Антихолинэстеразные средства, или М-Н-холиномиметики непрямого действия.

Тема №3

«Средства, влияющие на эфферентную нервную систему»

Эфферентная часть периферической нервной системы включает проводники, выходящие из центральной нервной системы и иннервирующие скелетные мышцы (соматические нервы) и исполнительные органы (вегетативные нервы). Передача импульсов с окончаний соматических и вегетативных (симпатических и парасимпатических) нервных волокон на иннервируемые ими клетки осуществляется посредством специализированных контактов — синапсов (от греч. Synapsis — соприкосновение), с помощью особых химических веществ — медиаторов (от лат.mediator — посредник), которыми могут быть адреналин, норадреналин, ацетилхолин, дофамин и др. В передаче возбуждения в окончаниях периферических нервов основную нейромедиаторную роль играют ацетилхолин и норадреналин. Различают холинергические (медиатор ацетилхолин), адренергические (медиатор адреналин или норадреналин), и дофаминергические (медиатор дофамин) синапсы. Синапсы имеют разную чувствительность к лекарственным средствам, в связи чем все лекарственные препараты делятся на две группы:

1. Лекарственные средства, действующие в области холинергических синапсов;

2. Лекарственные средства, действующие в области адренергических синапсов.

Все эти препараты могут активировать процесс синаптической передачи или, стимулируя соответствующие рецепторы, воспроизводить естественного медиатора. Такие средства называются миметиками (стимуляторами) — холиномиметики и адреномиметики. Если они тормозят процесс синаптической передачи или блокируют рецепторы, их называют литиками (блокаторами) — холинолитики и адренолитики.

Средства, действующие на периферические холинергические процессы.

Холинергические синапсы проявляют разную чувствительность к лекарственным веществам: синапсы и рецепторы, расположенные в них и чувствительные к мускарину, называют мускариночувствительными, или М-холино-рецепторами; к никотину —никотиночувствительными, или Н-холинорецепторами. Медиатор ацетилхолин для всех холинорецепторов является субстратом действия ферментов холинэстеразы, катализирующей реакцию гидролиза ацетилхолина. Холинергические средства делятся на следующие группы:

1. М-холиномиметики (ацеклидин, пилокарпин);

2. Н-холиномиметики (никотин, цититон, лобелин);

3. М- и Н-холиномиметики прямого действия (ацетилхолин, карбохолин)

4. М- и Н холинолитики непрямого действия, или антихолинэстеразные средства;

5. М-холинолитики (атропин, скополамин, платифиллин, метацин);

6. Н-холинолитики:

6.1. Ганглиоблокирующие средства (пентамин, бензогексоний, гигроний);

6.2. Курареподобные средства (тубокурарин,дитилин);

7. М и Н холинолитики (циклодол);

М-холиномиметики

При введении данных веществ в организм наблюдаются эффекты возбуждения парасимпатической нервной системы, брадикардия, снижение артериального давления (кратковременная гипотензия), бронхоспазм, усиление перистальтики кишечника, потоотделения, слюнотечения, сужение зрачка (миоз), уменьшение ВГД, увеличение выпуклости хрусталика (спазм аккомодации).

Ацеклидин (Aceclidinum) — активное М-холиномиметическое средство с сильным миотическим действием. Применение: послеоперационная атония желудочно-кишечного тракта и мочевого пузыря; в офтальмологии используется для сужения зрачка и понижения внутриглазного давления при глаукоме. Вводится подкожно по 1-2 мл. 0,2% раствора. В.Р.Д.-0,004г; В.С.Д.-0,012г. В офтальмологии применяют 3% или 5% глазную мазь.

Введение М-холиномиметиков сопровождается гипотонией за счет:

а) замедления работы сердца;

б) возбуждения холинорецепторов сосудов скелетных мышц;

в) секреции клетками эндотелия сосудов особого релаксирующего фактора, расширяющего сосуды (артериальные и венозные).

Побочное действие: слюнотечение, потливость, понос.

Противопоказания: стенокардия, атеросклероз, бронхиальная астма, эпилепсия, беременность, гиперкинезы, желудочные кровотечения.

Пилокарпина гидрохлорид (Pilocarpini hydrochloridum) стимулирует периферические М-холинореактивные системы.

Применение: открытоугольная глаукома, атрофия зрительного нерва, непроходимость сосудов клетчатки. В конъюнктивальный мешок закапывают 1-2 капли 1% раствора 3 раза в день, при необходимости используют 2% раствор.

Побочное действие: стойкий спазм цилиарной мышцы.

