Лечение хронической надпочечниковой недостаточности

ХРОНИЧЕСКАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ КОРЫ НАДПОЧЕЧНИКОВ

Хроническая недостаточность коры надпочечников – это симптомокомплекс, обусловленный гипокортицизмом – снижением функции коры надпочечников вследствие поражения обоих надпочечников, различного по этиологии и патогенезу в результате нарушения одного или нескольких звеньев гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы.

Впервые заболевание описано английским врачом Томасом Аддисоном в 1855 г., первичное поражение коры надпочечников туберкулезного происхождения.

Заболевание развивается чаще у мужчин, реже у женщин в возрасте 20 – 40 лет.

Классификация

Хроническая недостаточность коры надпочечников подразделяется на первичную хроническую недостаточность коры надпочечников вследствие деструктивных процессов в самих надпочечниках со снижением гормонов коры надпочечников, а также на вторичную (гипофизарная) и третичную (гипоталамическая), которые объединяются в центральную форму хронической надпочечниковой недостаточности со снижением секреции АКТГ и КРГ.

Этиология

Причины первичной недостаточности коры надпочечников:

В настоящее время на первом месте стоит аутоиммунная первичная деструкция коры надпочечников (85%) с образованием аутоантител к различным компонентам коры. В начале 90-х годов было показано, что мишенью для антител при надпочечниковой недостаточности является ключевой фермент стероидогенеза 21 – гидроксилаза, которая в пучковой зоне катализирует превращение 17a гидроксипрогестерона в 11 – дезоксикортизол, обеспечивая синтез кортизола, а в клубочковой зоне из прогестерона – 11 дезоксикортикостерон, обеспечивая синтез альдостерона. Гены, кодирующие 21 гидроксилазу расположены в локусе III класса антигенов гистосовместимости на коротком плече 6 хромосомы. Реакция антиген-антитело приводит к деструкции ткани надпочечников с развитием атрофии коры надпочечников, что носит название аутоиммунный адреналит. В ткани надпочечников имеет место лимфоплазмоцитарная инфильтрация, которая рассматривается как морфологический признак клеточной иммунной реакции. До 1957 года данную форму называли идиопатической аддисоновой болезнью.

Имеет место наследственный характер заболевания, аутосомно-рецессивный тип наследования, наличие антигенов системы НLА DR3 и DR4 значительно увеличивает риск заболевания. О генетической предрасположенности свидетельствует также то, что недостаточность коры надпочечников может выявляться у нескольких членов семьи. Могут выявляться антитела и к другим тканям, хроническая надпочечниковая недостаточность может сочетаться с другими аутоиммунными заболеваниями эндокринной системы. Аутоиммунный полигландулярный синдром АПГС 1 типа проявляется сочетанием хронической недостаточности коры надпочечников с гипопаратиреозом и слизисто-кожным кандидозом. АПГС II типа характеризуется сочетанием хронической недостаточности коры надпочечников с аутоиммунным тиреоидитом (синдром Шмидта), инсулинзависимым сахарным диабетом (синдром Карпентера), реже с диффузным токсическим зобом, гипогонадизмом.

Второй причиной первичной хронической надпочечниковой недостаточности является туберкулез надпочечников, который составлял 60 – 84%, но в настоящее время туберкулезный процесс в надпочечниках имеется около 7%. В результате туберкулезного поражения надпочечников образуются обширные некрозы, происходит разрушение гормонпродуцирующей ткани и замещение фиброзной тканью, характерно поражение мозгового слоя надпочечников, но клинического значения это не имеет.

Более редкими причинами первичной хронической недостаточности коры надпочечников могут быть:

- Адренолейкодистрофия – генетическое заболевание в детском возрасте с поражением белого вещества нервной системы и коры надпочечников.

- Метастатическое поражение надпочечников составляет 2 – 8%, метастазы лимфомы и бронхогенного рака легкого, реже рак мочевого пузыря, почки, толстого кишечника приводят к клинике гипокортицизма.

- Грибковое поражение: кокцидомикоз, бластомикоз являются редкими этиологическими факторами хронической надпочечниковой недостаточности.

- В последние годы первичная хроническая недостаточность коры надпочечников наблюдается у больных ВИЧ-инфекцией, чаще имеет место субклиническая надпочечниковая недостаточность, а на поздних стадиях СПИДа клиническая надпочечниковая недостаточность развивается в результате цитомегаловирусной и грибковой инфекции.

