Вторичная иммунологическая недостаточность.

Иммунодепрессивные состояния вторичного происхождения - явление, которое встречается чаще, чем первичные иммунодефициты. Причины их разнообразные. Общее угнетение всех ланок иммунной системы наблюдают при массивном поражении костного мозга, например при замещении его опухолевыми метастазами или соединительной тканью (миелофиброз). Острые и хронические инфекционные болезни (грипп, корь, туберкулез) тоже вызывают общую депрессию иммунитета. К мощным иммунодепрессантам принадлежат ионизирующие лучи. Подавляющее притеснение Т-системы возникает после хирургического удаление загрудинной железы по поводу ее злокачественного перерождения. Грубыми нарушениями В-системы сопровождаются опухоли из иммунокомпетентных клеток - плазмоцитома, лимфома, хронический лимфолейкоз. Синтез антител нарушается у истощенных больных, которые потеряли много белков (голодание, ожог, хроническая почечная недостаточность). Иммунодепрессия может быть вызвана лечебным влиянием: введением цитостатиков и глюкокортикоидов, облучением больных с опухолями и лейкозами. Интенсивность иммунных реакций снижается с возрастом.

Аллергия.

Аллергия - это повышенная и качественно измененная иммунологическая реакция организма на действие веществ антигенной природы, которая сопровождается повреждением тканей. Вещества, которые вызывают аллергию, называют аллергенами. Они бывают внешнего и внутреннего происхождения.

Внешние аллергены - это микробные (структурные компоненты и токсины), растительные (пыльца), животные (эпидермис, шерсть, перья), пищевые (белки молока, яиц, рыбы), бытовые (домашняя пыль, клещи и их экскременты, моющие средства, частицы одежды), промышленные (лаки, масла, эпоксидные смолы) и другие вещества, которым свойствена генетическая инородность.

Внутренними антигенами - могут стать собственные органы и ткани: мозг, хрусталик глаза, половые железы, щитовидная железа. Во время эмбрионального развития они были отделены от иммунной системы гистогематическим барьером, в связи с чем к ним не вырабатывалась толерантность. Это естественные эндогенные аллергены. Некоторые факторы внешней среды (низкая и высокая температура, ионизирующие лучи) способны вызывать денатурацию белковых молекул организма и предоставлять им антигенные свойства. Такие алергены называют приобретенными. Особенную группу представляют комплексные эндогенные аллергены - ткань-микроб, ткань-токсин.

Аллергию могут вызывать некоторые вещества, лишенные антигенных свойств, их называют гаптенами. Сам гаптен не вызывает образования антител, но он это делает в комплексе с белком или другим высокомолекулярным носителем. Примеры гаптен - пенициллин, ацетилсалициловая кислота, фенилбутазон, динитрофенол.

Все аллергические реакции развиваются по единственной программе.

В их ходе выделяют три стадии: иммунологическую, биохимическую и патофизиологическую.

Иммунологическая стадия - начинается с момента первичного контакта организма с антигеном. В этой стадии происходят его распознавание, образование антител и фиксация их на клетках (гиперчувствительность немедленного типа ГНТ) или же сенсибилизация и размножение лимфоцитов (гиперчувствительность замедленного типа ГЗТ). После повторного попадания антигена в организм он связывается с антителами или сенсибилизированными лимфоцитами. Этим завершается иммунологическая стадия.

За особенностями этой стадии Кумбс и Джел разделили аллергические реакции на такие типы: анафилактические, цитотоксические, иммунокомплексные, реакции гиперчувствительности замедленного типа и стимулирующие.

Анафилактическим реакциям свойственно то, что антитела (IgЕ), которые образовались в результате первого контакта с антигеном, фиксируются на клетках - кровяных и тканевых базофилов, клетках эпителия и гладкой мускулатуры. Когда антиген поступает в организм повторно, на мембранах этих клеток образуется комплекс антиген-антитело. Они вызывают дегрануляцию клеток и освобождение биологически активных веществ - медиаторов аллергии.

Явление анафилаксии впервые наблюдал Ш.Рише в 1898 г. на опытах с иммунизацией собак токсичной сывороткой угря. Сейчас под этим термином понимают повышенную и качественно измененную чувствительность организма к повторному парентеральному введению инородного белка. Проявления анафилаксии могут быть общими и местными. Общая анафилаксия представлена анафилактическим шоком. К местным проявлениям анафилаксии принадлежит атопическая бронхиальная астма, поллиноз, крапивница, отек Квинке.

