Система мононуклеарных фагоцитов.Функции и рецепторы макрофагов.

Система мононуклеарных фагоцитов объединяет на основе единства происх, морфологии и функции моноциты перфирической крови и тканевые макрофаги различной локализации. Во взрослом орг моноцитопоэз постоянно идет в костном мозге.Наименее зрелыми мононукл фагоцитами яв-ся монобласты костного мозгаОбразовавшаяся в кост мозге моноциты менее чем через сутки мигрируют в периферич кровь.Часть из них ост в костном мозге,превращ в резидентные макрофаги. При воспал образ моноцитов увеличив ,чтобы обеспечить возросшие потребности в фагоцитир клетках.В качестве факторов усилив моноцитопоэз выступают провоспалит цитокины,которые продуцир и секретир макрофагами в очаге воспаления. В крови моноциты распредел на пристеночный и циркулирующий пулы.Циркулир моноциты находятся в кровотоке ,а пристеночные прикреплены к эндотелию сосудов.Выйдя из кровеносн русла моноцит не способен вернуться в циркуляцию процесс миграции в ткани идет постоянно,а при воспалении ускоряется и прилбретает направлен характер.

Осн функции макрофагов.1).Фагоцитоз и пиноцитоз.Фагоцитоз-поглощение частиц или клеток за счет «обтекания» их псевдоподобиями. Пиноцитоз-зависимый от цитоскелета тип жидкофазного эндоцитоза. При фагоцитозе макрофаг выдвигает псевдоподобии,которые достинают объекта фагоцитоза и обволакивает его. Затем формируется вакуоль-фагосома.Процесс сопровождается выраженными изменениями метаболиз.Киллинг,переваривание.дальнейшая судьба захваченного объекта фагоцитоза зависит от механизма слияния лизосом с фагосомой.Через опосред в осн за счет содержим лизосом.. 30-60 мин после захвата погибают микроорг под воздействием механизмов микробицидности макрофага ,которые принято делать на кислородозав и независм. Кислородозав-осущ за счет продукции перекиси водорода и продуктов ее расщепления,которые яв-ся мощными антимикробными агентами. Кислороднезав- Это целый арсенал различных субстанции,которые при переходе в фагоцитарную вакуоль воздействуют на антиген.(лизосомы содержат в-ва катионные белки,лизоцим,лактоферрин) 2) Участие в процессах репарации.учавст во всех этапах заживления ран,начиная с острого воспаления. В послед они усиливают ангиогенез,стимулир пролифер эндотел и мезенх клеток и учавствуют в регуляции синтеза и деградации внеклеточного матрикса. В самом начале процесс реапр макрофаги учасвт в удалении продуктов разрушения тканей за счет эндоцитоза и деградации лизосомными гидролазами. Затем при участии секретир макрофагами нейтр протеаз внеклеточгая среда очищается от клеточного детрита. Фагоцитоз частиц матрикса индуц продукцию макрофагами ИЛ-1 и PGE2,который в свою очередь индуц продук макрофагами коллагеназы. На более поздней стадии репарат процессов активир макрофаги с помощ ростов факторов стимул регенер эндотел клеток,фибробластов,эпидермальных клеток.К концу 1 недели рана заполняется грануляционной тканью:происх разрастание фибробластов с густой сетью капилляров.К концу 2 недели нарастают процессы фиброза коллагена и клеточной пролифер,способ зажив раны.