- Деструкция надпочечников может быть обусловлена медикаментозной терапией, приемом препаратов, блокирующих стероидогенез, в частности кетоконазол.

- Двухсторонняя тотальная адреналэктомия при тяжелой форме болезни Иценко-Кушинга приводит к первичной хронической надпочечниковой недостаточности с возможным развитием синдрома Нельсона – аденомы гипофиза, секретирующей АКТГ и выраженной меланодермией.

- Одной из самых редких причин первичной хронической надпочечниковой недостаточности является нечувствительность коры надпочечников к АКТГ (синдром рефрактерных надпочечников) – в результате дефекта рецепторов к АКТГ или пострецепторных нарушений.

Причины вторичной и третичной надпочечниковой недостаточности

Причины вторичной хронической надпочечниковой недостаточности:

1. Опухоли селлярной и параселлярной области (аденомы гипофиза, краниофарингиома, менингиома, глиома)

2. Ишемия гипофиза

- послеродовой синдром Шиена

3. Системные заболевания серповидно-клеточная анемия, височной артериит

4. Кровоизлияние в гипофиз

5. Ятрогенная – после облучения и хирургического вмешательства на гипофизе

6. Синдром «пустого» турецкого седла

7. Аутоиммунный лимфоцитарный гипофизит

8. Инфекционные заболевания: туберкулез, сифилис, менингит

9. Инфильтративные поражения (гемохроматоз, гистиоцитоз)

10. Метаболические нарушения (хроническая почечная недостаточность)

11. Идиопатические и генетические (недостаточная продукция АКТГ, синтез аномальных форм АКТГ)

В клинике вторичной надпочечниковой недостаточности наблюдается гипопитуитаризм, недостаток тропных гормонов гипофиза: ЛГ, ФСГ, ТТГ, СТГ, АКТГ.

Причины третичной хронической надпочечниковой недостаточности:

1. Разрушение ножки гипофиза

- опухоль или аневризма, сдавление,

- после нейрохирургических вмешательств,

- травмы.

2. Поражение гипоталамуса и других отделов ЦНС

- травматическое,

- облучение области гипоталамуса,

- опухоли первичные и метастазы,

- воспалительные (саркоидоз, гистиоцитоз Х),

- токсические,

- идиопатические или генетические (врожденные или семейные),

3. Длительное применение подавляющих доз глюкокортикоидов по поводу различных соматических заболеваний.

Патогенез хронической надпочечниковой недостаточности

Первичная надпочечниковая недостаточность развивается вследствие снижения синтеза гормонов коры надпочечников. Следует отметить, что имеются большие резервные возможности у надпочечников. При деструкции 90% коры надпочечников развивается клиническая картина заболевания.

Вторичная и третичная надпочечниковая недостаточность обусловлена снижением АКТГ или КРГ, и снижением образования кортикостероидов в надпочечниках.

Клиника

Основные синдромы первичной надпочечниковой недостаточности:

1. Астеноадинамический: общая слабость, уменьшение массы тела – 100%

2. Гиперпигментация – 92%

3. Гипотония – 88%

4. Гастроинтестиальный: желудочно– кишечная диспепсия – 56%.

Астеноадинамический синдром: больных беспокоит общая слабость, утомляемость, которая вначале появляется к концу дня, после сна проходит. В дальнейшем слабость нарастает в течение дня и может достигать степени прострации – адинамии. Одновременно с физической адинамией обычно развивается психическая астенизация, эмоциональная лабильность, подавленность, депрессия.

Гиперпигментация кожи и слизистых – один из характерных и ранних симптомов первичной надпочечниковой недостаточности, который свидетельствует о резервных возможностях надпочечников, при снижении секреции кортизола происходит повышение АКТГ и МСГ, что способствует отложению меланина в сосочках кожи. Пигментация носит диффузный характер, цвет кожи от серого до коричневого с бронзовым оттенком, более выражена в местах трения одежды, открытых участках кожи, в послеоперационных рубцах, ладонных складках кистей, ореол сосков. Часто наблюдаются участки пигментации слизистой оболочки полости рта, щек. Пигментация усиливается под воздействием инсоляции.

Гипотония является также одним из характерных и ранних симптомов недостаточности коры надпочечников. Это обусловлено электролитными нарушениями, гипонатриемией, снижением объема циркулирующей плазмы, дегидратацией.