Противопоказания: ирит, иридоциклит, другие заболевания глаз, где нежелателен миоз.

Н-холиномиметики

Возбуждают Н-холинорецепторы синокаротидного клубочка и хромаффинной ткани надпочечников, что приводит к рефлекторному повышению тонуса дыхательного и сосудодвигательного центров, усилению выброса адреналина.

Представителем, возбуждающим периферические Н-холинорецепторы, так и Н-холинорецепторы ЦНС, является никотин. Действует никотин в 2 фазы: малые дозы возбуждают, большие угнетают Н-холинорецепторы. В медицинской практике никотин не применяется ввиду его токсичности, используется только лобелин и цититон.

Показания:

1) угнетение дыхания при отравлении барбитуратами, опиоидными аналгетиками, окисью углерода, рефлекторная остановка дыхания при операциях, асфиксия новорожденных, нарушение дыхания при утоплении, травмах и т.д. Вводят внутривенно медленно по 0,2-0,5 мл.1 % раствор лобелина или цититон, при необходимости цититон можно ввести повторно с интервалом 15-20 минут. К введению данных препаратов прибегают, когда нет возможности применить ИВЛ.

2) для облегчения отвыкания от курения. Назначают препараты: таблетки анабазин (внутрь или под язык), буккальных пленок или жевательной резинки «гамибазин»; таблетки «табекс» (содержит алколоид цитизин) и «лобесил» (содержит алколоид лобелин). Курс лечения 20-25 дней.

Противопоказания: тяжелые поражения сердечно-сосудистой системы, остановка дыхания при истощении дыхательного центра.

Антихолинэстеразные средства, или М-Н-холиномиметики непрямого действия.

Механизм действия данных препаратов состоит в блокаде холинэстеразы-фермента, разрушающего ацетилхолин. В результате этого медиатор накапливается в холинергических синапсах, эффект усиливается и продлевается. Различают антихолинэстеразные средства обратимого действия (физостигмин, прозерин, оксазил, галантамин, калимин, убретид) и необратимого действия (фосфакол, армин). К этой группе относятся некоторые инсектициды (хлорофос, карбофос) и боевые ОВ (зарин, зоман,табун).

Прозерин (Prozerinum) Обладает выраженной антихолинэстеразной активностью. Применение: миастения, парезы, параличи, глаукома, атония кишечника, желудка, мочевого пузыря, как антагонист миорелаксантов. Внутрь по 0,015 2-3 р.в день; подкожно по 1мл 0,05% раствора 1-2 раза в день; в офтальмологии по 1-2 капли 0,5 % раствора 1-4 раза в день.Побочное действие: брадикардия, гипотония, слабость, гиперсаливация, бронхорея, тошнота, рвота, повышение тонуса скелетной мускулатуры. Противопоказания: эпилепсия, бронхиальная астма, органические заболевания сердца.

Калимин менее активен, чем прозерин, но действует более продолжительно.Показания: миастения, нарушения двигательной активности после травм, параличей, энцефалит, полиомиелит. Внутрь по 0,06 г 1-3 раза в день. Вводят внутримышечно по 1-2 мл. 0,5% р-ра. Противопоказания: эпилепсия, гиперкинезы, бронхиальная астма, органические заболевания сердца.

М-холинолитики

Блокируют передачу возбуждения в М-холинорецепторах, делая их нечувствительными к медиатору ацетилхолину, в результате чего возникают эффекты, противоположные действию парасимпатической иннервации и М-холиномиметиков. М-холиноблокаторы (препараты группы атропина) подавляют секрецию слюнных, потовых, бронхиальных, желудочных и кишечных желез. Уменьшается выделение желудочного сока. Расширяют бронхи, снижают тонус и перистальтику кишечника, расслабляют желчевыводящие пути, снижают тонус и вызывают расслабление мочеточников, особенно при их спазме. При действии М –холиноблокаторов на сердечно-сосудистую систему возникает тахикардия, усиление сердечных сокращений, увеличение минутного объема сердца, улучшение проводимости и автоматизма, незначительного повышения артериального давления. Вызывает расширение зрачка (мидриаз) при закапывании в глаза, повышение внутриглазного давления, паралич аккомодации и сухость роговицы.

