорошо известно, что биологическое действие гормонов тимуса резко усиливается на фоне гипокортицизма и зачастую достаточно даже кратковременного снижения уровня глюкокортикостероидов в крови для создания условий обеспечивающих длительный стимулирующий систему клеточного иммунитета эффект тимозина. Полученные нами данные показывают, что вызванные комплексом витаминов группы В и Т-активином или ронколейкином иммуномодуляция и нивелирование гормональнообусловленной иммуносупрессии позволяют в достоверно снизить уровень летальности у больных в условиях проведения интенсивного комплексного лечения сепсиса. В связи с этим хочется привлечь внимание к следующей проблеме. Начиная с 1986 года, поступление в реанимационное отделение областной больницы г. Гродно септических больных неуклонно возрастает. Если 20 лет назад эта величина составляла 4-5 больных в год, то сейчас в 3 раза больше больных поступает за месяц, т.е. на лицо рост иммунодефицита у населения.

Причиной столь значительного роста числа септических больных может быть не только лучевая нагрузка на гемопоэтическую ткань в результате аварии на Чернобыльской АЭС, но и стрессорная нагрузка на лимфоидную ткань . Позитивный опыт использования комплекса витаминов группы В комбинации с иммуномодуляторами при сепсисе указывает не только на пути коррекции стрессобусловленного иммунодефицита, но и способы его профилактики.

Описанный подход к лечению сепсиса и широкое применение методов экстракорпоральной детоксикации позволили снизить летальность с 36 до 18-22 % и в течение многих лет удерживать ее на этом уровне.

Анализ результатов лечения сепсиса позволяет сделать вывод о том, что терапия этой тяжелой патологии должна быть комплексной. В самом начале заболевания принципиальное значение имеет ликвидация первичного очага инфекции и антибактериальная терапия с использованием антибиотиков широкого спектра действия. В наших условиях благоприятное впечатление производит монотерапия тиенамом в первые 4-5 суток. В дальнейшем на первый план выступает необходимость проведения иммунокоррекции, а также интенсивного лечения, направленного на восстановление нарушенного гомеостаза организма. Подводя итог вышесказанному необходимо отметить, что комплекс витаминов (В₁+В₆+В₁₂) в комбинации с медикаментозной или немедикаментозной иммуностимулирующей терапией по нашему мнению является базисным назначением при лечении септических больных. При развитии септического шока и РДСВ в клинике разработаны и запатентованы в ЕАПО методы лечения с применением экстракорпоральной магнитной обработки крови.

Сущность методов лечения излагается в других разделах (лечение септического шока и РДСВ).

Сложность рассматриваемой проблемы определяется ее многофакторностью и неизученностью патофизиологических процессов, развивающихся при сепсисе.