Судьба продуктов распада аминокислот

В отличие от углеводов и нейтральных жиров, при катаболизме которых образуются лишь СО₂ и Н₂О, при распаде аминокислот конечным продуктом, кроме вышеназванных веществ, является аммиак. Учитывая его вероятные токсические эффекты, следует остановиться на способах обезвреживания.

Пути обезвреживания NН₃

Свободный аммиак токсичен. Во-первых, он обладает хорошей растворимостью в воде, что сопровождается следующей реакцией:

Ее продукт - сильная щелочь, что грозит развитием алкалоза. Во-вторых, нарушается ЦТК, так как его метаболит – α-кетоглутарат – используется клеткой для нейтрализации гидроксида аммония. Образующаяся и накапливающаяся при этом глутаминовая кислота повреждает баланс аминокислот, в ЦНС ее гиперпродукция провоцирует декарбоксилирование, т.е. генез ГАМК, отсюда изменяется равновесие среди тормозных и возбуждающих медиаторов.

Клинически накопление аммония (гипераммониемия) проявляется рвотой, судорогами, спутанностью и помутнением сознания, вплоть до комы. Поэтому в клетках существуют следующие механизмы, предотвращающие развитие этого явления:

1) Восстановительное аминирование:

2) Во многих тканях (головном мозгу, печени, почках, мышцах) обезвреживание осуществляется путем синтеза глутамина (реже аспарагина) - нейтрального нетоксического вещества, способного диффундировать через мембраны (одна из форм транспорта NН₃).

Амидная группа глутамина часто используется в реакциях аминирования (в получении глюкозамина, галактозамина, заменимых аминокислот и т.д.)

3) Работа внутри- и внеклеточных буферных систем; с помощью которых нейтрализуется NН₄ОН до солей аммония.

Продукты обезвреживания аммиака (глн, асн, соли аммония) кровотоком доставляются в гепатоциты, где и происходит окончательная инактивация данного соединения:

4) Синтез мочевины.

Мочевина – полный амид угольной кислоты, значит субстратами в ее образовании служат различные формы углекислоты (НСО₃^– или карбоксибиотин) и аммиака (амидная группа глутамина или соль аммония): Первая реакция:

протекает в митохондриях, здесь карбамоилфосфат взаимодействует с орнитином, служащим своеобразным катализатором, вследствие чего данный процесс известен как орнитиновый цикл синтеза мочевины:

образовавшийся при этом цитруллин, выходя из митохондрий изомеризуется в енольную форму:

аргининосукцинат

С помощью специфической лигазы - аргининосукцинатсинтазы взаимодействует с аспарагиновой кислотой:

Аргининосукцинат из-за наличия сильно поляризованных связей довольно легко разрушается с помощью аргининосукцинатлиазы:

Продукт данной реакции фумарат обычно отправляется в митохондрии, где включается в ЦТК, а аргинин гидролизуется до мочевины и орнитина.

Последний вновь связывается с молекулой карбамоилфосфата, начиная новый цикл.

Суммарно:

Подводя итог, следует заметить, что в целом мочевина собирает все атомы азота аминокислот: ее одна аминогруппа взята из аспартата, который может получиться путем переаминирования оксалоацетата с любой аминокислотой, другая же аминогруппа является производной аммиака, высвободившегося с помощью дезаминирования.

Двухколесный велосипед Кребса – так называют исследователи два цикла, описанные Г. Кребсом из–за их тесной связи между собой (Схема 2.2.1.4.1).

Цикл трикарбоновых кислот, тесно сопряженный с биологическим окислением и окислительным фосфорилированием, не только является поставщиком ОА для переаминирования в аспартат, но и дает СО₂, НОН, АТФ для запуска и течения орнитинового цикла, одним из продуктов которого и является фумарат, служащий метаболитом ЦТК.

Нормальное течение синтеза мочевины обеспечивает:

1. окончательное обезвреживание аммиака;

2. избавление организма от NH₃ и CO₂;

3. баланс рН, поддерживая гомеостаз бикарбонатной буферной системы.

Для контроля нормального течения метаболизма азотсодержащих соединений, и в основном, процессов обезвреживания аммиака в клинике

Схема 2.2.1.4.1. Взаимосвязь между ЦТК с орнитиновым циклом.

