Этиотропные средства защиты (антидоты).

Разработка этиотропных средств защиты - специфических противо­ядий (антидотов) ФОВ, долго считавшихся основным видом химического оружия, началась сразу после Второй мировой войны и продолжается до настоящего времени. Основные направления исследований в области разработки медицинской средств защиты представлены в таблице.

Основные направления разработки средств медицинской защиты от фосфорорганических отравляющих веществ

Направления	Препараты
Защита холинорецепторов	Холинолитические (антихолинергические) средства
Реактивация холинэстеразы	Оксимы
Защита холинэстеразы от необратимого угнетения ФОС	Обратимые ингибиторы холинэстеразы
Нейтрализация ФОС	Оксимы; специфические антитела
Ускорение метаболизма ФОС	Индукторы микросомальных ферментов
Возмещение холинэстеразы	Препараты очищенной холинэстеразы
Подавление синтеза и высвобождения ацетилхолина	Произвольные дифенилгликоляторов, гемихолиний

Холинолитики как антидоты ФОС. Как известно, вещества различно­го строения имеют неодинаковую способность проникать через гемато­энцефалический барьер. Поэтому все холинолитики подразделяются на центральные (проникающие через ГЭБ: амизил, тропаиин и др.) и пери­ферические (непроникающие через ГЭБ). Неодинаково и сродство ве­ществ с различным строением к рецепторам разных типов. По этому показателю антихолинергические препараты разделяют на М-холинолити'ки (атропин, скополамин, метацин и др.) и Н-холинолитики (пентамин, бензогексоний, мекамиламин и др.).

Холинолитики (антихолинергические средства) являются физиологи­ческими антагонистами ФОС в действии на холинергические синапсы. Они связываются с постсинаптическими рецепторами, защищая их от ги­перактивации ацетилхолином, накапливающимся в избытке в синапти­ческой щели.

Как указывалось ранее, ингибирование ацетилхолинэстеразы, разви­вающееся при отравлении ФОС, приводит к накоплению нейромедиато­ра в холинергических синапсах всех типов: центральных и перифериче­ских, мускарин- и никотинчувствительных. Поэтому при интоксикации ФОС с целью защиты изучалась антидотная активность холинолитиковразных типов (С. В. Аничков, С. Н. Голиков, М. Я. Михельсон, Н. В. Са­ватеев и др.). В результате многолетних исследований удалось установить ряд закономерностей:

1. Ни один из представителей различных групп холинолитиков не яв­ляется полным антагонистом ФОС, так как, блокируя лишь определен­ный тип рецепторов, устраняет эффекты, инициируемые возбуждением только рецепторов этого типа.

2. Чувствительность отравленных к холинолитикам резко снижается и для получения антидотного эффекта препараты следует вводить в дозах, во много раз превосходящих фармакопейные.

3. Продолжительность действия холинолитиков в организме (блокада М- и Н-холинорецепторов) не велика, а на фоне тяжелой интоксикации ФОС еще более сокращается и, как правило, в среднем составляет не бо­лее 1-3 ч. Это указывает на необходимость повторного назначения холи­нолитиков при отравлениях.

4. Наибольший защитный эффект удается получить при раннем испо­льзовании комплекса холинолитиков, связывающихся как с центральны­ми, так и периферическими М- и Н-холинорецепторами. Однако в то время как симптоматика, обусловленная возбуждением М-холинорецеп­торов, сохраняется длительное время (дни), нарушения, связанные с ак­тивацией Н - холинорецепторов, отмечаются сравнительно непродолжи­тельное время (часы). Поэтому по мере развития токсического процесса эффективность Н-холинолитиков быстро снижается и потребность в их назначении исчезает.

