Замена атома галогена на цианогруппу
Нитрилы являются важными промежуточными продуктами в синтезе многих химико-фармацевтических препаратов. Они легко превращаются в амиды карбоновых кислот, карбоновые кислоты, амины. При использовании алифатических галогенидовэто относительно простой способ удлинения углеродной цепи:
Цианид-ион является амбидентным ионом, поэтому реакция может идти по двум направлениям — с образованием нитрилов и изонитрилов:
Первичные алифатические и бензилгалогениды в спиртах и водно-спиртовых смесях практически не образуют примесь изонитрилов. Небольшие количества изонитрила, которые легко обнаруживаются по крайне неприятному запаху, можно гидролизовать в кислой среде и таким образом отделить от основного продукта. Нитрилы гидролизуются в значительно более жестких условиях.
Выходы алифатических нитрилов при использовании первичных алкил-, бензил и аллилгалогенидов хорошие (до 90 %). В случае вторичных — средние (до 60—70 %). С третичными галогенидами в этих условиях идет реакция элиминирования, поэтому метод неприменим для пространственно затрудненных субстратов.
Реакцию в алкилгалогенидах можно проводить избирательно, учитывая разную подвижность галогенов (Cl < Br < I):
Правильный выбор растворителя во многом определяет успех реакции галогенида с цианидом. В случае реакционноспособных алкилгалогенидов используют сухой ацетон с добавлением небольшого количества иодида натрия. При использовании инертных галогенидов реакцию ведут в 70—90 % спирте или триэтиленгликоле. Наилучшие результаты дают биполярные апротонные растворители (например, диметилсульфоксид, диметилформамид).
Реакцию используют для получения циануксусной и малоновой кислот (в производствах теобромина, теофиллина, кофеина и др.), для синтеза замещенных бензилцианидов и цианметилирования вератрола (синтез хлоридина, папаверина и др.):
Цианметилирование вератрола (синтез папаверина) идет как минимум в две стадии: на первой стадии образуется 3,4-диметоксибензилхлорид, который взаимодействует с цианидом натрия и превращается в нитрил:
В случае ароматических галогенидовсинтез соответствующих фенилцианидов следует вести в апротонных растворителях при нагревании до 200 °С с цианидом меди (I) в пиридине:
Замещение галогена на цианид-ион в условиях межфазного катализа повышает выход продукта на 15—20 % даже по сравнению с реакциями в диполярных апротонных растворителях.
Например, из втор-октилхлорида в условиях МФК втор-октилцианид образуется с выходом 85—90 %, а в ДМСО выход только 70 % (остальное — продукты элиминирования).
Выход цианистого бензила, важного полупродукта в синтезе целого ряда лекарственных препаратов, по традиционной технологии (75 % водный этанол, 76—78 °С) составляет 77—79 %. При этом в качестве примесей образуются бензиламин, бензиловый спирт, бензиловый эфир фенилуксусной кислоты и другие вещества, что затрудняет отделение и очистку целевого продукта.
Цианирование хлористого бензила в двухфазной системе С6Н5СН2Cl– водный раствор NaCN позволило увеличить выход продукта реакции до 95—96 %.
В качестве катализаторов процесса в настоящее время используют бензилтриэтиламмоний хлорид или бензилдиметилформиламмоний хлорид, которые образуются непосредственно в реакционной массе, при добавлении триэтиламина или диметилформамида:
