B-адренонегативные средства

b-адреноблокаторами называют лекарственные средства, которые связываются с b-адренорецепторами и занимают их активный центр, препятствуя стимуляции рецептора эндогенными и экзогенными адреномиметиками. Иными словами – b-адреноблокаторы являются конкурентными антагонистами b-адреномиметиков.

b-адренорецепторы расположены в миокарде (b₁), гладких мышцах бронхов и миометрия (b₂), в печени и жировой ткани (b₂ и b₃), поэтому основные эффекты b-адреноблокаторов связаны с влиянием на эти органы. Однако, в клинической практике, b-адреноблокаторы применяют, главным образом, в расчете на b₁-адреноблокирующее действие.

В клинической практике в настоящее время применяют классификацию b-адреноблокаторов не только по селективности к b₁-адренорецепторами, но и с учетом наличия у них дополнительных свойств. Ниже представлен вариант такой классификации (ВСА – внутренняя симпатомиметическая активность, МСА – мембраностабилизирующая активность)

	b1,b2-адреноблокаторы	b1-адреноблокаторы	a,b-адреноблокаторы
КЛАСС I (ВСА, МСА)	окспренолол	ацебутолол	лабеталол
КЛАСС II (МСА)	пропранолол	метопролол	проксодолол
КЛАСС III (ВСА)	пиндолол	талинолол
КЛАСС IV (без доп. активности)	тимолол, надолол, соталол	атенолол, бетаксолол, бисопролол, эсмолол

По D.R. Laurence, P.N. Bennett, M.J. Brown, 1997 с изм.

Неселективные b₁b₂-адреноблокаторы

Пропранолол (Propranolol, Anaprilin, Obsidan) МД: Молекула пропранолола существует в 2 стереоизомерных формах: l- и d-пропранолола. b-адреноблокирующей активностью обладает только l-пропранолол. Он неизбирательно блокирует активные центры b₁- и b₂-адренорецепторов периферических тканей и препятствует, тем самым, активации рецепторов адреномиметиками. В конечном итоге на фоне введения пропранолола снижаются симпатические влияния на органы и ткани и возрастают парасимпатические влияния.

ФК: Пропранолол является высоколипофильным соединением, поэтому он достаточно хорошо всасывается после перорального приема, но при этом подавляющее количество лекарства проходит по системе воротной вены в печень, где подвергается метаболической инактивации системой микросомальных ферментов печени. В итоге, биодоступность пропранолола после приема внутрь не превышает 20-25%.

Для повышения биодоступности пропранолол рекомендуют принимать во время еды или сразу после нее, т.к. при этом часть ферментативных систем печени занята в процессе пищеварения и бóльшая часть лекарства достигает системного кровотока. Кроме того, биодоступность пропранолола возрастает при его регулярном применении. Считают, что это связано со способностью пропранолола уменьшать кровоток в системе воротной вены, при этом пропранолол поступает в полую вену, минуя печень (его биодоступность может возрастать до 50%).

В крови пропранолол, ввиду высокой липофильности, связан с белками плазмы практически на 90% (в основном с кислым a₁-гликопротеином). Применение совместно с пропранололом лекарственных средств, которые также интенсивно связываются с белком (сульфаниламиды, сахаропонижающие средства, антикоагулянты) может приводить к вытеснению пропранолола из связи с белком и возрастанию доли свободного лекарства с развитием токсических эффектов.

Благодаря высокой липофильности пропранолол имеет большой объем распределения (3-5 л/кг) и хорошо проникает через гематоэнцефалический барьер в ЦНС. При этом в нервной системе создаются концентрации лекарства, которые в 15-20 раз превышают уровень лекарства в периферической крови.

Элиминация пропранолола происходит, главным образом, печенью, поэтому у людей с нарушением функции печени применять его следует крайне осторожно. В процессе метаболизма пропранолола образуется большое число метаболитов из которых клиническое значение имеет 4-гидроксипропранолол, который также является b-адреноблокатором короткого действия.

Коммерческие препараты пропранолола представляют собой смеси d- и l-изомеров молекул, причем у различных производителей соотношение изомеров может значительно отмечаться (как следствие, это приведет к различиям в действии лекарства, несмотря на прием его «равных» доз). Оптимальным является соотношение изомеров в препарате «Обзидан» (80% l-изомера и 20% d-изомера). В последнее время было показано, что l-изомер пропранолола способен захватываться в варикозные утолщения симпатических нервов, где образуется его своеобразное депо. В последующем, при активации симпатических нервов лекарство выделяется в синапс и обеспечивает блокаду b-адренорецепторов в течение 6-8 ч, несмотря на короткий период полуэлиминации (t_½=4 ч).