Желудочно-кишечные расстройства: потеря аппетита, тошнота, рвота усиливаются при нарастании надпочечниковой недостаточности. Больные, как правило, отмечают повышенную потребность в соленой пищи. Боли в животе появляются при декомпенсации надпочечниковой недостаточности, а также могут быть связаны с активным туберкулезным процессом в надпочечниках. Постоянным симптомом надпочечниковой недостаточности является потеря веса, связанная с понижением аппетита, нарушением всасывания в кишечнике, дегидратацией.

Со стороны других систем необходимо исключить туберкулезный процесс в легких. Снижается клубочковая фильтрация в почках, обусловленная недостатком кортизола, гипотонией и уменьшением объема циркулирующей крови. Со стороны половых желез изменения не выражены.

При вторичной и третичной надпочечниковой недостаточности наблюдаются те же клинические проявления, за исключением гиперпигментации, так называемый «белый» аддисон.

По степени тяжести первичную и центральную формы надпочечниковой недостаточности разделяют на легкую, среднюю и тяжелую. На фоне лечения хронической надпочечниковой недостаточности выделяют фазы компенсации, субкомпенсации и декомпенсации.

Диагностика

Диагноз хронической надпочечниковой недостаточности ставится на основании жалоб, анамнеза, клиники и исследования функции коры надпочечников, с обязательным гормональным подтверждением.

Уровень кортизола в крови между 6 – 8 часами и свободный кортизол в суточной моче снижены при первичной, вторичной, третичной надпочечниковой недостаточности.

17 ОКС суточной мочи снижены (реакция Портера-Зильбера), представляют метаболиты кортизола, кортизона и 11-дезоксикортизона. Это исследование в настоящее время используется редко.

Определение АКТГ (РИА или иммуноферментный анализ) в крови позволяет дифференцировать первичную, вторичную и третичную надпочечниковую недостаточность.

При первичной надпочечниковой недостаточности АКТГ повышен, при вторичной и третичной АКТГ снижен.

Иммунореактивный АКТГ имеет период полужизни 7 – 12 мин.

Альдостерон при первичной надпочечниковой недостаточности также снижен.

В сомнительных случаях, если есть клиника, а изменения кортизола, 17 ОКС не выражены, проводят в стационарных условиях стимуляционные тесты. Предлагается большое количество, но в нашей стране в клинической практике используются тесты с синактеном и инсулинотолерантный тест.

Тест с синактеном: синтетический АКТГ вводят внутривенно 0,25 мг в 5,0 мл физиологического раствора. У здоровых происходит повышение кортизола в крови в 2 – 3 раза. Если не повышается кортизол – это свидетельствует об отсутствии наличных резервов коры надпочечников.

Длительная стимуляция надпочечников (5-дневный тест с синактеном-депо), вводят в/м – 1 мг синактена-депо, свободный кортизол и 17 ОКС в суточной моче исследуют до и после введения синактена-депо в течение 1-го, 3-го и 5-го дней стимуляции. У здоровых отмечается повышение кортизола и 17 ОКС мочи в 3 – 5 раз. При первичной надпочечниковой недостаточности – кортизол и 17 ОКС в моче остаются низкими. При вторичной надпочечниковой недостаточности – в 1-й день может не быть повышения кортизола и 17 ОКС мочи, а на 3-е и 5-е сутки достигает нормального уровня.

Инсулинотолерантный тест, позволяет исследовать состояние всей гипоталамо-гипофизарной системы. Гипогликемический стресс является сильным непрямым стимулятором секреции кортизола и гипоталамо-гипофизарной системы. Инсулин короткого действия внутривенно вводят в дозе 0,1 – 0,15 ЕД/кг массы тела. До и после введения через 20,30, 45, 60 и 90 минут производят забор крови из вены и определяют в каждом образце уровень кортизола и глюкозы. Если не происходит снижения глюкозы в сыворотке >50%, то есть ниже 2,2 ммоль/л, то пробу следует повторить. Важен в оценке не прирост кортизола от базального уровня (до введения), а его пиковый уровень, который более адекватно отражает состояние гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы. После воспроизведения гипогликемии максимум кортизола должен превышать 552 нмоль/л. При надпочечниковой недостаточности этого пика не будет. Этот тест более информативен в плане выявления кортикотропных резервов гипофиза у пациентов, имеющих риск развития вторичной хронической надпочечниковой недостаточности. Проведение данного теста может вызвать при наличии надпочечниковой недостаточности тяжелую гипогликемию с сосудистым коллапсом, вплоть до аддисонического криза. И поэтому этот тест противопоказан пожилым пациентам и при сердечно-сосудистой патологии.