служит определение в крови следующего показателя - остаточного азота (Rest W) – т.е. оценивается суммарное содержание низкомолекулярных азотистых веществ, которые остаются фильтрате после осаждения белков. В их общем количестве около половины приходится на мочевину, 25% составляет доля аминокислот, величины креатина укладываются в 5%, ураты в 4% и т. д.

В норме значения остаточного азота колеблются в пределах 14–25 ммоль/л, у новорожденных они выше (42–71 ммоль/л). При различных патологических состояниях регистрируется гиперазотемия. В зависимости от механизмов возникновения выделяют продукционную и ретенционную гиперазотемии. Первый вариант может быть спровоцирован систематическим избыточным поступлением пищевых белков (у «мясоедов»), усиленный деструкцией тканей, сопровождающейся ускоренным распадом белков (при опухолях, лейкозах, ожоговой болезни и т.д.). Основной причиной ретенционной гиперазотемии служат обычно болезни почек при нарушении их выделительной способности, что обуславливает избыточное накопление в плазме крови мочевины. Кроме того, рост величин остаточного азота может наблюдаться при сердечно–сосудистой декомпенсации, при непроходимости кишечника (усилено всасывание продуктов гниения), сахарном диабете и т.д.

В последние годы стали проводить количественное определение отдельных компонентов остаточного азота – аминокислот (например, гипер-аминоацидемия при усиленном гидролизе тканевых белков распадающихся тканей) и мочевины (гиперкарбамидемия при болезнях почек). Гипокарбамидемия встречается довольно редко, обычно это следствие мутаций ферментов – участников орнитинового цикла (см. «Патохимия наследственных болезней» С. 57).

Анаболизм аминокислот

Появление аминокислот (см. Приложение, т.1) в клетке может носить двойной характер. Для основной их части требуется поступление в организм в составе пищевых белков. Если пропорции содержащихся в них аминокислот близки к таковым у человека, то в кишечнике происходит их полное усвоение, поэтому такие протеины называют полноценными; те же аминокислоты, анаболическая фаза носит экзогенный характер, называются незаменимыми (фен, лей, иле, лиз, мет, три, тре, вал). К заменимым относят 8 их аналогов, они могут всасываться в кишечнике после переваривания белков и могут синтезироваться в тканях человека. Для некоторых аминокислот этот процесс очень прост – переаминирование. Таким способом легко получить из

Оригинальны отношения между серином и глицином:

	Серин Глицин

где ТГФК – активная форма фолиевой кислоты (витамина В_с).

Восемь заменимых аминокислот (ала, сер, гли, глу, асп и т. д.) легко получаются также при преобразованиях глюкозы и метаболитов гликолиза, ЦТК. Глутаминовая кислота после некоторых реакций может циклизоваться в пролин. Некоторые аминокислоты относят к условно заменимым, т.е. тем, синтез которых зависит строго от конкретных соединений:

Тирозин – продукт гидроксилирования только фенилаланина, аргинин является метаболитом орнитинового цикла синтеза мочевины, цистеин получается из метионина.

2.4. Особенности обмена отдельных аминокислот.

Общим для большинства аминокислот является использование их в генезе белков, поэтому такие представители называют протеиногенными. Но в клетках регистрируются их аналоги, которые не обнаруживаются в полипептидных цепях. Например, орнитин, цитруллин – метаболиты только орнитинового цикла синтеза мочевины, ГАМК – медиатор, гомоцистеин – продукт метаболизма метионина, β–аланин – компонент HSKoA и т.д.

Протеиногенные аминокислоты также, кроме своей вышеназванной основной роли и преобразования в свои аналоги, выполняют специфические, характерные только для них функции. Самый простейший представитель – глицин – служит субстратом в синтезе гема – простетической группы гемопротеидов (гемоглобина, миоглобина, каталазы, пероксидазы, цитохромов), пуриновых оснований (аденина, гуанина – главных компонентов нуклеотидов), включается в состав парных жёлчных кислот (гликохолевой, гликодезоксихолевой кислот), участник генеза креатина, который в мышцах в виде креатинфосфата является макроэргом.

Между глицином и серином существуют тесные взаимоотношения: первая аминокислота, содержащая два углеродных атома с помощью С₁-ТГФК легко увеличивается на один атом углерода, преобразуясь в серин последний, в свою очередь, после декарбоксилирования становится этаноламином, который метилируясь дает холин. Все три соединения являются обязательными компонентами липидов: глицеро – и сфингофосфатидов.

В метаболизме аланина особая специфика отсутствует. Он, как и многие другие аминокислоты (глу, асп, сер, фен, тир, гли и др.), может использоваться гликонеогенезе, а один из его метаболитов ДГАФ, восстанавливаясь становится глицерол–1–фосфатом – обязательным компонентом нейтральных жиров и глицерофосфатидов. Образующийся после трансаминирования аланина пируват (основной субстрат в ГНГ) в митохондриях может подвергнуться окислительному декарбоксилированию, продукт которого ацетил-КоА или распадается в ЦТК, или идет на генез кетонового тел, или служит субстратом в синтезе ВЖК либо холестерина, или на реакции ацетилирования (синтез ацетилхолина, ацетилгалактозамина и др.)

Глутамат (или его амид) и аспартат необходимы в орнитиновом цикле мочевины (окончательном обезвреживании NH₃), участники синтеза пуриновых, а аспартат – и пиримидиновых нуклеотидов. Глутамат может образовывать циклическую иминокислоту – пролин, аминогруппа глутамина часто используется в реакциях аминирования моносахаридов (в получении глюкозамина, галактозамина и т.д.). Интересно, что глутаминовая кислота, как и глицин способна выполнять функцию нейромедиаторов.

Специфичны преобразования аргинина поступающего или с пищей, или получающегося в орнитиновом цикле синтеза мочевины. Он является обязательным участником синтеза креатина (приложение табл. 8), а также от этой аминокислоты под действием NO – синтазы, может отщепляться радикал ·NO - биологически активная структура, регулирующая сердечные сокращения, тонус сосудов. Подобный эффект, но более длительный, оказывают органические нитропроизводные (нитроглицерин, нитросорбид и т.д.), используемые в клинике сердечно-сосудистых заболеваний.

Из серосодержащих аминокислот заменимой является цистеин, который получается после взаимодействия серина и метионина; включаясь в белки, укрепляет их структуру, за счет образования бисульфидных мостиков (в составе кератина, эластина, коллагена). Входя в активные центры различных ферментов, за счет HS-группы непосредственно участвует в обеспечении каталитической функции. Распад цистеина (приложение, табл. 5) может закончиться образованием таурина и сульфатов. Первый является антиоксидантом. Но выше названное соединение выполняет еще одну функцию, входя в состав парных желчных кислот (таурохолевой, тауродезоксихолевой), облигатных участников переваривания липидов. Необходимый в реакциях ацилирования коэнзим включает в свою молекулу HS-группу, меркаптоэтиламина, получившегося из цистеина. В организме присутствуют энзимы, с помощью которых сульфгидрильная группа последнего окисляется до сульфатов, активная форма которых– ФАФС (фосфоаденозинфосфосульфат) – используется в реакциях сульфирования (получении сульфатированных липидов, гетерополисахаридов), при обезвреживании в печени.

Метиотин – условно заменимая аминокислота: ее основная доля имеет экзогенное происхождение, а небольшой процент получается из гомоцистеина с помощью метионинсинтазы, использующей в качестве донора метильной группы – Н₃С-ТГФК (Метил-тетрагидрофолиевую кислоту).

Особая роль принадлежит метионину в синтезе белков. Образование любой полипептидной цепи начинается с этой аминокислоты, но в конце трансляции происходит ее отделение от получившегося протеина, иными словами в клетках регистрируется очень малое количество метионинсодержащих полимеров. Их примером могут быть метионинэнкефалины – «гормоны счастья». С другой стороны, с помощью взаимодействия с АТФ из этой аминокислоты получается макроэрг - SAМ (S-аденозилметионин), который служит источником метильных групп в синтезе креатина, карнитина (с его помощью ацилы ВЖК преодолевают мембраны митохондрий), холина (компонента холинфосфатидов, ацетилхолина), адреналина, ансерина. (приложение, табл. 6, 7).

Схема 9 (см. «Патохимия наследственных болезней» С. 67) обмена серосодержащих аминокислот показывает, как SAМ в результате метилирования преобразуется в S-аденозилгомоцистеин, который гидролизуется до аденозина и S-гомоцистеина. Последний может использоваться или для синтеза метионина, или через цистатионин превращаться в цистеин. Если какая-либо из этих реакций угнетена, происходит накопление этой аминокислоты, что для организма опасно, вызывая ряд патологических эффектов. В последние годы исследователи считают, что гипергомоцистеинемия – более серьёзный фактор риска развития болезней сердечно-сосудистой системы, чем холестерин. Это обусловлено тем, что гомоцистеин повреждает стенки сосудов, делая их поверхность рыхлой, что облегчает осаждение и внедрение холестерина, ионов кальция, образуя атеросклеротическую бляшку. Кроме того, установлено, что данное соединение тормозит работу потивосвертывающей системы, повышение его уровня может быть причиной бесплодия и невынашивания беременности, рождения детей с пороками развития, нарушений когнитивных функций, психических расстройств.

Циклические аминокислоты – в основном, протеиногенные, но служат также и для синтеза других соединений. Фенилаланин и продукт его гидротации тирозин в меланоцитах преобразуются в меланины, защищающие кожу о различных лучевыхпоражений. Из этих же аминокислот синтезируются биологически активные вещества: тироидные гармоны, фенилэтиламин, тирамин, кетохоламины (дофамин, нададреналин, адреналин). Все преобразования в норме и патологии представлены в схеме (Приложение, табл. 8; см. «Патохимия наследственных болезней» С. 60).

Подобная схема (схема 8, см. «Патохимия наследственных болезней» С. 66) иллюстрирует процессы метаболизма триптофана, главным является кинурениновый путь (Приложение, табл. 10), конечными его продуктами служат: НАД⁺ и НАДФ⁺ - коферменты дегидрогеназ. Кроме того, триптофан может преобразовываться в следующие биологически активные амины: серотонин, триптамин, мелатонин. О катаболизме гистидина можно судить по схеме 7 (см. «Патохимия наследственных болезней» С. 64).После декарбоксилирования этой аминокислоты получается гистамин – сосудорасширяющее вещество, способствующее боли, воспалительной реакции. Своим присутствием в активном центре ферментов гистидин увеличивает его нуклеофильность (в рибонуклеазе, химотрипсине, фосфолипазе). Кроме того, эта аминокислота входит в состав дипептидов: карнозина и ансерина – АО, предотвращающих поражение функций митохондрий.

Тесты к главам 1, 2.

1. Укажите низкомолекулярные азотсодержащие соединения:

*а) аденин;

*б) гем;

в) рибоза;

*г) глицин;

д) гемоглобин.

2. Укажите эндопептидазы:

*а) трипсин;

б) дипептидаза;

в) рибонуклеаза;

*г) пепсин;

*д) химотрипсин.

3. Для каких ферментов оптимальна щелочная среда:

*а) трипсин;

б) пепсин;

*в) химотрипсин;

*г) эластаза;

*д) карбоксиполипептидаза.

4.Какие ферменты гидролизуют пептидные связи, в образовании которых принимают участие ароматические аминокислоты:

а) трипсин;

*б) пепсин;

в) рибонуклеаза;

*г) химотрипсин;

д) эластаза.

5. Укажите вероятные продукты гниения в кишечнике:

*а) скатол;

б) аденин;

*в) Н₂S;

*г) NH₃;

*д) путресцин.

6. Физиологические пути всасывания продуктов гидролиза белка в кишечнике:

*а) облегченная диффузия;

б) пиноцитоз;

в) активный транспорт;

г) фильтрация;

д) пассивная диффузия.

7. Происхождение цитоплазматических аминокислот:

*а) результат их всасывания в энтероцитах;

*б) продукт распада тканевых белков;

в) продукт гниения в кишечнике;

*г) синтез из альфа-кетокислот;

д) субстраты синтеза белков.

8. Укажите варианты реакций лишения аминогруппы аминокислотой:

а) декарбоксилирование;

*б) переаминирование;

*в) дезаминирование;

г) аминирование;

д) гидролиз.

9. Укажите возможные продукты дезаминирования аминокислот в клетке:

а) β-оксикислоты;

б) аминоспирты;

*в) α-кетокислоты;

г) ароматические основания;

д) биогенные амины.

10. Укажите витамины, активная форма, которого служит коферментом аминофераз:

а) В₁;

б) В_2;

в) В_3;

г) В₅;

*д) В₆.