Таблица 1. Сравнительная характеристика гидрофильных и липофильных b-адреноблокаторов.

Параметр	Гидрофильные (Атенолол)	Липофильные (Пропранолол)
Абсорбция	Плохо абсорбируются из ЖКТ, однако, в печени практически не подвергаются пресистемному метаболизму. Индивидуальные терапевтические уровни могут различаться в 2-3 раза.	Хорошо абсорбируется из ЖКТ, но в печени подвергается пресистемному метаболизму на 70-80%. Индивидуальные терапевтические уровни могут различаться в 7-20 раз.
Транспорт	В крови находятся в свободном состоянии	Присутствуют в крови в связанном с белком состоянии
Распределение	Плохо проникают через ГЭБ, практически лишены психотропных эффектов	Легко проникают через ГЭБ, создают в ЦНС концентрации, которые в 15-20 раз превышают плазменный уровень
Метаболизм и экскреция	Осуществляется очень медленно, преимущественно почками. Могут применяться у пациентов с поражением печени.	Осуществляются, главным образом, в печени, протекает достаточно быстро. Могут применяться у пациентов с нарушением функции почек (при уровне клубочковой фильтрации более 15-35 мл/мин).

ФЭ: Все фармакологические эффекты b-адреноблокаторов можно разделить на несколько групп, в зависимости от систем органов, на которые они оказывают преимущественное воздействие.

А. Сердечно-сосудистые эффекты b-адреноблокаторов.

1. Антиангинальное (противоишемическое) действие. Способность b-адреноблокаторов устранять ишемию связана с несколькими механизмами:

· Блокада b₁-адренорецепторов миокарда приводит к тому, что не активируется связанная с ними аденилатциклаза и синтез цАМФ в рабочих кардиомиоцитах понижается. Прекращается цАМФ-зависимое поступление ионов Са²⁺ в миокард во время систолы и сила сердечных сокращений понижается. Поскольку падает сила сокращений, то уменьшается и объем крови, который сердце изгоняет во время систолы, т.е. падает внешняя работа сердца, а значит, и его потребность в кислороде.

· b-адреноблокаторы связываются с адренорецепторами проводящей системы сердца и устраняют влияние на нее симпатической нервной системы. На этом фоне начинает преобладать парасимпатический тонус, падает автоматизм, проводимость и частота сердечных сокращений снижается. Снижение ЧСС с одной стороны также снижает внешнюю работу миокарда и уменьшает его потребность в кислороде, с другой стороны – снижение ЧСС приводит к удлинению диастолы. Кровоснабжение миокарда осуществляется в течение диастолы, поэтому ее удлинение приводит к тому, что доставка крови, богатой кислородом, в миокард также улучшается.

· За счет блокады b₂-адренорецепторов пропранолол тормозит гормонзависимую липазу и уменьшает процесс липолиза жировой ткани и b-окисления жирных кислот в миокарде, переключая его на гликолитический путь получения энергии. Гликолиз требует значительно меньшего расходования кислорода, чем липолиз (на окисление 1 моль глюкозы требуется 40 моль кислорода, тогда как окисление 1 моль жирной кислоты потребляет 149-166 моль кислорода, т.е. в 3 раза больше). Поэтому, на фоне приема b-адреноблокаторов оптимизируется расходование кислорода миокардом.

· Под влиянием b-адреноблокаторов кривая диссоциации оксигемоглобина смещается в зону низкого сродства к кислороду, т.е. улучшается процесс диссоциации оксигемоглобина в тканях. Справедливости ради, следует отметить, что этот механизм вносит минимальный вклад в антиангинальное действие b-адреноблокаторов, т.к. экстракция кислорода в миокарде и так максимальна.

Подводя итог вышесказанному можно утверждать, что антиангинальное действие b-адреноблокаторов связано со снижением потребности миокарда в кислороде, улучшением времени кровоснабжения миокарда и оптимизацией расходования кислорода миокардом.

Однако, наряду с развитием антиангинального эффекта b-адреноблокаторы могут уменьшать коронарный кровоток в целом. Это связано с тем, что они блокируют b₂-адренорецепторы коронарных сосудов, которые опосредуют вазодилятацию. Снижение коронарного кровотока затрагивает в основном зоны неповрежденного миокарда и не касается ишемизированных участков, особенно в субэндокардиальных слоях миокарда. Полагают, что это свойство b-адреноблокаторов объясняется их способностью стимулировать коллатеральный кровоток в очаге ишемии.

