Фурановый цикл 3-метилимидазол

лактонного характера

Содержится пилокарпин в листьях африканского растения Pilocarpus Jaborandi. Сумма алкалоидов в растении 0,6-0,9%, из них 90% приходится на пилокарпин.

Химическая структура была подтверждена синтезом. Это был первый, осуществленный в нашей стране в 1933г профессором Преображенским с сотрудниками, синтез алкалоида пилокарпина после длительных, неудачных попыток зарубежных химиков

Синтез ценного лекарственного вещества освободил нашу страну от дорогостоящего импортного пилокарпина. В этом большая заслуга наших ученых. Разработанный Н.А. Преображенским синтез основан на постепенном наращивании молекулы, начиная с лактонной части.

Описание:

Бесцветные кристаллы или белый кристаллический порошок без запаха. Гигроскопичен. Оптически активен. Очень легко растворим в воде, легко растворим в спирте, практически не растворим в эфире и хлороформе.

H₅C₂ CH₂ N – CH₃ H₅C₂ CООН

· HCl СН₂ + H₂N – C- NH-CH_{3 [О]}

О О N О О O

Пилокарпина г/хл Пилоповая кислота Метилмочевина

_[O]

NH₃↑+ CO₂↑ + NH₂-CH₃

Подлинность:

1. Препарат растворяют в воде, добавляют 1 каплю разведенной серной кислоты, 1мл

раствора перекиси водорода, 1каплю раствора калия бихромата и хлороформ. Смесь

энергично встряхивают, хлороформный слой окрашивается в сине-фиолетовый цвет.

Реакция основана на окислении пилокарпина. В отсутствии пилокарпина окрашенный

продукт хлороформом не извлекается.

1. На хлорид-ион:

R • HCl + AgNO₃ R • HNO₃+ AgCl↓

Белый творожистый осадок,

растворим в растворе аммиака.

AgCl + 2NH₄OH [Ag(NH₃)]Cl + 2H₂O

[Ag(NH₃)]Cl + 2HNO₃ AgCl↓ + 2NH₄NO₃

1. Тпл. – 200-203˚С

1. Удельное вращение +88,5 до +91˚ - 2% водный раствор.

1. Нефармакопейная реакция: реакция Легаля.

Основана на расщеплении лактонного кольца и окислении образующейся первичной спиртовой группы. Проводят реакцию с нитропруссидом натрия в щелочной среде – вишневое окрашивание, не исчезающее от прибавления избытка хлороводородной кислоты.

Количественное определение:

ГФ X- Метод неводного титрования.

Точную навеску препарата растворяют в смеси ледяной уксусной кислоты и раствора ацетата окисной ртути при легком нагревании, охлаждают, добавляют раствор кристаллического фиолетового, титруют 0,1М раствором хлорной кислоты до зеленого окрашивания.

Крист. фолет

2 R·HCl + 2 HClO₄ + Hg(CH₃COO)₂

H₅C₂ CH₂ N – CH₃

2 · НClO₄ + HgCl₂ + 2 CH₃COOH

О О N

H

Э=Мr

Аптечные методы

а) Алкалиметрия (за счет кислой среды водного раствора). Титруют 0,1 М раствором натрия гидроксида в спиртовой среде или в присутствии хлороформа, индикатор ф/ф до малинового окрашивания.

Ф/ф

R·HCl + NаОН R + NаCl + Н₂О

в органический растворитель

Э=Мr

б) за счет хлорид - иона: методы Фаянса, Фольгарда (обратное титрование), Меркуриметрия

Чистота:

1.Не должно быть посторонних алкалоидов

2.Органические примеси в пределе эталона

ХРАНЕНИЕ

список А. В хорошо укупоренной таре, предохраняющей от действия света и влаги (гигроскопичен, гидролизуется, окисляется)

ПРИМЕНЕНИЕ

Холиномиметик, миотическое средство. Антагонист атропина. Назначают при глаукоме, понижает внутриглазное давление, суживает зрачок.

Лек. форма: глазные капли 1-2%, мазь 1-5%.

DIBAZOLUM

ДИБАЗОЛ

N

CH₂ – C₆H₅ · HCl

N

Н 2 – бензилбензимидазола гидрохлорид

Получают синтетически.

N

NH2 О

+ С-СН2-С6Н5 CH₂ – C₆H₅ · HCl

NH2 НО -2Н₂О

О-фенилендиамин N

H

ОПИСАНИЕ

Белый или белый со слегка желтоватым или сероватым оттенком кристаллический порошок горько-соленого вкуса. Гигроскопичен. Умеренно растворим в воде и хлороформе, легко растворим в спирте, мало в ацетоне, практически не растворим в эфире

ПОДЛИННОСТЬ:

1) определение инфракрасного спектра.

2) 0,02 препарата растворяют в 5мл воды, прибавляют 3капли разведенной

хлороводородной кислоты, 2-3капли 0,1М раствора йода, взбалтывают, образуется

красновато-серебристый осадок (реакция на гетероциклический азот). Образуется

осадок состава R·J₂ · HJ.

3) Осаждение основания. Препарат растворяют в воде, прибавляют раствор аммиака,

образовавшийся осадок отфильтровывают. Фильтр подкисляют азотной кислотой и

выполняют реакцию на хлорид-ион.

R·HCl + NH₄OH R + NH₄Cl + H₂O

NH₄Cl + AgNO₃ AgCl + NH₄NO₃

4) Тпл. 182-186˚С.

ЧИСТОТА

1) 0,5% водный раствор препарата должен быть бесцветным и прозрачным.

2) Органические примеси, тяжелые металлы в пределе ГФ X.

3) Не должно быть ортофенилендиамина. С 1% раствором хлорида железа (III) в присутствии хлороводородной кислоты не должно быть желтого окрашивания (окисление под действием хлорида железа (III)).

4) Препарат должен выдерживать требования по микробиологической чистоте.

КОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ

1. ГФ X. Метод неводного титрования

Точную навеску препарата растворяют в муравьиной кислоте в присутствии уксусного ангидрида, индикатор – кристаллический фиолетовый, титруют 0,1 М раствором хлорной кислоты до зеленого окрашивания.

Крист. фолет

2 R·HCl + 2 HClO₄ + Hg(CH₃COO)₂

N

CH₂ – C₆H₅ · HClO₄+ HgCl₂ + 2 CH₃COOH

N

Н

Э=Мr

2. Алкалиметрия.

3. Методы Фольгарда, Фаянса, Меркуриметрия.

ХРАНЕНИЕ:

Список Б. В хорошо укупоренной таре. ВРД=0,05 ВСД=0,15

ПРИМЕНЕНИЕ:

Спазмолитическое, гипотензивное средство (сосудорасширяющее) при повышенном давлении, при спазмах кишечника, язвенной болезни желудка.

Форма выпуска: порошок, таблетки 0,02. Комбинированные таблетки с папаверином – папазол.

6. Закрепление материала.

Провести теоретически анализ глазных капель пилокарпина г/хл 1%. (одного студента пригласить к доске, а остальные помогают).

7. Подведение итогов. Отметить положительные стороны в работе студентов и отметить недостатки.

8. Домашнее задание:

1) Г. А. Мелентьева, Л. А. Антонова «Фармацевтическая химия». Стр. 357 – 359.

2) Лекция – конспект.