11. Один из вариантов распада каких аминокислот напоминает обмен пирувата:

*а) триптофан;

*б) тирозин;

*в) фенилаланин;

г) пролин;

*д) гистидин.

12. Судьба СО₂ в организме:

*а) компонент буферной системы;

б) вхождение в состав витамина В₁;

*в) связывание с биотином;

*г) использование в синтезе ВЖК;

*д) выделение из организма.

13. Перечислите биологически активные амины:

*а) гистамин;

б) этаноламин;

*в) фенилэтиламин;

г) глицин;

*д) дофамин.

14. Укажите конечные продукты распада аминокислот:

*а) Н₂О;

*б) СО₂;

*в) мочевина;

*г) соли аммония;

д) СН₄.

15. Укажите аминокислоты – непосредственные участники синтеза мочевины:

*а) асп;

*б) цитруллин;

в) гистидин;

*г) аргинин;

*д) орнитин.

16. Какой метаболит синтеза мочевины отправляется в ЦТК?

*а) аргинин;

б) ОА;

*в) фумарат;

г) малат;

д) глутамат.

17. Где осуществляется орнитиновый цикл синтеза мочевины?

а) в почках;

б) в кишечнике;

в) в головном мозге;

*г) в печени;

д) в мышцах

18. Как называется повышенное содержание мочевины в плазме крови?

а) гиперазотемия;

б) гипокарбамидемия;

в) нормогликемия;

г) гипоазотемия;

*д) гиперкарбамидемия.

19. Укажите варианты гиперазотемии:

*а) продукционная;

б) концентрационная;

*в) ретенционная;

г) фильтрационная;

д) гидролитическая.

20.Перечислите компоненты остаточного азота:

*а) аминокислоты;

*б) мочевина;

*в) соли аммония;

*г) креатин;

д) лактат.

21. Укажите аминокислоты, способные синтезироваться в организме:

а) лей;

*б) сер;

*в) арг;

г) три;

*д) асп.

22. Из каких соединений синтезируются аминокислоты:

а) β-кетокислоты;

*б) α-аминокислоты;

в) ВЖК;

*г) α-кетокислоты;

д) ацетил - КоА.

23. Укажите аминокислоты, которые не являются протеиногенными:

*а) орнитин;

*б) гомоцистеин;

*в) цитруллин;

г) аспарагин;

д) аланин.

24. Какая аминокислота является компонентом парных желчных кислот:

а) ала;

б) гистидин;

*в) гли;

г) аспарагин;

д) серин.

25. Какие аминокислоты – участники синтеза креатина:

а) орнитин;

*б) аргинин;

*в) глицин;

*г) метионин;

д) лейцин.

26. Какая аминокислота включается в гем?

а) треонин;

б) гистидин;

в) аланин;

*г) глицин;

д) аргинин.

27. Избыточная концентрация в крови какой аминокислоты является фактором риска патологии сердечно-сосудистой системы:

а) треонина;

б) метионина;

в) цистеина;

г) цистина;

*д) гомоцистеина.

28. Преобразование какой аминокислоты заканчивается образованием НАДФ?

а) глобулина;

б) аргинина;

в) карнитина;

*г) триптофана;

д) тирозина.

29. Какие соединения могут синтезироваться из фенилаланина?

*а) тироксин;

*б) меланин;

*в) адреналин;

*г) фенилэтиламин;

д) пролин.

30. Блок какого фермента характерен для фенилкетонурии?

а) дофамингидроксилаза;

б) тир-аминофераза;

*в) фенилаланин-4-гидроксилаза;

г) фенилаланин-аминофераза;

д) фенилаланин-ДГ.

31. Генетический дефект в обмене какой аминокислоты приводит к развитию синдрома Хартнупа?

а) гистидина;

*б) триптофана;

в) тирозина;

г) метионина;

д) аспартата.

32. Какое вещество выделяется с мочой при алкаптонурии?

а) фумарат;

б) таурин;

*в) гомогентизинат;

г) фениллактат;

д) пируват.

33. Укажите варианты наследственной патологии триптофана:

а) олигофрения фенилпирувика;

*б) синдром Прайса;

*в) синдром Кнаппа– Комровера;

*г) синдром голубых пеленок;

д) синдром Леш-Найхана.