2. Кардиопротективное действие. Этот эффект тесно связан с антиангинальным действием b-адреноблокаторов и заключается в их способности уменьшать размеры зоны повреждения при развитии ишемии миокарда. Полагают, что в основе кардиопротективного эффекта b-адреноблокаторов лежат следующие процессы:

· b-адреноблокаторы способствуют освобождению простациклина из эндотелия сосудов, это сопровождается снижением агрегации тромбоцитов в коронарной системе и ограничивает процесс тромбообразования в ней.

· b-адреноблокаторы стабилизируют клеточные и лизосомальные мембраны, проявляют антиоксидантные свойства, подавляя тем самым процессы аутолиза и ПОЛ.

3. Антиаритмическое действие. Пропранолол блокирует b₁-адренорецепторы клеток проводящей системы миокарда. Нарушение работы рецепторов не позволяет активироваться аденилатциклазе и синтез цАМФ в проводящей системе ослабевает. В отсутствие цАМФ невозможно адекватное поступление ионов Са²⁺ в клетку и генерацию сердечного ритма. Таким образом, под влиянием пропранолола снижается автоматизм, проводимость и возбудимость миокарда. Это проявляется снижением ЧСС, подавлением очагов эктопического ритма (т.е. участков миокарда, которые не принадлежат к проводящей системе, но генерируют автоматические импульсы).

На фоне блокады b₁-адренорецепторов и ослабления симпатических влияний возрастает активность холинергических влияний на миокард, что также способствует снижению ЧСС.

4. Мембраностабилизирующая активность[2]. В больших дозах пропранолол способен блокировать Na⁺-каналы мембран кардиомиоцитов и нарушать поступление ионов Na⁺ в клетку. В результате нарушается генерация потенциала действия и его проведение (мембрана клетки «стабилизируется»). Таким образом, мембраностабилизирующая активность усиливает противоаритмические свойства пропранолола, однако, она проявляется лишь при введении высоких (не терапевтических) доз пропранолола. Блокируя Na⁺-каналы мембран нейронов, пропранолол обеспечивает нарушение проведения по ним импульсов и оказывает анестезирующее действие.

В настоящее время полагают, что мембраностабилизирующая активность связана, главным образом, с d-изомером пропранолола.

5. Гипотензивный эффект. Пропранолол (как и другие b-адреноблокаторы) снижает систолическое и диастолическое давление. Понижение систолического давления возникает уже через 3-4 часа после приема пропранолола, тогда как уровень диастолического давления снижается только через 1-2 недели регулярного приема. В первые дни применения пропранолола диастолическое артериальное давление может даже несколько повысится. Это связано с тем, что пропранолол блокирует b₂-адренорецепторы сосудов скелетных мышц, которые опосредуют их вазодилятацию. Поэтому за счет первоначального сужения таких сосудов общее периферическое сопротивление и диастолическое артериальное давление повышаются.

Таблица 2. Сравнительная характеристика свойств b-адреноблокаторов

СРЕДСТВО	b1:b2	Активность†	ВСА	МСА	Липофильн.‡	f, %	длит. действ.	PB, %	Элиминация	Акт. метаб.
почки	печень
propranolol pindolol oxprenolol	1,8:1 1,4:1 ?		− b2 b1b2	ÊÊÊ Ê/− ÊÊ	20,2 0,82 2,28	30-40 30-60	6-8 ч 8-10 ч 8-12 ч		−	−	Ê − −
metoprolol atenolol talinolol betaxolol bisoprolol esmolol nebivolol	20:1 20:1 ? 35:1 75:1 ? 300:1	0,3 0,5	− − b1 − − − −	Ê − − − − − −	0,98 0,02 2,0 4,80 0,01 >5,0	40-50 80-90 − 10-90	10-12 ч 20-24 ч 8-10 ч 12-24 ч 36-24 ч 30 мин 30 ч		− −	−	− − − − Ê − −
labetalol proxodolol	3:1 ?	0,2	b2 −	Ë Ë	?	90-100 ?	8-12 ч 6 ч	?	− ?	?	− ?

