Заболевания легких, обусловленные врожденными ферментопатиями, у детей

МУКОВИСЦИДОЗ У ДЕТЕЙ

Муковисцидоз (с латинского, «mucus» – относящийся к слизи, слизистый, «viscidus» – липкий) – наследственное заболевание, характеризуемое системным поражением желез внешней секреции, в клинической картине которого преобладают изменения органов дыхания и пищеварения, наличие вязкой слизи в выводных протоках экзокринных желез (главным образом – поджелудочной и бронхиальных).

Кодирование по МКБ-10: E84.9 Муковисцидоз.

Этиология. Механизм наследования – аутосомно-рецессивный, частота 1:2000 новорожденных (Северная Европа 1:2500, Кавказ 1:2000, Азия, Африка 1:100.000), заболевают одинаково часто и мальчики, и девочки. Число гетерогенных носителей 2-5% населения.

Патологический ген локализован в середине длинного плеча 7-й хромосомы. Следствием мутации гена является нарушение структуры и функции белка (CFTR–cystic fibrosis transmembranous regulator, трансмембранный регулятор муковисцидоза), который локализуется в апикальной части мембраны эпителиальных клеток, выстилающих выводные протоки поджелудочной железы, кишечника, бронхов, мочевого тракта. Данный белок регулирует электролитный (преимущественно хлоридный) транспорт между этими клетками и межклеточной жидкостью. Недавно было показано, что при муковисцидозе снижена не только проводимость, но и секреция ионов хлора в клетках.

Патогенез. По современным (уточненным) данным, белок-регулятор является собственно хлорным каналом, отвечающим за транспорт хлора. В связи с неспособностью патологического белка активно выполнять функцию хлорного канала в апикальной части мембраны клетки, ионы хлора накапливаются внутри нее. В результате изменяется электрический потенциал в просвете выводных протоков, что способствует повышенному выходу из просвета внутрь клетки ионов натрия, а вместе с ним – и перицеллюлярной воды. Следствием является сгущение секретов экзокринных желез (в частности, вязкость мокроты в бронхах повышается в 5-6 раз), затруднение их эвакуации и вторичные изменения в этих органах.

В эпителии дыхательных путей «натриевый» канал при своем открытии поглощает натрий вместе с водой внутрь эпителия, сгущая слизь, а «хлоридный» канал при своем открытии отдает хлор и воду из клеток и разжижает слизь. Предполагается, что нарушенный контроль открытия «хлоридного» канала (невозможность разжижения слизи) и является основным дефектом при муковисцидозе. Установлено также, что фибробласты больных муковисцидозом продуцируют М-фактор (цилиарный фактор), нарушающий работу ресничек дыхательного эпителия. В результате слизь высушивается (густеет), ворсинки мерцательного эпителия коллабируют (спадаются), возникает обструкция дыхательных путей с заселением их патогенной микрофлорой (доминирует Pseudomonas auroginosae, Staphylococcus aureus).

Бронхолегочные изменения доминируют в клинической картине, определяя ее течение и прогноз у 95% больных. Обычно уже в первые недели жизни у большей части больных наблюдаются кашель (усиливается ночью), приступы удушья, иногда рвота – симптомы, связанные с нарушением мукоцилиарного транспорта. Застой мокроты в мелких дыхательных путях способствует наслоению вторичной инфекции. Развивается порочный круг: обструкция – воспаление – чрезмерная секреция мокроты. Мукостаз и хроническая бронхиальная инфекция становятся фоном для повторных респираторных заболеваний – бронхиолитов, бронхитов, пневмоний.

В просвете бронхов при этом скапливается огромное количество нейтрофилов, выделяющих ферменты (эндогенная эластаза), постоянно разрушающие эпителий и структурные элементы каркаса бронхов с формированием бронхоэктазов.

В экзокринных протоках поджелудочной железы выделение вязкого секрета приводит к затруднению оттока и его застою с последующим расширением выводных протоков, атрофией железистой ткани, развивается диффузный фиброз с кистозным изменением мелких и средних протоков (кистофиброз поджелудочной железы).

Поражение поджелудочной железы обнаруживается уже в антенатальном периоде и выражается в задержке развития ацинусов. У новорожденных междольковые протоки расширены и заполнены слизью. К концу первого года жизни экзокринные элементы прогрессивно замещаются соединительной тканью и жировыми отложениями. Панкреатическая недостаточность в виде нарушения ассимиляции жира и стеатореи наблюдаются у 85-90% больных. Эндокринные элементы долгое время остаются непораженными, однако у старших больных вся железистая структура замещается соединительной тканью, что нередко приводит к возникновению сахарного диабета (2-8% больных старше 10 лет).