Классическую картину анафилактического шока чаще всего воспроизводят на морской свинке. Для этого ей вводят парентерально, то есть не через пищеварительный канал, конскую сыворотку в дозе 0,1-1,0 мл. Через 10-12 дней животному повторно вводят в кровь ту же сыворотку, но в большем количестве (2 мл). За 2-3 мин возникает шок. Первую дозу сыворотки называют сенсибилизирующей, вторую - решающей, а часовой интервал между ними - инкубационным периодом. В течение инкубационного периода титр антител против конской сыворотки достигает максимального уровня.

Шок начинается обеспокоенностью животного. Почесывает мордочку, топорщит шерсть. Появляются непроизвольные сокращения жевательных мышц (тризм). Животное падает со стороны в сторону, развиваются клонические и тонические судороги, происходит самопроизвольное - мочеиспускание и акт дефекации. Дыхание становится затрудненным, прерывистым, глубоким, постепенно замедляется и останавливается. Животное погибает от асфиксии, вызванной сокращениями гладкой мускулатуры бронхиол.

Анафилактический шок у человека часто вызывают лечебные препараты (вакцины, сыворотки, гормоны, антибиотики), белки пищевых продуктов (рыбы, яиц, молока), яд насекомых, паразитарные антигены (разрыв эхинококковых кист). Он характеризуется стремительным, иногда молниеносным началом. Развернутая картина шока складывается из симптомов, которые свидетельствуют о нарушении дыхания (приступы бронхиальной астмы), сердечно-сосудистой системы (прогрессирующая тахикардия и катастрофическое падение артериального давления), внутренних органов (рвота, боль в животе). Больные погибают от сердечно-сосудистой недостаточности или в результате отека гортани.

Атопическую бронхиальную астму вызывают, по большей части, такие аллергены:

а) компоненты домашней пыли - продукты распада целлюлозы хлопка, клещи;

б) аллергены растительного происхождения - пыльца, споры непатогенных плесневых грибков, мука;

в) аллергены животного происхождения - эпидермис и волосы людей и животных, перья птиц, частицы насекомых (тараканов, бабочек, пчел), дафнии - сухой корм для аквариумных рыбок.

Болезнь проявляется тяжелыми приступами удушья, которые возникают в результате спазма и отека слизистой бронхиол, чрезмерной продукцией слизи. Иммунные реакции осуществляются с помощью иммуноглобулинов Ig Е.

Поллиноз - вызывается цветочной пыльцой и характеризуется воспалительными изменениями в слизистых оболочках дыхательных путей и глаз.

Проявляется ринитом, конъюнктивитом, гайморитом, а в случае тяжелого и длительного (2-4 года) хода может развиться атопическая бронхиальная астма. Болезнь имеет сезонный характер. Весной она связана с цветением деревьев (березы, ольхи), летом - с цветением липы и луговых трав (тимофеевки, пырея), позже - лебеды.

Крапивница - это отек сосочкового слоя дермы в виде пузырей. Патогенетический механизм его - мембраногенный (увеличение проницаемости микроциркуляторного русла). Острое начало болезни: зуд кожи, гиперемия, сыпь, что выступает над поверхностью кожи. Цвет пузырьков бледен, но если в ткани просачиваются эритроциты, пузыри становятся цианотичными. Болезнь длится от нескольких часов до нескольких суток и может перейти в хроническую, рецидивирующую форму.

Отек Квинке - разновидность крапивницы. Это четко ограниченный участок отека, который захватывает дерму и подкожную клетчатку. Обычная локализация - на губах, веках, языке, мягком небе, миндалинах, мошонке. Локализацией определяется клиническая симптоматика: при отеке гортани - асфиксия, при отеке слизистых пищеварительного канала - рвота едой и желчью, боль в животе, понос, при отеке лица - симптомы поражение мозговых оболочек.

Местная анафилаксия пищеварительного канала имеет значение для дальнейшей сенсибилизации организма. В частности, пищевые аллергены создают иммунные комплексы на тканевых базофилах, расположенных в стенке кишечника. Это делает слизистую проницаемой для других аллергенов. Они всасываются в кровь, реагируют с антителами и оседают в суставах и коже. Сенсибилизированный кишечник, таким образом, играет роль входных ворот для проникновения аллергенов в организм.