Примечания: † - в сравнении с активностью пропранолола;

‡ - распределение в системе n-октанол/фосфатный буфер (рН=7,4; t=37°С);

ВСА – внутренняя симпатомиметическая активность;

МСА – мембраностабилизирующая активность;

f – биодоступность;

PB – связь с белками плазмы.

До настоящего времени механизм гипотензивного действия пропранолола остается неясным. Предполагают, что он может объясняться следующими причинами:

· За счет блокады b₁-адренорецепторов миокарда снижается частота и сила сердечных сокращений. Это влечет за собой снижение сердечного выброса на 15-20% и уровень систолического артериального давления падает.

· Пропранолол снижает возбудимость b-адренорецепторов сосудодвигательного центра, вызывает перестройку барорецепторных структур и центральных звеньев регуляции артериального давления – гипоталамуса и лимбической системы. Результатом перестройки является снижение всех этих образований.

· Пропранолол блокирует b₁-адренорецепторы клеток ЮГА и на 60% уменьшает секрецию ими ренина, необходимую для конверсии ангиотензиногена в ангиотензин I (предшественник ангиотензина II). Возникающее в результате снижение уровня ангиотензина II сопровождается дилятацией сосудов и снижением диастолического артериального давления.

· b-адреноблокаторы усиливают секрецию предсердного Na⁺-уретического гормона в ответ на физическую нагрузку. Это обеспечивает увеличение диуреза и ограничивает рост объема циркулирующей крови, что, косвенно, также способствует снижению давления.

В. Психотропные эффекты b-адреноблокаторов.

b-адреноблокаторы устраняют чувство страха, тревоги, паники, агрессии. При этом они не оказывают общего седативного действия и не замедляют скорость психических реакций и не влияют на течение мыслительного процесса. b-адреноблокаторы купируют вегетативные проявления стрессовых реакций: гиперемию кожи, потливость, тремор рук, тахикардию. В первую очередь это связывают со способностью пропранолола (и других липофильных b-адреноблокаторов) проникать через ГЭБ и блокировать b-адренорецепторы эмоциогенных структур головного мозга – гипоталамуса и лимбической системы.

С. Прочие эффекты b-адренонегативных средств на примере пропранолола.

6. Пропранолол снижает внутриглазное давление. Эффект наиболее выражен при местном введении (закапывание в глаз). Механизм гипотензивного действия b-адреноблокаторов в данном случае неясен. Полагают, что он связан с влиянием лекарства на b-адренорецепторы эпителия ресничного тела. В обычных условиях эти рецепторы усиливают образование водянистой влаги, при блокаде рецепторов пропранололом продукция влаги падает и внутриглазное давление снижается[3].

7. Влияние на органы ЖКТ. Пропранолол повышает тонус нижнего пищеводного сфинктера. Данный эффект наиболее выражен именно у неселективных b₁,b₂-адреноблокаторов, и, иногда, используется для комплексного лечения рефлюкс-эзофагита (состояния, при котором наблюдается неполное смыкание кардии желудка и возможен заброс желудочного содержимого в пищевод).

Кроме того, b-адреноблокаторы снижают кровоток и давление в системе воротной вены.

Блокада b-адренорецепторов на гладкомышечных клетках ЖКТ приводит к преобладанию парасимпатических влияний на холинорецепторы мышц желудка и кишечника. Клинически это проявляется усилением моторики ЖКТ с развитием боли в животе, тошноты, рвоты, поноса.

8. Влияние на свертываемость крови. Показано, что b-адреноблокаторы тормозят агрегацию тромбоцитов, подавляя в них АДФ-зависимый и ЦОГ-зависимый пути агрегации. Кроме того, под влиянием b-адреноблокаторов нарушается реакция дегрануляции тромбоцитов, необходимая для их адгезии. Данный эффект не связан с блокадой b-адренорецепторов, считают, что в его основе лежит мембраностабилизирующая активность лекарств. Проявляется он только при длительном приеме пропранолола.

9. Влияние на эндокринные железы. Прием пропранолола приводит к ряду гормональных сдвигов:

· Усиливается секреция предсердного Na⁺-уретического пептида и снижается образование ренина. Выше уже упоминалось, что оба этих эффекта могут вносить вклад в гипотензивное действие b-адреноблокаторов.

· Уменьшается секреция инсулина b-клетками поджелудочной железы. Вероятно, что у здорового человека этот эффект не имеет существенного значения, но в литературе есть указания на использование высоких доз пропранолола для подавления секреции инсулина у пациентов с неоперабельной инсулиномой.