Нарушение желудочно-кишечного тракта у новорожденных с муковисцидозом проявляется в низкой скорости продвижения кишечного содержимого в результате высокой концентрации белка в меконии (мекониальный илеус). У старших детей развиваются эпизоды кишечной обструкции. При гистологическом исследовании обнаруживаются расширенные и заполненные слизью кишечные крипты.

Изменения со стороны гепатобилиарной системы наблюдаются в виде фокального или мультиглобулярного билиарного цирроза, с точечной обструкцией мелких желчных протоков. У новорожденных поражение печени и желчных путей проявляется затяжной холестатической желтухой, гепатоспленомегалией. У 3% больных развиваются декомпенсированный цирроз печени, портальная гипертензия, желчнокаменная болезнь.

В слюнных железах определяются кистофиброзные изменения, сходные с таковыми в поджелудочной железе.

Изменения урогенитального тракта возникают уже внутриутробно и характеризуются обструкцией выводящих протоков вязким секретом. Особенно это выражено у мальчиков, у которых отмечаются атрофия, фиброз или полное отсутствие семявыносящего канала, тела и хвоста придатка яичка, семенных пузырьков. Клинически эти изменения проявляются последующей стерильностью у мужчин. Наблюдается также снижение фертильности у большинства женщин с муковисцидозом.

Классификация. С целью унификации подхода к формулировке диагноза муковисцидоза предложена следующая рабочая классификация.

Таблица 19

Рабочая классификация муковисцидоза (С.В.Рачинский, Н.И.Капранов)

Форма болезни	Фаза и активность процесса	Характеристика бронхолегочных изменений	Осложнения
Клиника	Эндоскопия	ФВД
Тип	Степень
Смешан-ная Легочная Кишечная	Ремиссия Активность (малая, средняя) Обострение (бронхит, пневмония)	Бронхит (острый, рецидивир., хроническ.) Пневмония (повторная, рецидивир.)	Эндобронхит (катаральн., катарально-гнойный, гнойный, ограничен., распрорстр.)	Обструктив. Рестриктив. Комбинир.	I, II, III	Абсцессы, ателектазы, пио- пневмоторакс, легочное сердце, кровохарканье, кровотечение (легочное, желудочное), гайморит, отеки, цирроз печени, эквиваленты мекониального илеуса, выпадение прямой кишки, отставание в физическом развитии

Клиническая картина. Клинически заболевание чаще проявляется в грудном возрасте: респираторные симптомы до 6 месяцев отмечаются у 60% больных, до 1 года – у 80%, до 2 лет – у 91% больных. У 14% детей с муковисцидозом заболевание начинается с кишечного синдрома, при переходе с грудного на смешанное вскармливание.

Различают 3 основные клинические формы муковисцидоза: смешанная (легочно-кишечная) – 80%, преимущественно респираторная – 15%, преимущественно кишечная – 5%. Некоторые авторы выделяют также печеночную (с явлениями цирроза, портальной гипертензии и асцитом), изолированную электролитную (псевдосиндром Баррета), мекониевую непроходимость, атипичные и стертые формы муковисцидоза.

Типичными симптомами являются: кукольное лицо, большой вздутый живот (у детей грудного возраста – пупочная грыжа), очень худые конечности с деформацией концевых фаланг («барабанные палочки»), цианоз, одышка, мучительный кашель с вязкой гнойной мокротой, большое количество разнокалиберных влажных и сухих хрипов в легких с обеих сторон, тахикардия, увеличенная печень, типичный жирный обильный замазкообразный зловонный стул.

Респираторный синдром чаще всего начинает проявляться в возрасте от 2 месяцев до 1 года, либо независимо от кишечного синдрома, либо параллельно с ним.

Наиболее типичным является постепенное начало с развитием хронического обструктивного бронхита. Реже, у детей раннего возраста, может наблюдаться острое начало с развитием пневмонии, принимающей тяжелое течение и рецидивирующий характер.

К первым симптомам бронхолегочной формы заболевания относят вялость, бледность, недостаточное увеличение массы тела при удовлетворительном аппетите. Иногда с первых дней жизни отмечают покашливание, которое постепенно усиливается и принимает коклюшеобразный характер. Кашель сопровождается цианозом, одышкой, апноэ обычно не бывает. Выделяется светлая мокрота, сначала не очень вязкая, затем она становится более вязкой, слизисто-гнойной.