Цитотоксические реакции имеют отличие, на клетках фиксированный антиген, а к нему подходят антитела. С таким механизмом развивается значительная часть аутоиммунных реакций. При аутоиммунной гемолитической анемии антигенами становятся собственные эритроциты и ним присоединяются антитела. Аутоиммунное происхождение имеет гломерулонефрит. Цитотоксический вариант его выражается синтезом аутоантител к базальной мембране клубочков почек. К этой же группе принадлежат миастения (мышечная слабость), при которой холинорецепторы мышечных волокон блокируются аутоантителами и не могут реагировать на ацетилхолин.

Иммунокомплексные реакции возникают тогда, когда организм длительное время контактирует с излишком антигена (хронические инфекционные болезни, аутосенсибилизация). Комплексы антиген-антитело образуются не на клетках, а в крови и межклеточной жидкости. К ним присоединяется комплемент. Роль антител в этих реакциях играют IgМ и IgG.

Если излишек антигена незначительный, а антител много, ново-образованные комплексы преципитируют (выпадают в осадок в местах их образования). Они оседают в стенках сосудов и вокруг них, нарушая кровообращение в микроциркуляторном русле. Просвет сосудов заполняется агрегатами тромбоцитов. В связи с активацией фагоцитоза, пораженную зону инфильтрируют микро- и макрофаги. Формируется очаг воспаление, известное под названием феномен Артюса. Оно характеризуется интенсивностью и выраженным некрозом (гиперэргичное воспаление).

За аналогичным механизмом развивается астматический бронхит у работников сельского хозяйства, которые имеют дело с плесневым сеном. В процессе работы они поддаются сенсибилизации грибками - актиномицеллами. Подобная ситуация складывается у рабочих вивария, которые присматривают за крысами. Они испытывают сенсибилизацию сывороточным белком, который выделяется с мочой животных.

Когда доза антигена слишком большая, образуются не прэципитаты, а растворимые иммунные комплексы, которые циркулируют в крови. Это явление характерно для сывороточной болезни. Причиной ее может быть инъекция конской противодифтерийной сыворотки, причем вероятность возникновения симптомов болезни зависит от введенной дозы. При введении 100 мл сыворотки они наблюдаются в 90 % случаев, при введении 10 мл - лишь в 10 %. Симптомы становятся заметными не раньше как через неделю после инъекции. Повышается температура тела, увеличиваются лимфатические узлы, распухают суставы, появляется крапивница. С мочой начинает выделяться белок. Эти симптомы связаны с откладыванием иммунных комплексов в разных органах: коже, суставах, почках.

Реакции гиперчувствительности замедленного типа (РГЗТ) - осуществляются не антителами, а Т-лимфоцитами. На их мембранах размещены рецепторы, которые выполняют функцию антител. При первом столкновении антигена с Т-лимфоцитами последние сенсибилизируются. Во время повторного столкновения антиген соединяется с рецепторами сенсибилизированных Т-лимфоцитов, в результате чего они испытывают морфологическую и биохимическую перестройку, в частности приобретают способность продуцировать лимфокин.

Гиперчувствительность замедленного типа лежит в основе аллергических реакций на бактерии, вирусы, грибки. Она играет определяющую роль в механизмах контактного дерматита, отторжения трансплантата, противоопухолевого иммунитета. Хорошо известная реакция Манту, которая развивается после внутрикожного введения туберкулина лицам, сенсибилизированным в прошлом туберкулезной палочкой.

Стимулирующими реакциями называют такие, когда взаимодействие аутоантител (преимущественно IgG) с компонентом клетки приводит к стимуляции ее функции. Приведем пример. Гормонопродуцирующие клетки фолликулов щитовидной железы (тиреоциты) находятся под контролем тиреотропного гормона гипофиза. Связываясь со специфическими рецепторами тиреоцытов, этот гормон стимулирует секрецию им гормонов тироксина и трийодтиронина. У отдельных личностей против рецептора образуются антитела, которые взаимодействуют с ним подобно тиреотропному гормону. Но между этими двумя стимулирующими влияниями является существенная разница. Если влияние тиреотропного гормона контролируется по принципу обратной связи, то влияние антител бесконтрольно и беспрерывно. Функция щитовидной железы постоянно поддерживается на высоком уровне. В кровь поступает большое количество тиреоидных гормонов, хотя потребности в этом нет. Да, по современным представлениям, возникает диффузный токсичный зоб, аутоиммунный тиреоидит.

Биохимическая стадия. За классификацией Кука, аллергические реакции разделяют на две группы: немедленного типа и замедленного типа.

РНТ - возникают, как обычно, от нескольких минут до нескольких часов после повторного контакта с аллергеном.

Для максимального проявления РЗТ нужно больше времени - двое-трое суток.