Атропина сульфат обладает М-холинолитической активностью, блокирует М-холинореактивные системы организма. Кроме атропина применяют раствор платифиллина 0,2% - 1 мл, он менее активен, чем атропин, а также раствор метацина.Показания: язвенная болезнь желудка и 12п.к., спазмы сосудов внутренних органов, брадиаритмии, при приступах почечной и печеночных колик, при бронхиальной астме (ингаляционно в виде аэрозоля атровент); в офтальмологии — для расширения зрачка. Внутрь по 0,00025-0,001 г 2-3 раза в день, подкожно 0,1% раствор 0,5-1,0 в офтальмологии 1% раствор 1-2 капли. В.Р.Д.-0,001г; В.С.Д.-0,003г. Побочное действие: сухость во рту, тахикардия, нарушение зрения, атония кишечника, затруднение мочеиспускания. Противопоказания: глаукома.

Комбинированные препараты, содержащие М-холинолитики: беллатаминал, белласпон, беллоид, бесалол,беллалгин по 1т 3 раза в день при спазмах кишечника, повышенной кислотности желудочного сока.

Свечи бетиол и анузол применяют при геморрое и трещинах прямой кишки. Токсическое действие возникает при передозировке в виде резкой тахикардии, мидриазе, параличе аккомодации, сухости и гиперемии кожи, гипертермии, сухости во рту, приводящей к нарушению акта глотания. Психическое возбуждение, бред, галлюцинации, повышенная двигательная активность, схоже с картиной острого психоза (выражение «белены объелся»)

Н-холинолитики

Лекарственные средства, избирательно блокирующие Н-холинорецепторы вегетативных ганглиев, синокаротидной зоны и мозгового слоя надпочечников, называются ганглиоблокаторами, а лекарственные вещества, блокирующие Н-холинорецепторы нервно-мышечных синапсов — миорелаксантами, или курареподобными средствами. В зависимости от химической структуры ганглиоблокаторы обладают разной способностью всасываться из кишечника и различной длительностью действия:

а) короткого действия (гигроний) — длительность действия 15-25 мин.;

б) средней продолжительности действия (бензогексоний, пентамин), длительность действия 2-4 часа, пентамина 1-2 часа);

в) длительного действия (пирилен) внутрь, действует 8-12 час.

Ганглиоблокаторы:

1) расширяют сосуды и снижают АД, снижают выделение адреналина, расширяют сосуды нижних конечностей. Ганглиоблокаторы короткого действия применяют при отеке легких и мозга, а также для управляемой гипотонии во время операций с целью уменьшения кровопотери;

2) снижают тонус гладких мышц внутренних органов и уменьшают секрецию желез;

3) некоторые ганглиоблокаторы оказывают стимулирующее действие на мускулатуру матки (пахикарпин). Противопоказания к применению ганглиоблокаторов: гипотония, ишемический инсульт, нарушения функции почек и печени.

Курареподобные средстваблокируютН-холинорецепторы скелетныхмышц и вызывают расслабление скелетной мускулатуры (миорелаксанты).

По механизму действия различают:

1) антидеполяризующие (конкурентного) действия — тубокурарин, диплацин, меликтин;

2) деполяризующие (дитилин);

3) смешанного типа действия (диоксоний);

По продолжительности действия:

1) короткого действия (5-10 мин) — дитилин;

2) средней продолжительности (20-40 мин.) — тубокурарин-хлорид, диплацин;

3) длительного действия (60 мин. и более) — анатруксоний.

Тубокурарин хлорид — курареподобный препарат с антидеполяризующим действием.Применяют в анестезиологии для расслабления мускулатуры по 0,4-0,5% мг/кг. Побочное действие: возможна остановка дыхания. Для ослабления действия вводят прозерин. Противопоказания: миастения, нарушения со стороны почек и печени, старческий возраст.

Дителин или листенон— синтетический миорелаксант короткого действия. Применяют при интубации трахеи, оперативных вмешательствах, вправление вывихов. Вводится в/в из расчета 1-1,7 мг/кг массы тела больного. Противопоказания: глаукома. Растворы дитилина нельзя смешивать с барбитуратами и донорской кровью!

М-, Н-холинолитики

По механизму действия делятся на 3 группы:

1) Блокируют периферические М- и Н-холинорецепторы, обладают спазмолитическим действием (спазмолитин, тифен);

2) Вещества, блокирующие ц.н.с. применяют для лечения болезни Паркинсона (циклодол, динезин)

3) Вещества, обладающие и центральным и периферическим М- и Н-холиноблокирующим эффектом (апрофен)

Показания:

1) спастические колиты, пилороспазм, печеночная и почечная колики;

2) язвенная болезнь желудка и 12 п.к. (редко);

3) спазм периферических сосудов (облитерирующий эндартериит), спазм коронарных и мозговых сосудов (апрофен).

К данной группе можно отнести баралгин, спазмалгон, максиган, триган.

Противопоказания: глаукома.