Клинико-лабораторная характеристика активности ревматоидного артрита
| Признак | Активность | |||
| Боль (10 см визуальная шкала) Продолжительность утренней скованности, мин Число воспаленных/болезненных суставов Число системных проявлений Гемоглобин, г/л СОЭ, мм/ч С-реактивный белок Или | 15-30 более 130 менее 10 менее 1,0 | 1-3 30-60 до 3 не обусловлены васкулитом 129-120 11-20 1,1-1,5 + | 4-6 до 12 час 4-6 1-3 119-110 21-40 1,6-2,0 ++ | 7-10 в течение дня более 6 более 3-х или васкулит менее 109 более 40 более 2,0 +++ |
Клиническая картина. Начальный период РА манифестируется суставным синдромом. Больные предъявляют жалобы на боли в мелких суставах кистей и стоп, наиболее интенсивные в утренние часы и проходящие к вечеру. Воспалительному изменению суставов иногда предшествуют периодические мышечные боли, боли невралгического характера, умеренные артралгии, бурситы и тендовагиниты. Следует отметить, что симптоматика начального периода заболевания не всегда патогномонична, что создает определенные трудности при постановке диагноза.
Поражение суставов в начальной стадии РА может быть нестойким и проходить самостоятельно без применения специфического лечения. Однако уже через некоторое время воспалительный процесс распространяется и развивается множественное поражение суставов, боли становятся более сильными, требующими назначения адекватной противоревматоидной терапии.
Типичным для РА является симметричное поражение пястно-фаланговых, межфаланговых проксимальных и II-V плюснефаланговых суставов. В дальнейшем в патологический процесс вовлекаются лучезапястные, коленные, плечевые, тазобедренные, локтевые, голеностопные суставы, суставы предплюсны, шейный отдел позвоночника, иногда височно-нижнечелюстной сустав. В начальной стадии заболевания боли возникают лишь при движениях, однако по мере его прогрессирования появляются спонтанные боли и в покое. Характерно усиление болей ночью, а также появление мышечных судорог и парестезий.
Развивается припухлость и покраснение кожи над пораженными суставами, скованность движений и, как следствие, нарушение функции суставов. Припухание суставов происходит симметрично, в результате пролиферации синовиальной оболочки и уплотнения суставной капсулы, а также экссудативной реакции с развитием отека околосуставных тканей, приобретающих тестоватую консистенцию. Как правило, в процесс вовлекаются сухожилия, суставные сумки, мышцы и кости. Развивается атрофия мышц на дорзальной поверхности кистей.
Утренняя скованность – один из важных симптомов РА. Вынужденное ограничение движений является защитной реакцией больного в ответ на боли в суставах. Утренняя скованность является диагностически значимой, если ее продолжительность составляет более одного часа. Одной из причин развития утренней скованности является нарушение нормального ритма выработки гормонов надпочечников со смещением пика их продукции на более поздний период суток, а также аккумуляция цитокинов в отечной жидкости воспаленных суставов во время сна.
Прогрессирующее воспаление суставов приводит к значительному ограничению их подвижности с развитием суставных девиаций, деформаций и анкилозов.
Суставные девиации возникают в результате образования угла между двумя смежными костями. Это происходит вследствие развития подвывихов и продолжительной контрактуры отдельных мышечных групп, которые со временем приобретают необратимый характер. Наиболее характерно для больных РА развитие ульнарной девиации – отклонение пальцев кистей в сторону локтевой кости («плавник моржа»).
Суставные деформации появляются в результате распространения воспалительного процесса на суставной хрящ и костные сегменты, а также развития контрактур близлежащих мышц. Из-за растяжения суставной капсулы и связок развиваются подвывихи суставов. Для развернутой стадии РА характерны некоторые типичные деформации:
- деформация пальцев типа «лебединая шея» - переразгибание проксимального межфалангового сустава и сгибательная контрактура дистального межфалангового сустава; при фиксации этого положения возникают выраженные функциональные нарушения, т.к. больной не может сжать пальцы в кулак;
- «паукообразная» кисть – больной не может ладонью коснуться поверхности стола из-за невозможности разогнуть пальцы;
- деформация типа «пуговичной петли» - сгибательная контрактура проксимального межфалангового сустава с одновременным переразгибанием дистального межфалангового сустава;
- вальгусная (варусная) деформация коленных суставов.
Анкилозы образуются в результате разрушения хряща, замещаемого вначале соединительной тканью (фиброзный анкилоз), а затем – костной тканью, окончательно фиксирующей суставные элементы. Развивающиеся анкилозы существенно ограничивают подвижность больного и приводят к развитию выраженной функциональной недостаточности суставов.
Таким образом, в клинической картине болезни доминирует поражение суставов, однако при тщательном исследовании почти всегда выявляются поражения и других органов (почек, легких, сердца, системы гемопоэза и др.).