· Угнетается секреция паратгормона паращитовидными железами. Ранее этот эффект дал основание для применения пропранолола у пациентов с первичным гиперпаратиреозом.

· Пропранолол тормозит секрецию глюкагона и соматостатина, но клиническое значение этого эффекта неясно.

· Пропранолол (но не другие b-адреноблокаторы) уменьшает периферическое дейодирование левотироксина в трийодтиронин. А в больших дозах (320 мг/сут) он способен подавлять секрецию тиреоидных гормонов щитовидной железой.

Показания для применения и режимы дозирования. Пропранолол применяется в клинической практике более 40 лет, за это время показания для его применения в значительной мере расширились и в настоящий момент включают более 10 клинических ситуаций, продолжая дополняться.

1. Лечение ишемической болезни сердца. Пропранолол применяется для профилактики развития приступов стенокардии при стабильной стенокардии напряжения и нестабильной стенокардии (за исключением вариантной стенокардии Принцметалла), в остром периоде инфаркта миокарда, а также у лиц, перенесших инфаркт миокарда (т.н. вторичная профилактика инфаркта миокарда).

В случае лечения стенокардии рассчитывают, в основном, на антиангинальный эффект b-адреноблокаторов, тогда как при инфаркте миокарда не менее важное значение играет антиаритмическое действие (способность предупреждать развитие фибрилляции желудочков) и кардиопротекторный эффект (ограничение зоны инфаркта миокарда).

При лечении стенокардии и после перенесенного инфаркта миокарда обычно прибегают к пероральному введению пропранолола. Лечение начинают с минимальных доз (10-20 мг на прием), медленно повышая их на 10 мг каждую неделю. Поскольку антиангинальный эффект сохраняется 6-8 часов пропранолол принимают 3-4 раза в сутки (продленные формы вводят 1-2 раза в сутки). Средняя эффективная доза пропранолола при лечении ИБС составляет 120-240 мг/сут (40-80 мг 3 раза в день). При лечении лиц, перенесших инфаркт миокарда курс приема пропранолола должен составлять не менее 2 лет.

В остром периоде инфаркта миокарда пропранолол назначают в виде внутривенной инфузии в первые 4-6 часов с последующим переходом на пероральный прием. Дозу пропранолола подбирают индивидуально, исходя из показателей гемодинамики:

[ ЧСС не ниже 50 ударов в минуту;

[ САД не менее 100 мм рт. ст.;

[ Интервал PQ не более 0,22 сек

Обычно прибегают к введению пропранолола в дозе 0,1 мг/кг веса в виде 3 равных по объему инъекций с интервалом в 5 мин (продолжительность инъекции не менее 2 мин). Через 60 мин после окончания инъекции пропранолол назначают внутрь по 20-80 мг 4 раза в день.

В настоящее время четко показано, что введение b-адреноблокаторов в терапию острого инфаркта миокарда на 14% снижает общую смертность и на 18% частоту реинфаркта. Наибольшее снижение смертности достигается при назначении b-адреноблокаторов в первые 2 суток после инфаркта.

2. Лечение артериальной гипертензии. Пропранолол применяют для длительного планового контроля артериального давления у пациентов этой группы. Наиболее эффективен пропранолол у пациентов, имеющих повышенный тонус симпатического отдела нервной системы или гиперкатехоламинемию. Лечение начинают с дозы 40 мг/сут, разделенной на 2 приема, которую постепенно повышают до достижения желаемого эффекта. Обычно у 70-80% пациентов b-адреноблокаторов позволяют добиться удовлетворительного контроля АД. Для контроля давления у большинства пациентов достаточно 2-кратного приема пропранолола в дозе 120-240 мг.

3. Лечение нарушений сердечного ритма. Пропранолол используют при лечении суправентрикулярных аритмий – мерцательной аритмии (фибрилляции предсердий), пароксизмальной наджелудочковой тахикардии, а также при желудочковых аритмиях - экстрасистолий, тахиаритмий. Обычно для купирования пароксизмальных форм аритмий прибегают к медленному внутривенному введению пропранолола в дозе 5-10 мг со скоростью 1 мг/мин. Для контроля ЧСС при постоянной форме аритмии пропранолол применяют в дозе 40-80 мг 3 раза в день.