Лабораторные данные в диагностике:

При хронической недостаточности коры надпочечников часто выявляется нормо- или гипохромная анемия, умеренная лейкопения, относительный лимфоцитоз и эозинофилия. Ускорение СОЭ может быть при сопутствующем воспалительном процессе. Характерным является повышение калия, понижение натрия (гиперкалиемия, гипонатриемия), гипохлоремия, а также понижение глюкозы в крови, плоская сахарная кривая при ОГТТ.

Этиологическая диагностика:

Основой современной диагностики ХНН аутоиммунного генеза является выявление в крови антител к 21-гидроксилазе (р 450 с 21) радиоиммунологическим методом или в реакции иммунопреципитации. При АПГС I и II типа необходимо определение органоспецифических антител к тиреоглобулину, тиропероксидазе, b-клеткам поджелудочной железы, а так же уровни гормонов гипофиза – ЛГ, ФСГ, св Т4, ТТГ, глюкозы крови, Са и Р, поскольку может иметь место недостаточность других эндокринных желез.

Инструментальная диагностика:

Наиболее специфична и информативна КТ и МРТ забрюшинного пространства, которое позволяет выявить практически у всех больных аутоиммунной болезнью Аддисона различной степени выраженности 2-х стороннюю атрофию надпочечников. При туберкулезном процессе вначале может быть увеличение надпочечников в 2 – 3 раза, а на поздних стадиях – атрофия, участки некроза и кальцинаты. Для подтверждения туберкулеза необходимо провести рентгенографию органов грудной полости, малого таза, реакция Манту, посев мочи и мокроты на БК. При грибковых инфекциях и метастазах тоже может быть увеличение надпочечников.

Тонкоигольная аспирационная биопсия надпочечников под контролем УЗИ или КТ проводится в исключительных случаях для дифференциальной диагностики.

УЗИ надпочечников проводится для топической дифференциальной диагностики патологического процесса в надпочечниках.

Необходимо проведение R-графии черепа и МРТ головного мозга для исключения опухолевого процесса в гипоталамо-гипофизарной области.

Дифференциальный диагноз хронической надпочечниковой недостаточности проводят с нейро-циркуляторной по гипотоническому типу или эссенциальной артериальной гипотензией,

При пониженной массе тела необходимо исключить язвенную болезнь желудка, хронический энтероколит, панкреатит, онкопатологию, нервную анорексию.

При гиперпигментации необходимо провести дифференциальную диагностику с пеллагрой (дерматит, деменция и диарея), с склеродермией (плотный отек кожи, пигментация с участками депигментации), с диффузным токсическим зобом, с пигментно-сосочковой дистрофией кожи, отравлением солями тяжелых металлов.

При проведении дифференциальной диагностики наряду с клиникой обязательно необходимо лабораторное и гормональное подтверждение хронической надпочечниковой недостаточности.

Лечение хронической надпочечниковой недостаточности

Симптоматическое лечение включает диетотерапию, витаминотерапию, назначение аскорбиновой кислоты.

При хронической надпочечниковой недостаточности необходимо повышение белка в пище до 1,5 – 2 г/кг, углеводов, в том числе легкоусвояемых и жиров. Назначают дробное питание, чтобы не было гипогликемии, дополнительный прием хлорида натрия до 10 г/сут и ограничение продуктов, содержащих калий – сухофрукты, печеный картофель и другие.

Этиотропное лечение хронической надпочечниковой недостаточности

1. Медикаментозное (терапия ТВС, сепсиса, грибковых и др.).

2. Лучевое (при опухоли гипофиза, гипоталамуса).

3. Хирургическое (удаление опухоли, аневризмы и др.).

Патогенетическое лечение хронической надпочечниковой недостаточности представляет заместительная терапия синтетическими глюко- и минералокортикоидами, которая является жизненно необходимой, больные нуждаются в постоянном приеме кортикостероидов.

Таблица 1

Сравнительная характеристика глюко- и минералокортикоидов

(И.И.Дедов и др., 2000)

Название препарата	Биологический период полураспада, мин	Связывание с белком, %	Глюкокортикоидная активность	Минералокортикоидная активность
Гидрокортизон
Кортизон			0,8	0,6
Преднизон			3,5	0,4
Преднизолон		73,5		0,6
Метилпреднизолон				0,5
Дексаметазон		61,5
Альдостерон			0,3

В качестве заместительной гормональной терапии используются следующие препараты:

Глюкокортикоиды – (гидрокортизон – реr os кортеф 5, 10, 20 мг, кортизон ацетат 25 мг, преднизолон 5 мг).