Системные проявления. РА многие клиницисты называют «ревматоидным заболеванием», подчеркивая тем самым системный характер поражения. Уже с первых недель заболевания у больных РА наблюдается снижение массы тела, достигающее 10-20 кг за 4-6 месяцев, иногда вплоть до развития кахексии. Характерно повышение температуры тела, сопровождающееся повышенной утомляемостью, адинамией, общим недомоганием. Лихорадка, появляющаяся уже в начальном периоде заболевания, беспокоит чаще во второй половине дня и вечером. Ее продолжительность различная – от 2-3 недель до нескольких месяцев. Выраженность температурной реакции вариабельна – от субфебрильных цифр до 39-40ºС при псевдосептическом варианте заболевания. Повышение температуры тела связывают с гиперпродукцией провоспалительных цитокинов (ИЛ-1, ИЛ-6, ФНО-α) и простогландинов моноцитами-макрофагами. При повышении температуры тела наблюдается тахикардия и лабильность пульса.
Для РА характерно поражение мышц, проявляющееся в начальной стадии заболевания миалгиями, затем развиваются миозит с очагами некроза и атрофия мышц. Доказана прямая корреляционная связь между степенью мышечной атрофии, активностью и тяжестью ревматоидного воспаления. Сочетание атрофии межостных мышц, мышц тенара и гипотенара с припухлостью пястно-фаланговых, проксимальных межфаланговых суставов, суставов запястья характеризуется как «ревматоидная кисть».
Поражение кожи при РА проявляется нарушениями трофики (сухость и истончение кожных покровов), подкожными кровоизлияниями и мелкоочаговым некрозом вследствие развивающегося васкулита. Характерны ладонные и подошвенные капилляриты, инфаркты кожи в области ногтевых пластинок (дигитальный артериит), геморрагические проявления в области голеней, livedo reticularis. Вазомоторные нарушения, проявляющиеся снижением температуры и цианозом кожи кистей и стоп, обнаруживают у 40-70% больных РА. Нередко развиваются вазомоторные кризы по типу синдрома Рейно.
Для РА характерно появление ревматоидных узелков – безболезненных округлых плотных образований от 2-3 мм до 2-3 см в диаметре, которые выявляются в 2-30% случаев заболевания. Они располагаются преимущественно подкожно на разгибательной стороне суставов пальцев кистей, локтевых суставов и предплечьях, возможна и другая локализация. Ревматоидные узелки не примыкают к глубинным слоям дермы, безболезненные, подвижные, иногда спаянные с апоневрозом или костью. Наличие ревматоидных узелков ассоциируется с высокими титрами РФ в сыворотке крови. Их размер со временем меняется, в период ремиссии они могут полностью исчезать. Появление их в начальной стадии РА является неблагоприятным прогностическим признаком.
Ревматоидный васкулит встречается у 8-20% больных РА, преимущественно мужчин. Характерны кожные проявления (множественные экхимозы, полиморфная сыпь), носовые и маточные кровотечения, поражение внутренних органов с развитием абдоминального синдрома (мезентериальный тромбоз, инфаркт кишечника и др.), в некоторых случаях возможно бессимптомное течение. Для ранней диагностики васкулита необходимо выполнение биопсии кожно-мышечного лоскута с последующим гистологическим исследованием материала.
Периферическая лимфоаденопатия диагностируется у 40-60% больных РА. Наиболее часто поражаются переднее- и заднешейные, подчелюстные, под- и надключичные, подмышечные и паховые лимфатические узлы, при этом выраженность лимфоаденопатии зависит от активности иммуновоспалительного процесса. Размеры лимфатических узлов составляют от 1 до 3 см, они умеренной плотности, безболезненные, не спаяны с кожей, легко смещаемы.
Спленомегалия наблюдается примерно у 25-30% больных РА, при этом наиболее объективные данные можно получить при УЗ-исследовании селезенки.
Анемический синдром. Анемия у больных РА встречается достаточно часто (почти у 50% пациентов), при этом в большинстве случаев речь идет о так называемой «анемии хронического воспаления» (АХВ). Одной из причин развития АХВ у больных РА является ингибирование функциональной активности клеток-предшественников эритропоэза, в результате чего снижается их пролиферативный потенциал, нарушаются процессы дифференцировки и синтеза гема. Второй важный фактор в развитии анемии – нарушение обмена и утилизации железа. У больных РА выявляется снижение поглощения железа и уменьшение связывания трансферрина эритробластами, а также нарушение обмена железа, связанное с его задержкой в органах и клетках ретикулоэндотелиальной системы и замедленным поступлением в костный мозг – так называемый «функциональный» дефицит железа.
Снижение продукции эндогенного эритропоэтина и недостаточная способность костного мозга к повышенной продукции эритроцитов также является одним из патогенетических факторов АХВ при РА. Еще одной причиной анемического синдрома при РА может быть укорочение периода жизни клеток эритроидного ряда.
Поражения легких при РА развиваются у 30-50% больных, причем в 10% случаев эти поражения являются причиной летального исхода. К основным формам поражения легких при РА относятся плеврит, хронический интерстициальный пневмонит, ревматоидные узелки и легочный васкулит. Для всех этих проявлений характерна скудность клинических проявлений и большие трудности при проведении дифференциальной диагностики с сопутствующими заболеваниями органов дыхания.