К немедленным реакциям принадлежат рассмотренные выше анафилактические, цитотоксические и иммунокомплекснные реакции, к замедленным - реакции гиперчувствительности замедленного типа. Эти две группы реакций отличаются между собой за сутью биохимической стадии.

Характерное отличие биохимической стадии реакций немедленного типа заключается в том, что в этот период активируются или синтезируются медиаторы аллергии.

Анафилактические реакции возникают, по большей части, при использовании гистамина, серотонина, гепарина и метаболитов арахидоновой кислоты. Гистамин почти полностью сосредоточен в гранулах кровяных и тканевых базофилов. Он сокращает клетки гладких мышц и эндотелия микроциркуляторных сосудов бронхиол, кишок, матки, повышает проницаемость их стенок, содействует развитию отека, вызывает боль и зуд. Увеличением гистамина в крови сопровождаются такие реакции, как анафилактический шок, атопическая бронхиальная астма, крапивница, отек Квинке, медикаментозные аллергии.

Серотонин образуется из триптофана преимущественно в тромбоцитах. Играет определенную роль в патогенезе крапивницы, отек Квинке, аллергического дерматита. Главный механизм его действия - увеличение проницаемости сосудов.

Гепарин находится в базофилах и тромбоцитах в комплексе с гистамином. Способствует свертыванию крови.

Из арахидоновой кислоты образуется группа активных веществ под общим названием простагландины, тромбоксаны, лейкотриены. Они оказывают разностороннее, часто противоположное влияние на мускулатуру бронхов, тонус сосудов, коронарное кровообращение, выработку активных веществ базофилами.

В патогенезе цитотоксических реакций имеют значение другие медиаторы: комплемент и протеолитические ферменты лизосом. Оба медиатора содействуют развитию зажигательной реакции.

Комплемент - это система белков плазмы, которые активируются под воздействием комплексов антиген-антитело. Совокупность активированных фрагментов комплемента называют анатоксином. Механизм их заключается в разрушении мембраны клеток-мишеней, она становится проникающей для воды и солей. Поскольку одновременно с активацией комплемента стимулируется фагоцитоз, протеолитические ферменты нейтрофилов завершают лизис поврежденных комплементом клеток.

Среди медиаторов иммунокомплекснных реакций много таких, о которых уже вспоминали раньше: комплемент, лизосомальные ферменты, гистамин, серотонин. Важная роль в этих реакциях принадлежит кининам. Они спазмируют мышцы бронхов, расширяют сосуды, увеличивают их проницаемость, вызывают боль, стимулируют эмиграцию лейкоцитов.

За особенностями биохимической стадии реакции гиперчувствительности замедленного типа коренным образом отличаются от предыдущих. У них участвуют не иммунные комплексы, а два типа Т-лимфоцитов: Т- хелперы и Т- киллеры.

Т- хелперы выделяют три группы лимфокина:

а) лимфокин, который стимулирует рост и размножение Т-лимфоцитов вторых субпопуляций;

б) лимфокин, который влияет на макрофаги;

в) цитотоксический лимфокин.

Ключевым лимфокином первой группы считают интерлейкин 2. Он необходим для активации и размножения сенсибилизированных Т-лимфоцитов, в частности Т-киллеров. Из лимфокинов, что влияют на макрофаги, лучше всего изучены такие:

а) фактор хемотаксиса макрофагов, благодаря которому они мигрируют из крови и тканей в зону повреждения;

б) фактор активации макрофагов, который повышает их фагоцитарную способность;

в) фактор, который тормозит миграцию макрофагов, то есть удерживает их в зоне повреждения.

Цитотоксичный лимфокин (лимфотоксин) действует в паре с интерфероном, который делает мембраны зараженных вирусом клеток чувствительными к цитотоксическому влиянию Т-киллеров. Т- киллеры уничтожают зараженные вирусом клетки. Они активируются интерлейкином 2.

Патофизиологическая стадия. Аллергическая реакция завершается повреждением клеток, тканей и органов. Прямое повреждение наносят Т-киллеры, опосредствованного через медиаторы - Т-хелперы и иммунные комплексы. Это повреждение влияет на функции разных органов и систем, в зависимости от того, где оно локализовано.

Сердечно-сосудистая система может быть захвачена в патологический процесс при всех четырех типах аллергических реакций. Характерный спазм коронарных сосудов, стенокардия и расстройства сердечного ритма - экстрасистолия, пароксизмальная тахикардия, фибрилляция предсердия. Иногда заметные симптомы инфаркта миокарда. Случаются васкулиты, которые напоминают узелковый периартериит.