Оптимальным препаратом для заместительной терапии при хронической и острой надпочечниковой недостаточности является гидрокортизон, обладающий глюко- и минералокортикоидной активностью.

Минералокортикоиды - в заместительной терапии в основном используется один препарат - кортинефф – 0,1 мг в первой половине дня.

Таблица 2

Характеристика основных препаратов кортикостероидов

Препарат	Таблетированная форма, мг	Особые свойства
Кортизол (гидрокортизон)		Идентичен природному
Кортизон		Биологически неактивен, в печени превращается в кортизол
Преднизолон		Стандартный препарат для фармакодинамической терапии
Метилпреднизолон (урбазон, метипред, медрол)		Меньшая, чем у преднизолона, стимуляция аппетита и побочное влияние на ЖКТ
Триамцинолон (кетакорт, кеналог)		Опасность развития миопатии
Дексаметазон (фортекортин)	0,5	Самый сильный ингибитор секреции АКТГ гипофизом
Кортинефф (флоринеф)	0,1	При дозе до 0,5 мг/сут глюкокортикоидной активностью можно пренебречь

При легкой форме хронической надпочечниковой недостаточности рекомендуется преднизолон 5 – 7,5 мг/сут или кортизон ацетат 12,5 – 25 мг/сут утром 1 или 2 раза в сутки

При средней тяжести хронической надпочечниковой недостаточности назначается двухкратный режим: завтрак кортеф 15 – 20 мг или кортизон 25 мг, либо преднизолон 5 – 10 мг + кортинефф 0,1 мг, обед – кортеф 5 – 10 мг или кортизон 12,5 – 25 мг.

При тяжелой форме хронической надпочечниковой недостаточности рекомендуется трехразовый режим: завтрак – преднизолон 5 – 7,5 мг + кортинефф 0,1 мг, обед – кортеф 10 мг или кортизон 25 мг, ужин – кортеф 5 мг или кортизон 12,5 мг.

При выраженной декомпенсации больных переводят на в/м введение гидрокортизона 75 – 100 мг в 3 – 4-х инъекциях, с последующим переводом на пероральный прием.

Основные принципы заместительной терапии при хронической надпочечниковой недостаточности:

- пожизненно-заместительная гормональная терапия глюкокортикоидами

- можно использовать в лечении отдельно либо препараты короткого действия: кортизон 25 мг утром и 12,5 мг после обеда, либо средней продолжительности действия: преднизолон 5 мг утром и 2,5 мг после обеда в двухкратном режиме

- препараты длительного действия: дексаметазон 0,5 мг на ночь или утром применяется при лечении гипокортицизма при врожденной дисфункции коры надпочечников

- используются физиологические дозы глюкокортикоидов с учетом ритма секреции: 2/3 утром + 1/3 вечером. Обязательным компонентом схем заместительной терапии при средней и тяжелой форме заболевания является включение кортинеффа

- оценка адекватности заместительной терапии определяется по клинике и нормализации АКТГ, определение кортизола неинформативно и нецелесообразно

- при инфекционных заболеваниях с рвотой, поносом, хирургических операциях требуется солу-кортеф в/в 100 мг каждые 8 час или гидрокортизон ацетат 50 мг в/м через 4 – 6 час

- при вторичной хронической надпочечниковой недостаточности дозы глюкокортикоидной заместительной терапии ниже и, как правило, нет необходимости в минералокортикоидах. АКТГ с лечебной целью не применяются

- при лечении глюкокортикоидами сопутствующих соматических заболеваниях обычно развивается атрофия коры (если используются большие дозы глюкокортикоидов больше года). В данном случае рекомендуется по возможности снизить дозу глюкокортикоидов и целесообразно проведение терапии через день

- при сочетании хронической надпочечниковой недостаточности с язвенной болезнью и сахарным диабетом отдается предпочтение минералокортикоидам, при недостаточном эффекте дополнительно назначают глюкокортикоиды предпочтительно внутримышечное введение под прикрытием антацидных препаратов и анаболических стероидов.

Прогноз при ранней диагностике надпочечниковой недостаточности и адекватной заместительной терапии, как правило благоприятный. Больным противопоказан тяжелый физический труд. При тяжелой форме хронической надпочечниковой недостаточности устанавливается инвалидность. Больные находятся на диспансерном наблюдении.