Плеврит – наиболее частый вид поражения легких у больных РА (на аутопсии выявляется в 40-70% случаев). Сухой плеврит возникает значительно чаще экссудативного, однако в связи со стертой клинической симптоматикой в большинстве случаев обнаруживается лишь посмертно. Экссудативный плеврит прижизненно выявляется у 2-8% пациентов, причем у мужчин в 4 раза чаще, чем у женщин. Классическая клиническая картина обычно отсутствует и плевральный выпот чаще всего диагностируют при рентгенографии органов грудной клетки. Помощь в верификации характера плеврита могут оказать результаты исследования экссудата (повышенное количество лимфоцитов и нейтрофилов в цитограмме, снижение содержания С3-компонента комплемента, высокая концентрация иммунных комплексов и ревматоидного фактора), однако патогномоничные признаки специфического для РА поражения плевры отсутствуют.
Хронический интерстициальный пневмонит (альвеолит) у больных РА – основная причина летальных исходов, связанных с поражением легких. Альвеолит при РА является частым вариантом диссеминированного поражения легких – интерстициальный процессов, характеризующихся прогрессирующим фиброзом и нарушением диффузии газов через альвеолярно-капиллярную мембрану. Клинически хронический интерстициальный пневмонит проявляется у 4-5% больных РА и характеризуется клинической картиной, аналогичной идиопатическому фиброзующему альвеолиту (синдром Хаммена-Ричи): прогрессирующая одышка, крепитация в базальных отделах легких, гипоксемия, двусторонние интерстициальные или инфильтративные изменения на рентгенограммах легких.
Ревматоидные узелки, наиболее частый внесуставной признак РА, могут встречаться и в легочной ткани. Размеры узелков колеблются от нескольких миллиметров до нескольких сантиметров. Обычно узелки обнаруживаются случайно при плановой рентгенографии органов грудной клетки; при выполнении компьютерной томографии с высокой разрешающей способностью частота их выявления существенно увеличивается. У большинства больных РА ревматоидные узелки подвергаются обратному развитию независимо от лечения, реже фиброзируются, крайне редко – разрушаются с образованием каверн.
У части больных РА наблюдается развитие легочного васкулита, в основе которого лежит иммунокомплексное поражение сосудов легких с нарушением микроциркуляции. При прогрессировании васкулита появляются признаки легочной гипертензии, резко ухудшающей прогноз заболевания.
У больных с РА могут развиваться и другие виды поражений легких. В частности, на фоне возросшей лечебной активности, прежде всего связанной с длительным применением метотрексата и других цитостатических средств, наблюдается увеличение случаев развития острых пневмоний, а также повышается риск развития неходжкинских лимфом с поражением легочной ткани. Относительно сочетания РА и рака легких единая точка зрения отсутствует.
В редких случаях при РА встречаются альвеолярные геморрагии, амилоидоз легких, фиброз верхней доли легкого и снижение экскурсий грудной клетки при распространенном поражении костостернальных или костевертебральных сочленений.
Поражение сердца встречается в 22-68% случаев у больных РА, однако при жизни больных оно диагностируется редко, чаще это патологоанатомические находки. Характерно развитие миокардита, выпотного (адгезивного) перикардита, гранулематозного эндокардита и аортита. Типично образование ревматоидных узелков в миокарде, нередко сочетающееся с интерстициальной лимфатической инфильтрацией.
К проявлениям ревматоидного кардита относят: жалобы на умеренные боли в области сердца, увеличение его границ, ослабление I тона на верхушке и отчетливый систолический шум, выслушиваемый при аускультации сердца. На ЭКГ диагностируется синусовая тахикардия, признаки дистрофии миокарда, иногда замедление атриовентрикулярной проводимости. При РА возможно также развитие панкардита, который отличается от ревматического меньшей выраженностью и редким поражением клапанного аппарата.
Поражения почек у больных РА встречается в 10-25% случаев, при этом различают поражения почек, непосредственно связанные с основным заболеванием (гломерулонефрит, амилоидоз) и ятрогенные, обусловленные проводимой противоревматоидной терапией (так называемая «лекарственная» почка). При РА наиболее часто диагностируется мезангиально-пролиферативный (около 60% случаев), реже – мембранозный вариант гломерулонефрита, которые сочетаются с высокой активностью иммуновоспалительного процесса и наиболее часто проявляются изолированным мочевым синдромом. При снижении активности РА нередко нормализуются и показатели мочи, однако в некоторых случаях возможно развитие полного или неполного нефротического синдрома (массивная протеинурия – более 3,5 г/сут, гипо- и диспротеинемия, гиперхолестеринемия, липидурия) с выраженными отеками и артериальной гипертензией. Прогрессирующее поражение почек может приводить к формированию хронической почечной недостаточности и уремии.
У больных с длительностью РА более 7-10 лет возможно развитие амилоидоза почек, для которого характерна стойкая протеинурия (потеря белка составляет до 2-3 г/сут), цилиндурия и периферические отеки. Диагноз верифицируется на основании гистологического исследования нефробиоптата. Это самый прогностически неблагоприятный вариант поражения почек, т.к. средняя продолжительность жизни таких больных составляет 2-4 года.