Система крови повреждается за цитотоксическим и иммунокомплексным механизмами. На почве повреждения эритроцитов тепловыми и холодовыми аутоантителлами возникают иммунные гемолитические анемии. Появление специфических антител против нейтрофилов, эозинофилов и базофилов приводит к иммунной гранулоцитопении. Иммунные тромбоцитопении возникают за подобным механизмом и проявляются геморрагическим синдромом.

Дыхательная система повреждается аллергическими реакциями разных типов. За механизмом анафилаксии формируется симптоматика атопической бронхиальной астмы и аллергического ринита, за механизмом цитотоксических реакций развивается идиопатический гемосидероз с приступами кашля, одышки и кровохарканья, за механизмом иммунокомплексных - аллергические поражения альвеол, которые заканчиваются фиброзом легких. Т-клеточные реакции сопровождают туберкулез и грибковые болезни.

Самое тяжелое клиническое проявление аллергического поражения почек - гломерулонефрит. Основой его патогенеза является поражение базальной мембраны клубочков. Механизм поражения двоякий. Базальную мембрану могут повреждать антитела против ее структурных компонентов (цитотоксический механизм) или комплексы антиген-антитело, что осели на ней (иммунокомплексный механизм).

Эндокринные органы поддаются повреждению аутоантителлами двух типов: против секреторных клеток и против их рецепторов. В первом случае имеет место цитотоксическое поражение железы с подавлением ее функции (инсулинозависимый сахарный диабет, болезнь Аддисона), во втором - железа стимулируется антителами, ее функция повышается (аутоиммунные тиреоидиты).

Аутоиммунные поражения центральной и периферической нервной системы (энцефаломиелит, аллергический неврит) имеют, главным образом, Т-клеточный механизм.

Анафилактический шок у человека часто вызывают лечебные препараты (вакцины, сыворотки, гормоны, антибиотики), белки пищевых продуктов (рыбы, яиц, молока), яды насекомых, паразитарные антигены. Он характеризуется стремительным, иногда молниеносным, началом, бурным течением и опасными последствиями. Развернутая картина шока складывается из симптомов, которые свидетельствуют о нарушении дыхания (приступы бронхиальной астмы), сердечно-сосудистой системы (тахикардия и катастрофическое падение АД), внутренних органов (рвота, боли в животе, кровянистые выделения). Больные погибают от сердечно-сосудистой недостаточности или вследствие отека гортани.

Десенсибилизация.

Десенсибилизацией - называют создание искусственной иммунодепрессии с целью предотвращения аллергических реакций или устранения их проявлений. Она бывает специфической и неспецифической.

Специфическую десенсибилизацию методом Безредки используют при введении лечебных сывороток. Чтобы предотвратить аллергическую реакцию, сыворотку вначале вводят небольшими дозами, повторно, через определенные временные интервалы. После этого вводят остальной препарат. Механизм десенсибилизации до сих пор не выяснен. Есть только несколько предположений:

а) небольшие дозы сыворотки предотвращают дегрануляции базофилов, в результате чего уменьшается количество выделяемых ими медиаторов аллергии;

б) иммуноглобулины IgЕ связываются блокирующими антителами, возможно с IgG;

в) активируются Т-супрессоры, которые обрывают иммунный ответ.

Состояния десенсибилизации можно достичь без использования специфичного антигена. Интенсивность аллергических реакций удается уменьшить с помощью медикаментов, тормозящих активность медиаторов аллергии (ингибиторы протеолитических ферментов, антигистаминные препараты) или защищают клетки от их влияния (наркотические и спазмолитические средства). Затормозить синтез антител и подавить активность Т-лимфоцитов можно с помощью облучения, введения химических иммунодепрессантов и антилимфоцитарной сыворотки.

1. Что такое иммунологическая реактивность?

2. Какие механизмы обеспечивают иммунологическую реактивность?

3. Что такое антигены?

4. Что такое антитела?

5. Какие клетки принимают участие в иммунном ответе?

6. Назовите функции В-лимфоцитов?

7. Назовите функции Т-лимфоцитов?

8. Какое участие в осуществлении иммунного ответа принимают макрофаги?

9. Что такое иммунологическая недостаточность?

10. Что такое первичная иммунологическая недостаточность? Какие причины ее вызывают?

11. Как классифицируют первичную иммунологическую недостаточность?

12. Что такое вторичная иммунологическая недостаточность? Какие причины ее вызывают?