4. Лечение гипертрофической кардиомиопатии. Гипертрофическая кардиомиопатия - необъяснимая гипертрофия миокарда, приводящая к сужению полостей желудочков и нарушению изгнания крови из сердца. Вследствие резкой гипертрофии нарушается процесс расслабления желудочков и их заполнение кровью из предсердий. b-адреноблокаторы увеличивают растяжимость миокарда в диастолу у таких пациентов. Снижая ЧСС и их силу они улучшают процесс изгнания крови из него. В настоящее время пропранолол считают средством выбора при лечении этой группы больных. Его назначают начиная с низких доз (10 мг 3 раза в день), постепенно повышая дозу до 120-200 мг/сут.

5. Профилактика кровотечений из варикозно расширенных вен пищевода при циррозе печени. Цирроз печени сопровождается повышением давления в системе воротной вены и это вызывает образование варикозных узлов в месте анастомозов воротной вены и нижней полой вены (передняя брюшная стенка, пищевод). Варикозные расширения вен пищевода легко травмируются и пациенты погибают от массивных кровотечений. Пропранолол снижает давление в системе воротной вены, уменьшая кровоток через нее. В итоге риск кровотечений снижается на 44-48%.

Дозу пропранолола подбирают с таким расчетом, чтобы снизить ЧСС на 25% от исходных показателей (обычно она лежит в пределах 40-50 мг/сут).

6. Профилактика приступов мигрени. Обычно рекомендуют длительный прием пропранолола в дозе 60-120 мг/сут. Благоприятный эффект (снижение числа приступов мигрени) наблюдается у 60-80% пациентов, но при этом следует помнить, что пропранолол только предупреждает развитие приступа, а при начавшемся приступе он лишь усугубляет его.

7. Пропранолол применяют для контроля вегетативных симптомов тиреотоксикоза. Он устраняет такие его проявления как тахикардию, потливость, приливы жара, несколько снижает эмоциональную лабильность. Все эти симптомы связаны с избыточным образованием b-адренорецепторов в организме при тиреотоксикозе.

8. Лечение «синдрома сцены» у лиц, которые испытывают волнение перед публичными выступлениями (молодые артисты, ораторы, работники средств массовой информации). За счет анксиолитического действия b-адреноблокаторы устраняют чувство страха, уменьшают вегетативные проявления тревоги (тремор рук, потливость, «пятнистую» гиперемию лица). Человек чувствует себя комфортно, его поведение становится более раскованным. Кроме того, прием пропранолола не сопровождается замедлением мышления или нарушением ассоциативной деятельности мозга, как это имеет место при приеме транквилизаторов. Обычно пропранолол применяют по 20-40 мг за 1-2 часа до выступления.

9. Лечение семейного эссенциального тремора. Эссенциальный тремор – мышечный тремор, который носит доброкачественный характер (т.е. не связан с грубым дефектом нервной системы) и передается по наследству среди лиц мужского пола. Полагают, что он связан с избыточным образованием b₂-адренорецепторов на скелетных мышцах. За счет блокады этих рецепторов пропранолол устраняет тремор. Обычно назначают 40-80 мг пропранолола 2-3 раза в сутки.

10. В комплексном лечении расслаивающей аневризмы аорты пропранолол назначают внутривенно с целью контроля ЧСС (не более 55-60 в минуту), т.к. при этом за счет снижения выброса крови в аорту рост аневризмы останавливается.

В последнее время b-адреноблокаторам уделяют большое внимание при лечении хронической сердечной недостаточности. При изучении этого заболевания было установлено, что у больных возрастает секреция адреналина и норадреналина, нарушается их инактивация. Это приводит к перевозбуждению b-адренорецепторов.

Применение b-адреноблокаторов показано только у лиц с начальными стадиями хронической сердечной недостаточности (I-II класса по NYHA). Как было установлено в нескольких многоцентровых клинических испытаниях благоприятным действием при сердечной недостаточности обладают такие b-адреноблокаторы как метопролол, бисопролол, небиволол, буциндолол, карведилол, лабеталол. Позитивный эффект приема других b-адреноблокаторов не доказан.

Кроме приведенных выше показаний, b-адреноблокаторы (и пропранолол в частности) могут быть полезны и эффективны при лечении других системных заболеваний с нарушенной адренергической активностью: синдром Марфана, алкогольный абстинентный синдром, нейро-циркуляторная дистония.

НЭ. При назначении b-адреноблокаторов в низких дозах частота нежелательных эффектов составляет не более 15%, при использовании средних доз – 8-22%, а введение высоких доз сопровождается развитием нежелательных эффектов в 20-30% случаев. Все нежелательные эффекты могут быть разделены на 2 группы:

А. Сердечно-сосудистые реакции (как правило являются продолжением терапевтических эффектов):

1. За счет блокады b₁-адренорецепторов проводящей системы сердца могут вызывать брадикардию, атрио-вентрикулярную блокаду. Поэтому лекарства из этой группы не рекомендуют использовать у пациентов с исходно низкой ЧСС.