Поражение желудочно-кишечного тракта наблюдается более чем у 50% больных РА. В основном они связаны с побочным действием лекарственных препаратов – НПВП, ГКС и цитостатиков. Больные жалуются на снижение аппетита, тошноту, тяжесть в эпигастральной области, метеоризм. Возможно развитие острой язвы желудка или 12-перстной кишки, желудочно-кишечного кровотечения. Иногда диагностируется катаральный или атрофический проктосигмоидит, хронический колит, возможно отложение амилоида в слизистой оболочке прямой кишки.
Поражение глаз при РА проявляется иритом, иридоциклитом, эписклеритом и склеритом. Наиболее часто (около 3,5% случаев) диагностируется иридоциклит. Ирит более характерен для ювенильного РА, но может встречаться и у взрослых. Начало процесса, как правило, острое, затем он может принимать затяжное течение, нередко осложняется развитием синехий. Эписклерит сопровождается умеренными болями, сегментарным покраснением переднего отрезка глаза; при склерите возникают сильнейшие боли, развивается гиперемия склер, возможна потеря зрения. При сочетании РА с синдромом Шегрена развивается сухой кератоконъюнктивит.
Поражение нервной системы при РА проявляется в виде периферической полиневропатии. У больных развиваются парестезии, чувство жжения в области нижних и верхних конечностей, снижается тактильная и болевая чувствительность, появляются двигательные расстройства. При активном течении РА иногда наблюдаются симптомы полиневрита с сильными болями в конечностях, чувствительными или двигательными нарушениями, атрофией мышц. Возможны нарушения вегетативной нервной системы, проявляющиеся гипер- или гипотермией, повышенным потоотделением, трофическими расстройствами.
У больных РА нередко развиваются различные эндокринные нарушения, наиболее частым из которых является аутоиммунный тиреоидит. Характерными клиническими симптомами являются припухлость и болезненность при пальпации области щитовидной железы, а также положительная реакция Бойдена (появление антител к ткани щитовидной железы).
Диагностические критерии. Основой диагностики РА являются клинические проявления заболевания, лабораторные данные, а также результаты рентгенологического исследования суставов.
Диагностические критерии РА, используемые в настоящее время, были предложены Американской коллегией по ревматологии в 1997 году. Данные критерии получили широкое распространение ввиду высокой их чувствительности (91-94%) и специфичности (89%). Диагноз РА ставится при наличии 4 из 7 критериев, при этом критерии с 1-го по 4-й должны присутствовать у больного не менее 6 недель.
| Критерии | Определение |
| Утренняя скованность Артрит трех или большего количества суставов Артрит суставов кисти Симметричный артрит Ревматоидные узелки Положительный ревматоидный фактор в сыворотке крови Рентгенологические изменения | Утренняя скованность суставов не менее одного часа, существующая в течение 6 недель Припухлость периартикулярных мягких тканей или наличие жидкости в полости сустава, определяемые врачом по крайней мере в трех суставах Припухлость хотя бы одной группы следующих суставов: проксимальных межфаланговых, плюснефаланговых или лучезапястных Билатеральное поражение проксимальных межфаланговых, пястно-фаланговых или плюснефаланговых суставов Подкожные узлы, определяемые врачом на разгибательной поверхности предплечья вблизи локтевого сустава или в области других суставов Наличие в сыворотке крови ревматоидного фактора, определяемого любым методом, позволяющим его выявить менее чем у 5% здоровых лиц в популяции Изменения, типичные для ревматоидного артрита, в лучезапястных суставах и суставах кисти, включающие эрозии или декальцификацию кости (кисты), расположенные вблизи пораженных суставов |
Лабораторная и инструментальная диагностика. Как показывает клинический опыт, большинство лабораторных показателей (за исключением ревматоидного фактора) не являются патогномоничными для РА, но тем не менее они имеют важное значение для оценки степени активности заболевания, а также для динамического наблюдения за больным на амбулаторном этапе.
Гемограмма. Анемия является одним из наиболее частых системных проявлений при РА и встречается у 45-50% больных. Для нее характерны нормо- или гипохромия, микроцитоз эритроцитов, умеренное снижение содержания железа в сыворотке крови и насыщения трансферрина железом при одновременном повышении общей железосвязывающей способности сыворотки крови, высокая концентрация ферритина, нормальное количество ретикулоцитов и сужение эритроидного ростка по результатам исследования миелограммы. В большинстве случаев анемический синдром при РА коррелирует с активностью основного заболевания и рассматривается как анемия хронического воспаления (АХВ).
Количество ретикулоцитов в периферической крови у больных РА, даже при наличии анемического синдрома, как правило, не превышает нормальных показателей (1,0-1,5%).
Количество лейкоцитов у больных РА чаще всего в пределах нормальных значений, хотя иногда наблюдается умеренный лейкоцитоз. Лейкоцитарная формула, как правило, не изменена. При длительном течении РА нередко развивается лейкопения, особенно при наличии у больных спленомегалии. Снижение количества лейкоцитов может быть связано с проводимой терапией цитостатиками, НПВП и другими лекарственными препаратами. Стойкая лейкопения с низким содержанием нейтрофилов и сопутствующей спленомегалией характерна для синдрома Фелти.
