Клиническая фармакология бета – адреноблокаторов
ББ – неоднородная по своим фармакологическим эффектам группа лекарственных препаратов, единственным общим свойством которых является конкурентный антагонизм в отношении ß1- адренергических рецепторов.
Существует два класса - ß-адренорецепторов. Стимуляция ß1-рецепторов, расположенных в сердце, приводит к увеличению ЧСС, сократимости и улучшению АВ – проводимости. Блокада ß1-рецепторов уменьшает эти эффекты как при нагрузке или стрессе, так и в покое при повышении тонуса СНС. ß2-рецепторы распространены более широко, чем ß1- рецепторы. Активация этих рецепторов приводит к таким разнообразным эффектам, как бронходилатация, периферическая вазодилатация и липолиз. Многие побочные реакции ББ, в частности бронхоспазм, обусловлены блокадой ß2 – рецепторов. Различают ББ кардиоселективные (КС), вызывающие блокаду ß1 - адренорецепторов, и неселективные, блокирующие ß1 – и ß2 - адренорецепторы. ББ характеризуются также наличием или отсутствием внутренней симпатомиметической активности (ВСА), мембраностабилизирующей активности (МСА), вазодилатирующих свойств (ВДС), липофильности (табл.1).
Селективные β1-дреноблокаторы в той или иной степени блокируют β1 -адренорецепторы миокарда и мало влияют на β2 – адренорецепторы в бронхах и сосудах. Однако в более высоких дозах кардиоселективные ББ блокируют также и β2 – адренорецепторы и способны спровоцировать бронхоспазм. Поэтому при бронхиальной астме применение ББ не рекомендуется. Коррекция тахикардии у пациентов с бронхиальной астмой, получающих β– адреномиметики, является одной из актуальных проблем, особенно при сопутствующей ИБС. Селективность к β1 -адренорецептораму метопролола сукцината CR/ХL выше, чем у атенолола, в результате чего он достоверно меньше влияет на объем форсированного выдоха у больных бронхиальной астмой и при применении форматерола обеспечивает более полное восстановление бронхиальной проходимости. Селективность по отношению к β1 – адренорецепторам приобретает важное клиническое значение не только при бронхообструктивных заболеваниях легких, но и при использовании ББ у больных АГ с сопутствующими заболеваниями периферических сосудов (болезнь Рейно, перемежающаяся хромота). При использовании селективных β1 – адреноблокаторов β2 – адренорецепторы, оставаясь активными, реагируют на эндогенные катехоламины и экзогенные адреномиметики, что сопровождается вазодилатацией.
Таблица 1. Основные фармакологические свойства бета-адреноблокаторов
| Препараты | КС | ВСА | МСА | ВДС | Липофильность | Дозы, мг/сут (кратность приема) | Выведение: печень/почки |
| Атенолол Ацебутолол Бетаксолол Бисопролол Карведилол | +2 +1 +2 +3 +1 | +1 | +1 +1 +2 | +1 | -1 +2 +3 +2 +3 | 25-100 (1-2) 200-800 (1-2) 10-20 (1) 2,5-10 (1) 25-50 (2) | 10/90 60/40 85/15 50/50 100/0 |
| Лабетолол Метопролол* Надолол Небиволол | +2 +3 | +1 | +2 +1 | +3 +3 -1 +2 | 200-800 (2-3) 50-200 (2-3) 40-160 (1) 2,5-10 (1) | 100/0 100/0 0/100 60/40 | |
| Окспренолол Пиндолол Пропранолол* Соталол Тимолол Целипролол | +1 | +2 +2 +2 | +1 +2 | +1 +1 | +3 +2 +3 -1 +3 +1 | 60-200 (2-3) 10-40 (2-3) 40-240 (2-3) 80-160 (1-2) 20-60 (2) 200-400 (1-2) | 100/0 60/40 100/0 10/90 80/20 40/60 |
Примечание. * - существуют ретардные формы метопролола (беталок ZOK) и пропранолола (индерал LA), эффективные при приеме 1 раз в день.
Общепринятой классификации ББ не существует. Наиболее часто используется разделение ББ на группы в зависимости от наличия или отсутствия вазодилатирующих свойств и β1-адреноселективности.
ББ без вазодилатирующих свойств: неселективные (пропранолол, надолол, окспреналол, соталол, тимолол и др.); β1-селективные (атенолол, бетаксолол, бисопролол, метопролол идр.).
ББ с вазодилатирующими свойствами: неселективные (лабетолол, пиндолол, и др.); β1-селективные (каведилол, небиволол, целипролол и др.).
Можно выделить четыре основных механизма вазодилатации: выраженная ВСА в отношении β2-адренорецепторов сосудов, в частности, у пиндолола и целипролола; блокада α1 – и (или) α2 – адренорецепторов, как у карведилола и лабетолола; высвобождение из эндотелиальных клеток оксида азота, обладающего вазодилатирующими свойствами, как у небиволола; прямое сосудорасширяющее действие. У многих больных ССЗ общее периферическое сосудистое сопротивление (ОПСС) повышено и поэтому при прочих равных условиях для их длительной терапии более предпочтительным является назначение ББ с вазодилатирующими свойствами.