2. Снижение ЧСС и силы сердечных сокращений за счет блокады b₁-адренорецепторов миокарда может спровоцировать развитие или усугубление сердечной недостаточности, вплоть до отека легких и остановки сердца.

3. b-адреноблокаторы, как правило, не вызывают ортостатической гипотензии, однако, у чувствительных лиц при введении высоких доз b-адреноблокаторов возможно развитие выраженной гипотонии.

4. Пропранолол блокирует b₂-адренорецепторы сосудов скелетных мышц, которые опосредуют вазодилятаторные реакции. Это приводит к повышению ОПСС и появлению мышечной слабости в конечностях, особенно заметной при физической нагрузке (т.к. она требует повышенной силы сердечных сокращений и дилятации мышечных сосудов на фоне работы мышц). В особо тяжелых случаях возможно развитие гангрены конечностей.

5. Синдром рикошета – возникает в ближайшие дни после внезапного прекращения приема b-адреноблокаторов и характеризуется усилением симптомов ишемии миокарда (учащение приступов стенокардии, инфарктной динамикой ЭКГ), повышением АД. Синдром рикошета возникает если прием b-адреноблокаторов продолжается 1-3 месяца, наиболее тяжелые проявления возникают в первые 7 дней отмены и сохраняются до 14-21 дня.

Причины синдрома рикошета связаны с новообразованием b-адренорецепторов в клетке во время приема b-адреноблокаторов, а также накоплением ренина, секреция которого подавляется b-адреноблокаторами. После отмены лекарства освобождается большое число b-адренорецепторов, резко усиливается секреция ренина. В таких условиях даже минимальные количества катехоламинов способны вызвать резкий ответ со стороны сердечно-сосудистой системы (гипертензию, тахикардию).

Основа профилактики синдрома рикошета – постепенное изменение режима дозирования b-адреноблокаторов. Существует эмпирическое правило: дозу b-адреноблокаторов изменяют на ½ таблетки по каждые 3 дня. Полный отказ от b-адреноблокаторов должен занимать не менее 2 недель.

При проведении плановых хиругических вмешательств прием пропранолола прекращают за 24 часа до операции, при этом пациента переводят на альтернативную терапию. Сразу после операции прием пропранолола возобновляют в минимальных дозах (10 мг 4 раза в день) восстанавливая исходную дозу постепенно в течение 1-2 суток.

6. Привыкание – развивается при длительном регулярном применении b-адреноблокаторов в течение 1-2 лет и проявляется постепенной утратой полезных фармакологических эффектов, для поддержания которых требуется введение все больших доз лекарственного средства.

В. Внесердечные нежелательные эффекты:

7. Нарушения дыхания. Блокада b₂-адренорецепторов бронхов вызывает сокращение их гладких мышц и может спровоцировать бронхоспазм (особенно у пациентов с предрасположенностью к нему – при бронхиальной астме, хроническом обструктивном бронхите).

8. Нарушения углеводного обмена. Блокада b₂-адренорецепторов печени снижает интенсивность гликогенолиза и глюконеогенеза, поэтому у пациентов с сахарным диабетом она может спровоцировать гипогликемическую кому на фоне введения инсулина. Особенно опасна эта ситуация тем, что b-адреноблокаторы устраняют симптомы-предвестники гипогликемии – тахикардию, потливость, беспокойство.

9. Нарушения липидного обмена в виде атерогенного эффекта (повышение триглицеридов и холестерина ЛПНП на фоне снижения холестерина ЛПВП). Данный эффект наиболее выражен в первые 2 месяца терапии b-адреноблокаторами. В последующем часто наступает постепенный спонтанный возврат к исходному состоянию.

10. Блокада b₂-адренорецепторов миометрия может служить причиной повышения тонуса матки и спровоцировать аборт у беременных женщин.

11. Желудочно-кишечные расстройства. Возникают в связи с блокадой b-адренорецепторов и снижением симпатических влияний на ЖКТ. Усиление на этом фоне вагусных влияний сопровождается дискомфортом в желудке, тошнотой, поносом. Считают, что желудочно-кишечные расстройства возникают у 5-15% пациентов, принимающих b-адреноблокаторов.