Генез бронхиальной обструкции при муковисцидозе обусловлен нарушением мукоцилеарного клиренса в связи с явлениями дискринии, дискинезии, отеком и гиперпластическими процессами. Бронхообструктивный синдром сразу приобретает затяжной или рецидивирующий характер. Усиливает обструкцию гнойный эндобронхит, развивающийся в результате наслоения инфекции. В процесс вовлекаются мелкие бронхи и бронхиолы. В результате стойкой обструкции дыхательных путей у больных детей развивается вздутие легких, которое является ранним и постоянным признаком обструкции. При муковисцидозе часто возникают ателектазы, которые могут быть множественными, «мигрирующими» (субсегментарные, сегментарные, долевые), длительно не расправляющимися.

При прогрессировании процесса довольно быстро формируются необратимые изменения в легких – бронхоэктазы и пневмосклероз (хроническая пневмония). Обострения бронхолегочного процесса при муковисцидозе могут протекать бронхитическому (с диффузной аускультативной картиной и длительной фебрильной гипертермией) или (реже) пневмоническому типу. Обострение возникает на фоне острой респираторно-вирусной или микоплазменной инфекции. В последнее время преобладающим бактериальным агентом у больных муковисцидозом является синегнойная палочка.

Пневмонические очаги, участки эмфиземы, ателектазы, пневмосклероз создают типичную для муковисцидоза пеструю клиническую и рентгенологическую картину. Процесс в легких всегда двусторонний. Характерным является затяжное течение пневмоний, нередко с абсцедированием и ранним развитием бронхоэктазов.

Синуситы (гаймориты с упорным течением) наблюдаются практически у всех больных независимо от формы муковисцидоза. Часто у подростков находят полипы в носу, обычно рецидивирующие после оперативного лечения. Из-за нарушения выделения секрета слюнными железами возможно развитие неспецифических паротитов.

Большинство детей с муковисцидозом отстает в физическом развитии (92% – в массе, 60% – в росте), что обусловлено не столько кишечным синдромом (он хорошо компенсируется ферментативными препаратами), сколько наличием хронической гипоксии и гнойной интоксикации вследствие бронхолегочных изменений.

Постепенно нарастают симптомы гипоксии: одышка в покое, цианоз, тахикардия. Развиваются симптомы легочного сердца, легочной и сердечной недостаточности. Грудная клетка приобретает бочкообразную форму, что, наряду с увеличением живота, придает больным характерный внешний вид. Появляются деформации пальцев рук и ног в виде «барабанных палочек», ногтей в виде «часовых стекол». Больные дети значительно отстают в физическом развитии, у них выражены дистрофические изменения – сухость и шелушение кожи, сухость и ломкость волос, поперечная исчерченность и ломкость ногтей.

У больных муковисцидозом нередко отмечаются обострения бронхолегочного процесса по бронхитическому или пневмоническому типу. При обострении по бронхитическому типу возникает или усиливается обструктивный синдром, появляется одышка в покое, периоральный цианоз и акроцианоз, тахикардия, хрипы либо исчезают, либо увеличивается их количество. В ряде случаев усиление обструктивного синдрома происходит за счет развития выраженного бронхоспазма, который скорее всего обусловлен паторецепторными нарушениями и в меньшей степени связан с аллергией (чаще лекарственной).

При обострении по пневмоническому типу характерно затяжное течение или рецидивирующее течение пневмонии с абсцедированием, ранним развитием бронхоэктазов. Наличие массивных верхнедолевых пневмоний у детей грудного возраста в большей степени характерно для муковисцидоза.

Таким образом, бронхолегочные изменения проходят несколько стадий: после латентной (нулевой) стадии течет стадия рецидивирующего бронхита (до 10 лет), сменяемая стадией хронического бронхита (периодические приступы кашля, утром и при напряжении, с отделением слизисто-гнойной мокроты, умеренная одышка с усилением при нагрузке, с влажными трескучими хрипами на фоне жесткого дыхания) длительностью от 1 года до 15 лет. Далее наступает стадия диффузного пневмофиброза с зонами ограниченного пневмосклероза, бронхоэктазами, кистами, выраженной дыхательной недостаточностью в сочетании с сердечной недостаточностью по правожелудочковому типу, длительностью 3-5 лет. Исходом муковисцидоза является тяжелая кардиореспираторная недостаточность с летальным исходом через несколько месяцев.

Осложнениями легочных проявлений муковисцидоза являются пневмоторакс (5%), пиопневмоторакс (3%), кровохарканье, легочное кровотечение (2%), легочное сердце (35%), синуситы, полипоз (у подростков, с рецидивами).