3) Секреторная функция макрофагов.Все продукты секреции макрофагов можно раз на след группы: ферменты неспециф противоинфек защиты(пероксидаза,активн формы кислорода,окись азота,лизоцим, интерферон); ферменты активные в отношении внеклеточных белков:коллагеназа.эластаза,активаторы плазминогена,лизосомные ферм.;Биолог актив в-ва,яв-ся медиаторами и модуляторами различных физиолог процессов,в первую очередь-воспаления:простангландины,лейкотриены.;Вещаства ,активир или регулир иммунные реакции :цитокины(ИЛ1,6,8,12. TNFa,Гм-КСФ,М-Ксф),белки системы комплемента и системы пропердина. 4) Участие в регуляции иммунного отв-моноциты и макрофаги крови синтезируют ряд факторов влияющин на дифференц пролифер и функцион активность др участников иммунного ответа-определенных субпопуляции Т-В лимфоцитов. Выделяемые макрофагом цитокины регулируют многие функции т и в лимфоцит.В свою очередь деятельность макрофагов регулируется целым рядом цитокинов,синтезируемых другими типами иммунокомп клеток.Среди этих цитокинов IFNгамма играет ведущую роль.

5) Эффекторные функции макрофагов при специфическом иммунном ответе.Участие макрофагов в эффекторных реакциях наглядно демонстрир реакции ГЗТ,когда в инфильтратах находят в основном моноциты. В них макрофаг играют роль эффекторных клеток.Цитотоксическое действие макрофагов и моноцитов во многих случаях обусловлено их непосредственным действием на клетки мишени с помощью секретируемых лизосомальных ферментов ,а также некоторых цитокинов. В связи с этим свойством макрофаги играют заметную роль в противоопух иммунитете. Макрофаги убивают опухол кл только при непосред контакте ,причем осн роль играет не фагоцитоз,а прям деструкция и лизис опухол. Клетки ферм лизосом,а также цитотокс обусловлен цитокинами. Противоопух цитотоксич действие макрофаг обусловлено цитокинами вкл специф «узнавание» опухол антигена Т-лимфоцитами(ТХ1) .Активирован ТХ1 выдел макрофагвооруж фактор ,который действует на макрофаги,актив их. Активир макрофаги в свою очередь выделяют TNFa.INFa. TNFa вызывает гибуль опухолевых клеток за счет апоптоза,а IFNa подавляет их пролиферацию.

Рецепторы макрофагов.На поверхности макрофаг содержится большой набор рецепторов,обеспечив участие макрофагов в широком круге физиолог реакции,в том числе участие в специфич иммунном ответе.Так на мембране макрофагов экспрессированы рецепторы для захвата микроорганизмов: маннозный рецептор, scavenger рецептор,рецепторы для бактериальных липополисахаридов.Кроме того на мемб макроф экспрессир рецепторы для захвата опсонизированных микроорг: FcRдля иммуноглоб, CR1 CR 3 CR4-для фрагментов активированного комплемента. Важнейший рецептор FcR-способный связывать иммунные комплексы и тем самым облегчать фагоцитоз патогенных агентов.

2)Иммунологическая толерантность.Классификация и механизмы формирования иммунологической толерантности.

Иммунологическая толерантность- это индуцированная антигеном специфическая иммунологическая ареактивность по отношению к этому же антигену при сохранении норм иммун отв на ост антигены. Толерантность принципиально отлич от иммунодефицит состоянии,когда наблюдается снижение или отсутствие иммунного отв на большинство антигенов,вызванное поражением иммун системы. Иммунологическую толерантность вызывают антигены, которые получили название толерогены.Ими могут быть практически все вещества, однако наибольшей толерогенностью обладают полисахариды.

Иммунологическая толерантность быва­ет:

3.врожденной

4.приобретенной.

Примером врожденной толерантностиявляется отсутствие редакции иммунной системы на свои

собственные антигены.

Приобретенную толерантность можно создать, вводя в организм вещества, подавляющие иммунитет

(иммунодепрессанты), или же путем введения антигена в эмбриональном периоде или в первые дни после

рождения индивидуума.

Приобретенная толерантность может быть:

3.активной

4.пассив­ной.

Активная толерантностьсоздается пу­тем введения в организм толерогена, который формирует специфическую толерантность.