5. При раннем назначении отравленным препаратов отдельных групп наибольшая антидотная активность выявляется у центральных холиноли­тиков (амизил, скополамин, циклодол и т. д.). Однако активность этих средств на периферии выражена менее отчетливо. Поскольку всегда су­ществует необходимость повторного введения препаратов, в том числе и для устранения периферических эффектов, возникает опасность их по­бочного действия на центральную нервную систему. Поэтому при созда­нии профилактических противоядий предпочтение отдают центральным холинолитикам, а лечебных - препаратам периферического действия.

Выявленные закономерности позволили разработать тактику использования холинолитиков при поражениях ФОС. В состав профилактических средств и средств само- и взаимопомощи, назначаемых при появле­нии первых признаках интоксикации, они входят в качестве важнейших компонентов соответствующих рецептур, а для целей лечения пораженных используются в виде самостоятельных препаратов.

В течение длительного времени препаратом выбора для лечения отравленных ФОС является атропин. Этот препарат был предложен уже через несколько недель после окончания Второй мировой войны и захва­та арсеналов химического оружия немецкой армии. Будучи М-холиноли­тиком преимущественно периферического действия, атропин устраняет такие проявления интоксикации, как бронхоспазм, бронхорея, брадикар­дия, тошнота, рвота, боли в животе, понос, гиперсаливация и т. д. Однако атропин не защищает никотиновые рецепторы от токсического действия ФОС и, следовательно, не устраняет явления, связанные с перевозбужде­нием нейронов симпатических ганглиев (нарушения гемодинамики ит. д.), нервно-мышечных синапсов (фасцикулляции, паралич мускулату­ры). Атропин обладает слабой противосудорожной активностью.

Доза и схема назначения атропина отравленным определяются по клиническим показаниям.

Для устранения проявлений местного действия ФОС на орган зрения (спазма аккомодации) несколько капель 0,1% раствора препарата вносят в конъюнктивальный мешок.

При легкой интоксикации вещество вводят внутримышечно в дозе 2 мг. При необходимости (сохранение или рецидив симптоматики) инъ­екции повторяют каждые 30 мин до появления признаков легкой переат­ропинизации (сухость и покраснение кожных покровов, прекращение са­ливации, расширение зрачка, учащение пульса).

При отравлении средней степени тяжести внутримышечно вводят 4 мг атропина, а затем каждые 10 мин по 2 мг вещества до полного пре­кращения симптоматики и появления признаков легкой атропинизации. Иногда пострадавшие нуждаются в ведении вещества в тече­ние 2 сут.

Тяжело пораженному ФОС желательно внутривенно (или внутримы­шечно) ввести 4-6 мг атропина, а затем через каждые 5-10 мин повто­рять инъекцию в дозе 2 мг. По существующим данным, в течение первых суток может потребоваться до 100 мг и более атропина.

Необходимость введения атропина в больших дозах делает чрезвычай­но опасным случайное (ошибочное) его назначение не отравленным лю­дям (неправильный диагноз, паника и т. д.). В таких случаях развиваются признаки отравления антидотом: покраснение кожных покровов, сухость во рту, жажда, мидриаз, ухудшение зрения вблизи (паралич аккомодации), тахикардия, головокружение, нарушение ориентации, галлюцинации. Плохая переносимость препарата здоровым человеком делает невозмож­ным его использование как средства индивидуальной защиты, выдавае­мого бойцу на руки.

Еще одна опасность связана с введением атропина тяжелопоражен­ным в поздние сроки на фоне выраженной гипоксии. В этом случае воз­растающая чувствительность миокарда к симпатомиметическим влияниям может стать причиной смертельной фибрилляции желудочков сердца при блокаде атропином окончаний блуждающего нерва. Для предупреж­дения этого осложнения введению препарата должны предшествовать мероприятия по устранению гипоксии.

Антидотными свойствами помимо атропина обладают и многие дру­гие холинолитики, особенно, как указывалось, с выраженным действием на центральную нервную систему. Перечень холинолитических средств, рекомендуемых для лечения отравлений ФОС, представлен в таблице.