РА часто сопровождается развитием эозинофилии и тромбоцитоза. Следует отметить, что повышение содержания эозинофилов в периферической крови нередко встречается у больных с системными проявлениями РА и сопутствующим васкулитом, может развиваться также при лечении препаратами золота и нередко предшествует кожным аллергическим проявлениям. Тромбоцитоз при РА встречается достаточно часто, при этом установлен отчетливый параллелизм с клинико-лабораторными показателями активности заболевания. Тромбоцитопения у больных РА встречается редко и носит, как правило, аутоиммунный или ятрогенный характер.
Для определения активности ревматоидного процесса важным критерием является СОЭ. Этот показатель выявляет и определяет степень воспалительной активности и отражает клиническую эффективность проводимой терапии. Повышение СОЭ на протяжении длительного времени служит также определенным прогностическим показателем. Если при выраженном воспалении суставов СОЭ остается в норме, то диагноз РА представляется сомнительным. В период ремиссии заболевания этот показатель может быть нормальным, в то время как его повышение нередко является предвестником очередного обострения.
С-реактивный белок (СРБ) – это глобулин, который выявляется в крови при различных воспалительных заболеваниях. У здоровых людей СРБ определяется в следовых количествах, тогда как при РА его концентрация в сыворотке крови может увеличиваться в десятки раз. В период обострения заболевания содержание СРБ постоянно увеличено, в ряде случаев даже без повышения СОЭ. Значения СРБ, наряду с другими лабораторными и клиническими данными, являются важным показателем для диагностики степени активности РА.
Протеинограмма у больных РА характеризуется повышенным содержанием α2 и γ-глобулинов, концентрация которых коррелирует с активностью иммуновоспалительного процесса. В крови больных увеличиваются также концентрация церулоплазмина, трансферрина, ферритина и лактоферрина.
Ревматоидный фактор является своеобразным маркером аутоиммунных нарушений у больных РА. Проведенными клиническими исследованиями установлено, что наличие РФ в сыворотке крови больных РА не только подтверждает диагноз этого заболевания, но часто характеризует его течение и прогноз. Так, наличие РФ в высоких титрах с самого начала суставного процесса указывает на неблагоприятную эволюцию заболевания, тогда как у больных РА с низким содержанием РФ в сыворотке крови прогрессирование болезни идет значительно медленнее.
РФ относятся к антителам класса IgM, однако описаны и РФ классоф IgG, IgA, IgE и IgD. Для определения РФ используют реакции латекс-агглютинации (проба положительная при титре 1:20 и выше) и Валера-Розе, последняя считается классической. В ней используют эритроциты барана, «нагруженные» антителами сыворотки крови кролика (в субагглютинирующем титре). Добавление к ним сыворотки, содержащей РФ, ведет к агглютинации. При модификации используют эритроциты человека, сенсибилизированные антителами кролика (реакция с титром 1:32 и выше – положительная).
Для выявления РФ все большее значение приобретают радиоиммунные методы, в частности «сэндвич-техника» (связанные IgG на поверхности пластика или частиц целлюлозы). С помощью этой методики в 30-50% случаев «серонегативного» РА удается определить диагностические титры РФ. Более сложным и дорогостоящим является радиоиммунный метод обнаружения РФ с использованием ¹²5I. С помощью гистохимических методов можно выявить РФ в синовиальной ткани, лимфатических узлах и ревматоидных узелках. Показатель РФ-продуцирующих плазматических клеток составляет 5-50%.
В последнее время все чаще используется иммуноферментный метод определения РФ с помощью моноклональных антител.
Изучение функциональной активности мононуклеарных фагоцитов включает в себя оценку их подвижности, фагоцитарную и микробоцидную активность, состояние метаболических процессов, а также выработку провоспалительных цитокинов (ИЛ-1β, ФНО-α и др.). У больных с РА наблюдается высокая концентрация цитокина, нарастающая по мере увеличения активности воспалительного процесса.
С учетом того, что в лечении РА широко используются НПВП, важным является определение концентрации простагландина Е2 в сыворотке крови. Установлено значительное повышение содержания ПГЕ2 у больных с суставно-висцеральной формой РА, серопозитивным клинико-иммунологическим вариантом заболевания, а также у пациентов с высокой активностью РА.
Исследование Т-системы иммунитета у больных РА включает в себя оценку как количественных, так и функциональных показателей. К ним относятся определение количества Т-лимфоцитов и их субпопуляций, исследование пролиферативного ответа лимфоцитов на аллергены или неспецифические митогены – фитогемагглютинин (ФГА) и конканавалин-А (Кон-А), определение чувствительности лимфоцитов к иммуномодуляторам, определение активности ИЛ-2, интерферонов и другие методы.
Для определения количества Т-лимфоцитов и их субпопуляций используют иммунофлюоресцентный метод с моноклональными антителами (МКАТ), полученными к дифференцировочным антигенам клеток. Одним из методов определения функционального состояния Т-лимфоцитов служит реакция бласттрансформации лимфоцитов (РБТЛ). Эта реакция позволяет выявить способность Т-лимфоцитов отвечать трансформацией в бластные клетки в присутствии митогенов (ФГА, Кон-А), антигенов, к которым сенсибилизирован организм, а также чужеродных лимфоцитов.