Пассивную толерантностьможно вызвать веществами, тормозящими биосинтетическую или пролиферативную активность иммунокомпетентных клеток (антилимфоцитарная сыворотка, цитостатики и пр.).

Иммунологическая толерантность отличается специфичностью — она направлена к строго определенным антигенам.

По степени рас­пространенности различают:

3.поливалентную

4.расщепленную толерантность.

Поливалентная толерантностьвозникает одновременно на все антигенные детерминанты, входящие в состав конкретного антигена.

Для расщепленной, или моновалентной, толерантности характер­на избирательная невосприимчивость каких-то отдельных антигенных детерминант.

Степень проявления иммунологической толе­рантности существенно зависит от ряда свойств макроорганизмаитолерогена. Так, на проявление толерантности влияет:

3.возраст

4.состояние иммунореактивности организма.

Важное значение в индукции иммуноло­гической толерантности имеют:

3.доза анти­гена

4.продолжительность его воздействия.

Различают толерантность:

3.высокодозовую

4.низкодозовую

Высокодозовую толерантностьвызывают введением больших количеств вы­сококонцентрированного антигена. При этом наблюдается прямая зависимость между до­зой вещества и производимым им эффек­том.

Низкодозовая толерантность, наоборот, вызывается очень малым количеством вы­сокогомогенного молекулярного антигена. Соотношение «доза-эффект» в этом случае имеет обратную зависимость.

В эксперименте толерантность возникает че­рез несколько дней, а иногда часов после вве­дения толерогена и, как правило, проявляется в течение всего времени, пока он циркулирует в организме. Эффект ослабевает или прекра­щается с удалением из организма толерогена. Обычно иммунологическая толерантность на­блюдается непродолжительный срок — всего несколько дней. Для ее пролонгирования необ­ходимы повторные инъекции препарата.

Механизмы толерантности многообразны и до конца не расшифрованы. Известно, что ее основу составляют нормальные процессы регуляции иммунной системы.

Выделяют три наиболее вероятные причины развития имму­нологической толерантности:

1. Элиминация из организма антигенспецифических клонов лимфоцитов.

4.Блокада биологической активности иммунокомпетентных клеток.

5.Быстрая нейтрализация антигена антителами.

Элиминации, или делеции подвергают­ся, как правило, клоны аутореактивных Т- и В-лимфоцитов на ранних стадиях их онтоге­неза. Активация антигенспецифического ре­цептора (TCR или BCR) незрелого лимфоци­та индуцирует в нем апоптоз. Этот феномен, обеспечивающий в организме ареактивность к аутоантигенам, получил название централь­ной толерантности.

Основная роль в блокаде биологической ак­тивности иммунокомпетентных клеток прина­длежит иммуноцитокинам. Воздействуя на соот­ветствующие рецепторы, они способны вызвать ряд «негативных» эффектов. Например, проли­ферацию Т- и В-лимфоцитов активно тормо­зит 3-ТФР. Дифференцировку ТО-хелпера в Т1 можно заблокировать при помощи ИЛ-4, -13, а в Т2-хелпер — у-ИФН. Биологическая активность макрофагов ингибируется продуктами Т2-хелперов (ИЛ-4, -10, -13, (3-ТФР и др.).

Биосинтез в В-лимфоците и его превраще­ние в плазмоцит подавляется IgG. Быстрая инактивация молекул антигена антителами предотвращает их связывание с рецепторами иммунокомпетентных клеток — элиминиру­ется специфический активирующий фактор.

Возможен адаптивный перенос иммуноло­гической толерантности интактному живот­ному путем введения ему иммунокомпетент­ных клеток, взятых от донора.

Толерантность можно также искусственно отменить:

4.Для этого необходимо активировать иммунную систему адъювантами, интерлейкинами или переключить направленность ее реакции им­мунизацией модифицированными антиге­нами.

5.Другой путь — удалить из организма толероген, сделав инъекцию специфических антител или проведя иммуносорбцию.

