Медиаторы периферических нервов

В периферической нервной системе функционируют адрснергические (медиатор - норадреналин), холинергические (медиатор - ацетилхолин), пуринергические (медиаторы - аденозин и АТФ), дофаминергические и серотонинергические нейроны. Наибольшее количество синаптотропных средств влияет на адренергические и холинергичесю синапсы.

Различают 2 типа центробежных (эфферентных) нервов:

1. Двигательные (соматические) нервы состоят из холинергичеких аксонов, следующих непрерывно от мотонейронов передних рогов спинного мозга (спинномозговые нервы) или ствола головного мозг (черепномозговые нервы) до скелетных мышц.

2. Вегетативные нервы иннервируют внутренние органы, разделяются на симпатические и парасимпатические:

• Симпатические нервы состоят из коротких преганглионарных и длинных постганглионарных волокон, образующих синаптический контакт в вегетативных ганглиях. Центры преганглионарных волока находятся в боковых рогах грудного отдела спинного мозга (ceгменты С₈, Th-L₃). Ганглии образуют цепочку около позвоночник: Симпатические преганглионарные волокна - холинергические, постганглионарные волокна - адренергические.

• Парасимпатические нервы состоят из длинных преганглионарных коротких постганглионарных волокон. Ганглии локализованы около исполнительных органов или внутриорганно. Парасимпатические волокна находятся в составе черепномозговых нервов (глазо, вигательный, лицевой, языкоглоточный, блуждающий) и спинномозговых тазовых нервов (центры - в боковых рогах крестцового отдела спинного мозга). Парасимпатические преганглионарные и постганглионарные волокна - холинергические. Эфферентные нервы мозгового слоя надпочечников не прерываются в ганглиях и представляют собой преганглионарные холинергические волокна. Хромаффинную ткань надпочечников рассматривают как аналог симпатических ганглиев, у которых редуцировались аксоны, а медиатор стал гормоном (70-90% составляет адреналин, И 30% - норадреналин).

В каротидных клубочках ацетилхолин выделяется клетками клубе ков, а холинорецепторы расположены на окончаниях афферентш нервов, идущих к дыхательному центру.

Таким образом, холинергические волокна - двигательные, симпатические преганглионарные, парасимпатические преганглионарные, постганглионарные, адренергические волокна - симпатические постганглионарные.

АДРЕНЕРГИЧЕКИЕ СИНАПСЫ

Адренергические нейроны расположены в ЦНС (голубое пятно среднего мозга, мост, продолговатый мозг) и в симпатических ганглиях.

Периферические адренергические синапсы образованы варикозными утолщениями разветвлений постганглионарных симпатических волокон.

Медиатор адренергических синапсов - норадреналин. Его предшественник в биосинтезе дофамин выполняет медиаторную функцию в дофаминергических синапсах. Адреналин представляет собой гормон мозгового слоя надпочечников. Все три вещества относятся к группе катехоламинов, так как содержат гидроксилы в 3-м и 4-м положениях ароматического кольца.

Синаптические пузырьки в адренергических синапсах имеют под электронным микроскопом гранулярное строение и поэтому получили звание гранулы.

В гранулах норадреналин депонирован в связи с АТФ и белком хромогранином. В составе гранул обнаружены также ферменты и модулирующие нейропептиды (энкефалины. нейропептид У). Норадреналин синтезируется из аминокислоты тирозина. Превращение фенилаланина в тирозин является неспецифическим процессом и происходит в печени. Обе аминокислоты в большом количестве держатся в твороге, сыре, шоколаде, бобовых. Тирозин с помощью активного транспорта поступает в адренергические окончания. В их цитоплазме включает второй гидроксил в 3-м положении ароматического кольца, превращаясь в диоксифенилаланин (ДОФА). Эту реакцию катализирует тирозингидроксилаза. Затем декарбоксилаза ароматических L-аминокислот декарбоксилирует ДОФА в дофамин, транспортируемый в гранулы. На последнем этапе дофамин приобретает третий гидроксил в Р-положении боковой цепи при участии дофамин-Р-гидроксилазы.