Весьма распространенным методом определения функционального состояния Т-системы иммунитета служит реакция торможения миграции лейкоцитов (РТМЛ) в присутствии ФГА, Кон-А или антигенов.
Для оценки функционального состояния системы гуморального иммунитета используют количественное определение иммуноглобулинов в плазме крови. В сыворотке крови больных с серопозитивным РА определяется повышение содержания всех классов иммуноглобулинов – IgG, IgM и IgA. У 30-50% больных РА может наблюдаться повышение концентрации криоглобулинов, при этом криоглобулинемия зачастую носит смешанный характер (IgM/IgG, IgG/IgG, IgA/IgG). Содержание криоглобулинов значительно увеличивается при системных проявлениях РА: пульмоните, дерматите, васкулите, синдроме Рейно, синдроме Фелти и др.
Большое значение для диагностики степени активности иммуновоспалительного процесса при РА имеет определение концентрации С3-компонента комплемента в сыворотке крови. Уровень содержания С3-компонента комплемента у больных РА, как правило, в норме или незначительно повышен даже в остром периоде заболевания. Уменьшение его содержания наблюдается при тяжелых суставно-висцеральных формах заболевания, что свидетельствует об активации системы комплемента вследствие формирования иммунных комплексов.
Формирование иммунопатологических реакций при РА связано с образованием растворимых комплексов антиген-антитело – циркулирующим иммунных комплексов (ЦИК). Клиническое значение ЦИК состоит в том, что их высокая концентрация в крови больных РА является показателем активности заболевания, а также свидетельствует о системности поражения. Кроме того, изучение содержания ЦИК в динамике позволяет оценить эффективность проводимой терапии. Количество ЦИК резко повышено у больных с серопозитивным вариантом РА (часто выше 100 ЕД при норме 22-66 ЕД).
Исследование синовиальной жидкости также имеет диагностическое значение при РА. Накапливающийся экссудат характеризуется увеличением общего числа клеток, синовиальная жидкость становится мутной, ее вязкость снижается, выпадают хлопья фибрина. При РА концентрация белка обычно достигает 40-70 г/л. При помощи метода преципитации в синовиальной жидкости удается определить IgM, который в норме отсутствует. Содержание IgA и IgG повышено в 3-4 раза. Цитологическое исследование синовиальной жидкости позволяет судить об активности воспалительного процесса: при высокой активности РА наблюдается нарастание цитоза (до 15-20·109/л клеток и более) с преобладанием сегментоядерных лейкоцитов (более 80%), а также рагоцитов (выше 50%). Рагоциты – это гранулоциты, содержащие единичные или множественные включения в виде серых телец в голубой цитоплазме клеток размером 0,5-2,0 мкм.
Миелограмма. При цитологическом исследовании костного мозга у больных РА отмечается увеличение процентного содержания моноцитов, лимфоцитов и плазматических клеток, коррелирующее с активностью иммуновоспалительного процесса. Общее количество миелокариоцитов, а также содержание лимфоцитов и эозинофилов, как правило, не отличается от нормальных показателей. У части пациентов наблюдается некоторое раздражение миелоидного ростка гемопоэза и ингибирование пролиферативной активности и процессов созревания клеток эритроидного ряда.
Рентгенологическое исследование необходимо как для диагностики РА, так и для наблюдения за течением заболевания в динамике. На рентгенограммах суставов больных РА I стадии выявляется припухлость мягких тканей и околосуставной остеопороз (диффузный или пятнистый). При развитии остеопороза эпифизы пораженного сустава выглядят более прозрачными, чем в норме. Для I рентгенологической стадии РА характерна также кистовидная перестройка костной ткани.
Сужение суставных щелей является ценным диагностическим признаком, свидетельствующим о деструкции суставного хряща. Суставные поверхности становятся нечеткими и неровными, иногда наблюдается прямое соприкосновение костей, составляющих сустав. При образовании значительного дефекта кортикального слоя на рентгенограммах выявляются вначале единичные (II стадия) эрозии (узуры), а затем множественные (III стадия), которые со временем существенно увеличиваются в размерах.
На поздних стадиях РА рентгенологически определяются выраженные деструктивные изменения эпифизов костей с подвывихами. Финальной стадией ревматоидного процесса в суставах является развитие множественных анкилозов (IV стадия).
В последнее время для диагностики РА используют специальные методы исследования суставов, в частности артроскопию. Применение этого метода дает возможность диагностировать воспалительные и/или дегенеративные повреждения хряща, оценивать состояние синовиальной оболочки, а также «прицельно» брать материал для последующего морфологического исследования.
Из новых диагностических методов следует отметить компьютерную томографию и ЯМР-томографию. С их помощью можно выявлять изменения костей и околосуставных тканей, визуализация которых при выполнении обычной рентгенографии не представляется возможной.
Широко внедряется в клиническую практику ультразвуковое сканирование суставов. Оно дает возможность определять в динамике состояние синовиальной оболочки, хряща и суставной капсулы, прилегающих мышц, а также диагностировать минимальный суставной выпот и асептический некроз головок бедренных костей.