Некоторые ББ оказывают слабый агонистический эффект на бета-адренорецепторы, т.е. им свойственна внутренняя симпатомиметическая активность. Показано, что препараты с ВСА – окспреналол, пиндолол, практолол мало влияли на ЧСС и летальность у пациентов, перенесших острый инфаркт миокарда, в отличие от метопролола, пропранолола, атенолола и тимолола. Установлено, что буциндолол, обладающий свойствами частичного агониста, не изменял ЧСС и не оказывал существенного влияния на летальность при ХСН в отличие от метопролола, карведилола и бисопролола. Препараты с ВСА стимулируют бета-адренорецепторы артериол и т.о. препятствуют росту ОПСС, оказывают меньшее атерогенное воздействие, реже вызывают синдром отмены.
Мембраностабилизирующая активность ББ обусловлена блокадой натриевых каналов и свойственна лишь пропранололу и некоторым другим препаратам. Она не имеет клинического значения при назначении терапевтических доз этих препаратов и проявляется возникновением аритмий при интоксикации вследствие их передозировки.
В зависимости от растворимости в жирах и воде ББ разделяются на липофильные, гидрофильные и амфофильные.
До недавнего времени считалось, что от липофильных свойств ББ зависят лишь их фармакокинетические особенности. Так, липофильные ББ – метопролол, бетаксолол, пропранолол и др. быстро и почти полностью (более 90%) всасываются в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ) и метаболизируются в печени (до 80-100%), что следует учитывать при их назначении пациентам с нарушенной функцией печени. Например, разовые дозы или кратность приема липофильных ББ необходимо уменьшить у пожилых больных, при циррозе печени или ХСН.
Гидрофильные ББ – атенолол, надолол, соталол и др. не полностью (30-70%) и неравномерно всасываются в ЖКТ, при этом они в незначительной степени (0-20%) метаболизируются в печени. Гидрофильные ББ экскретируются почками с мочой в неизменном виде (40-70%), либо в виде метаболитов. Поэтому при назначении гидрофильных ББ необходимо учитывать функцию почек. У пациентов с низкой скоростью клубочковой фильтрации (СКФ) – менее 30-50 мл/мин суточную дозу гидрофильных ББ следует уменьшить. С другой стороны, фармакокинетика гидрофильных ББ, в отличие от липофильных, не изменяется у злостных курильщиков и при совместном применении с барбитуратами, фенитоином, рифампицином. Эти препараты хуже проникают через гематоэцефалический барьер и поэтому они реже вызывают такие побочные эффекты со стороны ЦНС, как общая слабость, сонливость, бессонница, кошмарные сновидения, депрессия и т.п.
Жиро-водорастворимые (амфофильные) ББ, в частности бисопролол, имеют два пути выведения из организма. От 40 до 60% всосавшейся в ЖКТ дозы амфофильного препарата метаболизируется в печени, а остальная часть выводится почками в неизмененном виде. Сбалансированный клиренс бисопролола, целипролола, ацебутолола обуславливает большую их безопасность при лечении больных ССЗ с сопутствующими нарушениями функций печени и почек.
По-видимому лишь липофильные ББ обладают кардиопротективным действием. Установлено, что длительное применение липофильных ББ – бисопролола, метопролола, пропранолола, тимолола, а также карведилола и ацебутолола снижало смертность у больных, перенесших инфаркт миокарда, на 20-50%. С другой стороны, такие гидрофильные ББ, как атенолол и соталол, не оказывали существенного влияния на смертность больных, перенесших инфаркт миокарда.
Применение неселективных ББ в течение от 6 мес до 2 лет сопровождается повышением триглицеридов в диапазоне от 5 до 25% и снижением холестерин фракции липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) в среднем на 13%. Влияние неселективных ББ на липидный профиль связывают с ингибированием липопротеинлипазы, так как β - адренорецепторы, снижающие активность липопротеинлипазы, оказываются без контррегуляции со стороны β2 – адренорецепторов, являющихся анатагонистами в отношении этой ферментной системы. Повышение триглицеридов и снижение ЛПВП не характерно для высокоселективных ББ, при этом имеются данные, что метопролол замедляет процесс атерогенеза.
Влияние ББ на обмен углеводов опосредуется через β2 – адренорецепторы, так как они регулируют секрецию инсулина и глюкагона в мускулатуре и синтез глюкозы в печени. Применение неселективных ББ при сахарном диабете 2 типа сопровождается гипергликемией, в то время как при переходе на кардиоселективные препараты эта реакция устраняется полностью. Установлено, что метопролол и бисопролол по влиянию на углеводный обмен при сахарном диабете 2 типа не отличается от плацебо. Тем не менее чувствительность к инсулину снижается при использовании всех ББ, причем под влиянием неселективных препаратов более существенно.
Основные побочные эффекты ББ: бронхоспазм, чувство усталости, депрессия, повышенная утомляемость, нарушение сна и неприятные сноведения, брадикардия и АВ-блокады, ухудшение липидного профиля. Приведенные нежелательные явления чаще наблюдаются при использовании неселективных ББ.
Противопоказания к назначению ББ: абсолютные – гипотензия с систолическим АД меньше 90 мм рт.ст., бронхиальная астма, хронические обструктивные болезни легких, АВ – блокада II – III степени; относительные – брадиаритмии, застойная СН, феномен Рейно.