12. Сексуальные нарушения. Примерно у 14% пациентов мужского пола регулярный прием пропранолола в течение 1 года сопровождается развитием сосудистой формы импотенции (эректильной дисфункцией). В настоящее время полагают, что данный эффект наиболее часто вызывают пропранолол и метопролол по сравнению с другими b-адреноблокаторами.

13. Нарушения со стороны ЦНС в виде депрессии, ночных кошмаров связаны с нарушением активности b-адренорецепторов нейронов головного мозга под влиянием пропранолола.

14. b-адреноблокаторы снижают секрецию слезной жидкости и уровень лизоцима в слезе. Это может приводить к появлению ощущений «песка в глазах», воспаления век и конъюнктивы, светобоязни.

15. В связи с тем, что все b-адреноблокаторы экскретируются с молоком (создавая в нем концентрации сопоставимые с плазменными) их не рекомендуется применять женщинам в период грудного вскармливания ребенка.

Абсолютными противопоказаниями для применения b-адреноблокаторов являются:

· Острая сердечная недостаточность (отек легких, кардиогенный шок).

· Хроническая застойная сердечная недостаточность, рефрактерная к стандартной медикаментозной терапии.

· Синдром слабости синусового узла и АV-блокада II-III степени.

· Лабильное течение сахарного диабета (быстрые переходы пациента от состояний гипергликемии и кетоацидоза к гипогликемии).

· Бронхиальная астма тяжелого течения.

ФВ: таблетки по 10 и 40 мг; раствор 0,1% в ампулах по 1 и 5 мл.

Окспренолол (Oxprenolol, Trasicor) МД: В отличие от пропранолола является не антагонистом, а парциальным агонистом b-адренорецепторов (т.е. он связывается с рецепторами и оказывает на них слабое стимулирующее действие). В покое, когда уровень катехоламинов в организме невысок и b-адренорецепторы свободны, окспренолол связывается с ними и оказывает слабое адреностимулирующее действие, при этом функция миокарда практически не изменяется или же несколько повышается ЧСС.

При стрессе или физической нагрузке, когда уровень катехоламинов высок и b-адренорецепторы полностью связаны с ним орципреналин вытесняет катехоламины из активного центра рецептора и занимает их место. Но, поскольку, стимулирующий эффект окспренолола значительно слабее, чем у катехоламинов, в итоге активность b-адренорецепторов понижается и возникает эффект аналогичный их блокаде.

Таким образом, в отсутствие эндогенных катехоламинов окспренолол выступает как слабый адреномиметик, поддерживая работу миокарда. В присутствии катехоламинов проявляются b-адреноблокирующие свойства окспренолола и его способность ограничивать нежелательную активность миокарда в момент стресса, физической нагрузки (т.е. именно в те моменты, когда его действие особенно необходимо). В современной литературе такую способность b-адреноблокаторов активировать свободные и блокировать уже предактивированные b-адренорецепторы называют внутренней симпатомиметической активностью.

Внутренняя симпатомиметическая активность окспренолола выражена в отношении b₁ и b₂-типов адренорецепторов.

Особенности фармакокинетики и фармакодинамики. По своей активности окспренолол сопоставим с пропранололом, но он менее липофилен и поэтому значительно меньше подвергается пресистемному метаболизму при пероральном применении.

Для окспренолола характерен тот же набор эффектов, что и у пропранолола, однако, благодаря внутренней симпатомиметической активности в отношении b₁-адренорецепторов он оказывает менее выраженное отрицательное хронотропное и дромотропное действие в покое и не столь эффективен при лечении ИБС и аритмий как средства без внутренней симпатомиметической активности.

Особенности применения и режима дозирования. В настоящее время окспренолол применяют относительно редко, в основном у пациентов с артериальной гипертензией, а также в расчете на нейротропные эффекты (для профилактики приступов мигрени, при «синдроме сцены» и т.п.). Обычно окспренолол назначают в дозе 80-160 мг/сут, разделенной на 2-3 приема.

НЭ. Наличие внутренней симпатомиметической активности изменяет характер нежелательных эффектов, свойственных средствам этой группы:

· Благодаря b₁-внутренней симпатомиметической активности он реже вызывает развитие брадикардии, блокад сердца и провоцирует сердечную недостаточность.

· Внутренняя симпатомиметическая активность в отношении b₂-адренорецепторов снижает риск развития бронхоспазма, не провоцирует повышение тонуса миометрия.