Рентгенологическая картина легких весьма полиморфна. Выявляют усиление, тяжистость, сетчатость, ячеистость легочного рисунка, признаки нарушения бронхиальной проходимости, синдром заполнения альвеол (инфильтрация, альвеолярный отек), синдром «сотового легкого» (крупноячеистая деформация легочного рисунка с образованием тонкостенных полостей размером 0,3-1,0 см). Исследование функции внешнего дыхания у большинства больных обнаруживает комбинацию обструктивных и рестриктивных нарушений. Кислотно-основное состояние, как правило, резко нарушено с преобладанием респираторного ацидоза (следствие альвеолярной гиповентиляции).

У новорожденных вследствие отсутствия трипсина меконий становится очень плотным, вязким, часто скапливается в илеоцекальной области с развитием симптоматики кишечной непроходимости (рвота с желчью, вздутие живота, отсутствие первородного кала), возможно – с симптомами перитонита. Картина кишечной непроходимости, развивающаяся у 10-15% новорожденных с муковисцидозом, обусловлена внутриутробным поражением поджелудочной железы у плода и повышением активности ингибитора трипсина в меконии, что приводит к формированию клейкой вязкой массы, с трудом продвигающейся при перистальтике. Обезвоженные твердые массы мекония скапливаются в кишечном канале.

В старшем возрасте кишечная непроходимость – эквивалент мекониального илеуса – развивается в результате закупорки плотными массами дистальной части подвздошной или начальных отделов толстой кишки. У 20-30% детей до 5 лет встречается выпадение прямой кишки.

В последующем, в связи с отсутствием выделения панкреатических ферментов, расщепляющих пищевые ингредиенты (трипсина, липазы, амилазы), появляется обильный (в 2-8 раз превышает норму), частый (4-6 раз в сутки), блестящий, жирный зловонный стул, неоформленный, замазкообразный, с развитием метеоризма. Несмотря на повышенный аппетит, развиваются гипотрофия и отставание в физическом развитии.

Кишечная форма заболевания начинает прогрессировать после отнятия ребенка от груди (прекращается действие липазы женского молока). У детей старше 1 года развивается синдром мальабсорбции (целиакии), имеющий прогрессивное течение, с развитием тяжелой дистрофии и гиповитаминоза.

Из других поражений при муковисцидозе следует отметить долго не проявляющие себя изменения печени (от жировой дистрофии до билиарного цирроза и хронического гепатита), сахарный диабет (вовлечение у детей старшего возраста островков Лангерганса с частотой 1:130, в то время как в обычной детской популяции – 1:2500), поражения глаз (экссудативная нейроретинопатия, неврит зрительного нерва), нарушение полового развития. В частности, у больных муковисцидозом отмечаются отставание в половом развитии, в последующем – импотенция (только 3-5% мужчин сохраняют генеративную функцию, бездетность у женщин объясняется повышением вязкости слизи цервикального канала; если беременность все же наступает, то протекает с тяжелыми обострениями муковисцидоза, а роды могут окончиться летально).

Диагностика.Для установления диагноза муковисцидоза необходимо наличие хотя бы 2-х из 4-х признаков:

1. Повышение в 2-5 раз сравнительно с нормой концентрации электролитов пота (средняя нормальная концентрация Na и Cl пота 35 ммоль/л). Диагностическим для муковисцидоза считается концентрация хлоридов пота 60 ммоль/л и выше (при этом разница между показателями хлора и натрия не должна превышать 10 ммолль/л).

2. Наличие хронического бронхолегочного процесса с раздражающим кашлем, частыми обострениями и типичными рентгенологическими изменениями (распространенное поражение, сочетание перибронхиальных, инфильтративных и склеротических изменений на фоне буллезной или диффузной эмфиземы).

3. Типичный кишечный синдром и отсутствие ферментов поджелудочной железы (или резкое снижение их содержания) в поджелудочном соке.

4. Семейный анамнез (подобные заболевания у родственников).

Потовый тест проводят не менее трех раз методом пилокарпинового электрофореза. Навеска пота должна быть не менее 100 мг (современная аппаратура типа «Макродакт» позволяет получить точные результаты при навеске 10-15 мг).

Если концентрация хлоридов пота составляет от 40 до 60 ммоль/л, и имеются клинические признаки заболевания, необходимо динамическое наблюдение с повторением исследования и проведением ДНК-анализа.

ДНК-диагностика проводится путем исследования материала, взятого браш-биопсией (соскобом) с внутренней поверхности щеки. Сущность метода заключается в определении мутации методом полимеразной цепной реакции (прямая диагностика носительства мутации у членов семьи при наличии уже идентифицированной мутации) либо путем анализа полиморфных участков 7-й хромосомы рядом с мутантным геном или внутри него (непрямая молекулярная диагностика в случае, если данная мутация еще не идентифицирована).

Учитывая клинический полиморфизм муковисцидоза, необходимо проводить его диагностику в так называемых группах диагностического поиска.

Таблица 20