Феномен иммунологической толерантнос­ти имеет большое практическое значение. Он используется для решения многих важных проблем медицины, таких как пересадка ор­ганов и тканей, подавление аутоиммунных реакций, лечение аллергий и других патоло­гических состояний, связанных с агрессив­ным поведением иммунной системы.

3)Патогенез перичных ИДС т и в систем иммунитета человека.Клинические проявления, лабораторная диагностика,принципы лечения.

Первичные ИДС-это врожденные нарушения иммунной системы,связанные с генетическими дефектами одного или неск компонентов иммунной системы,а именно: гумор,клеточ иммунит, системы комплим и фагоцитар системы.Врожденные иммунодефицитные синдро­мы и заболевания представляют собой до­вольно редкое явление. Причинами врожден­ных иммунодефицитов могут быть удвоение хромосом, точечные мутации, дефект фер­ментов обмена нуклеиновых кислот, генети­чески обусловленные нарушения мембран, повреждения генома в эмбриональном пе­риоде и др. Как правило, первичные имму­нодефицита проявляются на ранних этапах постнатального периода и наследуются по аутосомно-рецессивному типу.

Клиника ПИД:Манифестация иммунодеф как правило с раннего возраста.Рецидивир инфекц поражения Лор-органов и органов дыхания.Рецидивир инфекционные заболевания. Оппортунистические инфекц заболевания с необычным тяжелым течением.Рецидивир инфекцион заболев вызванные одним и тем же типом патогенеза.Аутоимунные или хронические воспалительные заболевания .Характерны комбинации клинических особенностей для определенных синдромов.Ангиототеки.

Диагностика первичных имуннодефицитных состояний заключается в следующем:

1) отбор детей с риском первичного ИДС

а) родословной ребенка с указанием в ней случаев смерти детей в семье в раннем возрасте от воспалительных заболеваний;

б) развитию прививочных, повторных, хронических, мультифокальных и необычно текущих инфекций, паразитарных и грибковых заболеваний;

в) наличию в родословной аутоиммунных, аллергических и опухолевых процессов, гемопатий и патологии, связанной с полом;

г) наличию ассоциированных синдромов (отставание в физическом развитии, эндокринопатии, кожные и неврологические проявления и др.);

2) при оценке иммунной системы детей необходимо учитывать:

а) отрицательные пробы Манту после вакцинации и ревакцинации БЦЖ;

б) дисплазию тимуса у детей младшего и среднего возраста;

в) отсутствие увеличения регионарных лимфоузлов в ответ на воспалительный процесс;

г) гипоплазию миндалин или, напротив, резко выраженную гипертрофию миндаликовой ткани и лимфоузлов в сочетании с рецидивирующими воспалительными процессами;

3) оценка лабораторных тестов:

а) выявление в клиническом анализе крови: гемолитической или гипопластической анемии, нейтропении, тромбоцитопении, абсолютной лимфопении (менее 1000 в 1 мм³), отсутствие плазматических клеток в ответ на острую инфекцию – все это может свидетельствовать о синдроме недостаточности в Т– и В-системе;

б) анализ протеинограммы – выявление гипопротеинемии и гипоальбуминемии, низкого уровня в – и особенно г-глобулинов – позволяет грубо, но достоверно судить о состоянии некоторых иммунных функций;

4) выявление ярких клинических неиммунологических маркеров:

а) атаксия и бульбарные телеангиэктазии – при синдроме Луи-Барра;

б) пороки развития магистральных сосудов и судороги на фоне гипокальциемии – при синдроме Ди-Джорджа.

Лечение. Принципы терапии первичных имуннодефицитных состояний:

1) госпитализация для углубленных иммунологических и молекулярных исследований и выбора метода терапии;

2) адекватная заместительная иммунотерапия, позволяющая многим больным вести нормальный образ жизни;

3) проведение трансплантации костного мозга – радикального и почти рутинного метода лечения многих форм ИДС;