Осложнения. Большинство осложнений РА связано, как правило, с проводимой патогенетической терапией заболевания. Вместе с тем у больных РА возможно развитие вторичного амилоидоза, остеопороза (остеопенического синдрома) и гематологических нарушений, существенно влияющих как на качество, так и на продолжительность жизни больных.
Вторичный амилоидоз встречается у 5-10% больных РА, преимущественно при длительном торпидном течении болезни с высокой активностью и выраженными деструктивными изменениями в суставах. Отложение амилоида в почках клинически проявляется постепенно нарастающей протеинурией (до 3 г/л и более) с формированием полного нефротического синдрома и развитием ХПН. Амилоид может откладываться и в желудочно-кишечном тракте, что клинически проявляется синдромом нарушенного всасывания, упорными поносами, снижением массы тела, нарушением белкового, жирового и углеводного обмена, развитием гиповитаминоза, ЖДА, гепато- и спленомегалии и др. Пункционная биопсия почек играет доминирующую роль при диагностике вторичного амилоидоза.
Остеопенический синдром при РА встречается достаточно часто. Снижение костной массы у этих пациентов обусловлено в первую очередь развитием хронического иммуновоспалительного процесса, в индукции которого принимают непосредственное участие провоспалительные цитокины, ускоряющие костную резорбцию за счет стимуляции остеокластогенеза. С этим механизмом связывают развитие локального (околосуставного) остеопороза, однако не исключается и системное действие интерлейкинов на костную ткань, что подтверждает существование обратной корреляционной зависимости между минеральной плотностью кости и показателями активности воспалительного процесса (величиной СОЭ, концентрацией СРБ, сиаловых кислот и фибриногена). Потере костной ткани способствует и поражение локомоторного аппарата у больных РА, приводящее к ограничению общей физической и двигательной активности.
РА ассоциируется в первую очередь с повышенной костной резорбцией, процесс образования кости, как правило, не нарушен.
Развитию остеопороза у больных РА способствует также широкое использование базисных цитостатических препаратов (метотрексата), циклоспорина А (сандиммуна) и глюкокортикоидов (преднизолона), негативно влияющих на процессы костного ремоделирования.
Гематологические нарушения, встречающиеся у больных РА, разнообразны, при этом наиболее тяжелыми являются цитопенический синдром и гипоплазия (аплазия) костного мозга. Этиология и патогенез этих синдромов до настоящего времени изучены недостаточно, в связи с чем диагностический процесс нередко затягивается, а применяемые лечебные программы зачастую оказываются недостаточно эффективными.
Не исключается вирусная этиология аплазий. Это подтверждается рядом клинических наблюдений за больными с острой парвовирусной В19 инфекцией, сопровождающейся лихорадкой, лейкопенией, анемией, гемолитическим синдромом и красноклеточной аплазией костного мозга. Выздоровление пациентов сопровождается появлением в сыворотке крови антител к парвовирусу В19 и исчезновением вирусемии, определяемой с помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР).
В последнее время все больше появляется данных о возможности сочетания РА и злокачественных гематологических заболеваний – неходжкинских лимфом, множественной миеломы, миелодиспластического синдрома, острых лейкозов и др.
Дифференциальная диагностика. Развернутая клиническая картина РА при наличии типичных рентгенографических изменений суставов, как правило, не вызывает затруднений в постановке правильного диагноза. В то же время формы РА с атипичным началом и течением воспалительного процесса при сочетании его с другими болезнями соединительной ткани вызывают значительные трудности, что требует проведения углубленной дифференциальной диагностики. Д
Достаточно часто дифференциальный диагноз проводят с ревматизмом и остеоартрозом.
| Признак | Ревматоидный артрит | Ревматизм | Остеоартроз |
| Боли в суставах в острой фазе | Интенсивные | Интенсивные | Умеренные |
| Утренняя скованность движений | Выражена | Отсутствует | Отсутствует |
| Признаки воспаления суставов | Постоянно выражены | Выражены в острой фазе | Не выражены |
| Подвижность суставов | Ограничена незначительно | Ограничена в острой фазе | В норме или ограничена |
| Поражение сердца | Миокардиодистрофия | Ревмокардит или порок сердца | Отсутствует |
| Течение болезни | Прогрессирующее | Артрит быстро купируется | Медленно прогрессирующее |
| Атрофия мышц | Выражена, прогрессирует | Отсутствует | Слабо выражена |
| Связь с очаговой инфекцией | Выражена | Выражена | Не выражена |
| Рентгенография суставов | Остеопороз, сужение суставных щелей, узуры, анкилозы | Нет изменений | Сужение суставных щелей, экзостозы |
| СОЭ | Заметно повышена | Повышена в острой фазе | В норме |
| Гипер-γ-глобулин-емия | Характерна | Только в острой фазе | Отсутствует |
| Титр АСЛ-О, АСЛ-S | Менее 1:250 | Более 1:250 | В норме |
| Ревматоидный фактор | Положительный при серопозитивном варианте РА | Отрицательный | Отрицательный |
| Эффект от применения салицилатов | Слабо выражен | Хороший | Отсутствует |
Кроме того, РА необходимо дифференцировать от синдрома Фелти, реактивных артритов, СКВ, подагрического и псориатического артрита.