В мозговом слое надпочечников норадреналин подвергается тилированию в гормон адреналин под влиянием N-метилтрансферазы (донатор метильных групп - S-аденозилметионин). Образование адреналина стимулируют глюкокортикоиды, эстрогены и тирокс Глюкокортикоиды, поступая в мозговой слой по воротной системе надпочечников, активируют тирозингидроксилазу, дофамин-b-гидроксилазу и N-метилтрансферазу. У некоторых видов акул корковый мозговой слои надпочечников представляют собой изолированн железы, поэтому у них адреналин не синтезируется, а единственнным гормоном хромаффинных клеток является норадреналин.

После диссоциации комплексов норадреналин-адренорецептор медиатор инактивируется при участии ряда механизмов:

• Нейрональный захват (захват-1) - активный транспорт вначале рез пресинаптическую мембрану (сопряжен с выходом ионов натрия), а затем через мембрану гранул под влиянием АТФ-зав1 мой протонной транслоказы (при входе в гранулы одной молекулы норадреналина в цитоплазму выходят 2 протона):

• Экстранейрональный захват (захват-2) нейроглией, фибробластами, миокардом, эндотелием и гладкими мышцами сосудов;

• Инактивация ферментами.

70-80% норадреналина участвует в нейрональном захвате, по 104 подвергается экстранейрональному захвату и ферментативному расщеплению. Необходимость нейронального захвата диктуется дефицитом субстратов и большой потребностью в энергии для синтеза норадреналина из тирозина. Для сохранения адреналина основное значение имеет Экстранейрональный захват.

Ферменты инактивации катехоламинов - моноаминоксидаза (МАО) и катехол-О-метилтрансфераза(КОМТ). МАО, локализованная на внеш­ней мембране митохондрий и в гранулах, осуществляет окислительное дезаминирование катехоламинов с образованием биогенных альдегидов. Затем альдегиды окисляются НАД-зависимой альдегиддегирогеназой в кислоты или восстанавливаются альдегидредуктазой в гликоли.

Цитоплазматический фермент КОМТ катализирует присоединение метильной группы к гидроксилу в 3-м положении ароматического кольца (только при наличии гидроксила в 4-м положении). Донатором метильных групп служит S-аденозилметионин. Метилированные продукты в 200-2000 раз (по разным тестам) менее активны, чем норадреналин и адреналин.

Адренорецепторы

В 1948 г. английский фармаколог Р. Алквист высказал гипотезу о нескольких типах адренорецепторов. a-Адренорецепторы вызывают сужение сосудов, наиболее чувствительны к адреналину, намного меньше реагируют на норадреналин и очень слабо воспринимают действие изадрина (изопропилнорадреналин). b-Адренорецепторы расширяют сосуды, обладают максимальной чувствительностью к изадрину, в 10-50 раз слабее возбуждаются адреналином и мало реагируют на норадреналин.

Адренорецепторы локализованы на постсинаптической, пресинаптической мембранах и в органах, не получающих адренергическую иннервацию. Постсинаптические адренорецепторы имеют индексы 1 или 2, пресинаптические и внесинаптические адренорецепторы обозначаются индексом 2. Внесинаптические адренорецепторы возбуждаются циркулирующими в крови норадреналином и адреналином.

Сведения о механизмах функционирования, чувствительности к агонистам и антагонистам, физиологической роли адренорецепторов представлены в таблицах 9.1-9.3. Все адренорецепторы ассоцииро­ваны с G-белками.

Постсинаптические a₁-адренорецепторы (А, В, D) регулируют функ­цию мембранных фосфолипаз и проницаемость кальциевых каналов L-типа. В гладких мышцах ионы кальция активируют кальмодулин-зави-симую киназу легких цепей миозина, что необходимо для образования актомиозина и сокращения. Только в желудке и кишечнике a₁-адрено­рецепторы, открывая кальций-зависимые калиевые каналы, вызывают гиперполяризацию сарколеммы и расслабление гладких мышц. Эффекты возбуждения a₁-адренорецепторов:

• Сокращение радиальной мышцы радужки с расширением зрачков (мидриаз; греч. amydros - темный, неясный);

• Сужение сосудов кожи. слизистых оболочек, органов пищеварения, почек и головного мозга;

• Повышение АД;

• Сокращение капсулы селезенки с выбросом депонированной крови;

• Сокращение сфинктеров пищеварительного тракта и мочевого пу­зыря;

• Уменьшение моторики и тонуса желудка и кишечника.