Синдром Фелти. Для синдрома Фелти характерно снижение массы тела, генерализованная лимфоаденопатия, спленомегалия и лейкопения, пигментация кожи лица и конечностей, развитие язвенного поражения голеней. У 90% больных выявляется РФ в высоких титрах и эрозивные изменения костей на рентгенограммах. Часто выявляются антинуклеарные антитела (АНА) и LE-клетки. Часто возникают инфекционные осложнения, которые не сопровождаются увеличением количества лейкоцитов в периферической крови. Возможно развитие тромбоцитопении и гемолитической анемии различной степени выраженности.
Реактивный артрит (РеА) встречается преимущественно у людей молодого возраста: начало заболевания связывается с перенесенной инфекцией (мочеполовой инфекцией, чаще всего хламидийной, острой кишечной инфекцией (дизентерия, иерсиниоз) и др.). Для болезни Рейтера характерна триада симптомов: артрит, уретрит и конъюнктивит. Поражаются преимущественно крупные суставы нижних конечностей, характерен «лестничный» тип поражения суставов снизу вверх, рецидивирующее течение артрита. При РеА отсутствует утренняя скованность, в крови не определяется РФ, эрозивные изменения суставов при рентгенологическом исследовании выявляются только при хронических формах заболевания. Во многих случаях определяется носительство антигена HLA B27.
Системная красная волчанка (СКВ). Первые проявления заболевания весьма часто напоминают РА. Встречается преимущественно у женщин детородного возраста. В то же время для СКВ характерны высокая лихорадка (39-40ºС), поражение кожи (симптом «бабочки»), полисерозит, частое вовлечение почек уже в начальном периоде болезни (люпус-нефрит), а также развитие лейкопении, анемии, тромбоцитопении, наличие LE-клеток и АНА в диагностических титрах. Кроме того, отличительной чертой СКВ является отсутствие узураций суставов даже при длительном течении артритов.
Подагрический артрит возникает преимущественно у мужчин в возрасте 40-50 лет. Симметричности поражения суставов не наблюдается, выраженные клинические проявления артрита, чаще I пальца стопы, сохраняются от 5 до 20 дней. Характерным проявлением поражения суставов при подагре является наличие дефектов костной ткани в эпифизах пальцев стоп по типу «пробойников», выявляемых рентгенологически. У части больных подагрой в области ушных раковин и около суставов появляются тофусы. В периферической крови увеличено содержание мочевой кислоты (более 0,40 ммоль/л). Кристаллы ее обнаруживаются в синовиальной жидкости и биоптатах синовиальной оболочки суставов. Нередко наблюдается и поражение почек (так называемая «подагрическая почка»).
Псориатический артрит. Для этого заболевания, так же как и для РА, характерен суставной синдром. Разница в том, что при псориазе поражаются главным образом дистальные межфаланговые суставы. Отличительным признаком являются изменения кожи, а также «мумификация» рук, «сосискообразная» форма пальцев, тестоватая консистенция кожи. Кроме того, характерно развитие значительных суставных деформаций, рентгенологически диагностируется остеолиз и разрушение костей. Терапевтический эффект от проведения традиционной терапии, используемой при РА, при данном заболевании значительно ниже.
Лечение. Основной целью лечения больных РА следует считать достижение и поддержание клинико-лабораторной ремиссии или клинического улучшения. Для реализации этой цели необходимо решить следующие задачи:
1) купирование воспалительного и болевого синдромов посредством назначения противовоспалительных (антифлогистических) и обезболивающих препаратов («актуальная» терапия);
2) воздействие на основные патогенетические механизмы РА (базисная терапия) для предотвращения прогрессирования заболевания;
3) осуществление комплекса реабилитационных мероприятий.
К препаратам первого ряда, применяемых для лечения больных РА и оказывающих выраженный противовоспалительный эффект, относятся НПВП и ГКС. Механизм действия первых связан с угнетением синтеза простагландинов, кининов, активных кислородных радикалов и других провоспалительных медиаторов, подавлением адгезии нейтрофилов к эндотелию за счет ингибирования экспрессии L-селектина, что приводит к снижению экссудативных воспалительных явлений. НПВП уменьшают также повреждение тканей за счет торможения клеточной пролиферации.
Все известные НПВП близки по фармакологическим свойствам и механизмам действия. Их антифлогистический эффект связывают с подавлением циклооксигеназы (ЦОГ) – ключевого фермента метаболизма арахидоновой кислоты. В настоящее время известны 2 изоформы ЦОГ. В тканях содержится ЦОГ-1, синтезируемая в физиологических условиях и регулирующая синтез простагландинов, защищающих от повреждения слизистую оболочку ЖКТ и почки. Концентрация ЦОГ-2 в тканях в норме крайне низкая, однако она резко повышается при воспалительных процессах под влиянием биологически активных веществ (цитокинов, эндотоксинов, митогенов и др.). При этом ЦОГ-2 играет важнейшую роль в синтезе простагландинов, вызывающих и поддерживающих как местные, так и общие воспалительные реакции.