Расширение круга известных органических соединений

Это — одна из традиционных и наиболее скромных сторон деятельности хи­миков-синтетиков. Скромных потому, что большинство таких синтезов носит весьма заурядный характер, и уже давно никого не удивляют работы, итогом которых является синтез десятков или даже сотен новых веществ. По­нятно, что такой путь саморазвития был естественным и необходимым в эпо­ху становления органической химии. Однако в настоящее время, когда опи­саны миллионы органических соединений и их основные классы изучены достаточно подробно, такой «синтез ради синтеза» может показаться недопу­стимым излишеством. Стоит ли, в самом деле, отвлекать силы от целенап­равленных исследований на синтез еще миллионов* новых соединений, не зная, зачем они могут понадобится, вернее, даже зная наверняка, что сведе­ния о большинстве из них просто застынут без движения в справочниках?

Как и все фундаментальные науки, органическая химия исследует неиз­вестное. Поэтому не представляется возможным предсказать открытия в той или иной ее области (или их невозможность) и тем более практическую зна­чимость будущих открытий. С уверенностью, однако, можно утверждать, что если остановить развитие органической химии вширь, то не будет открытий как новых областей исследования, так и новых возможностей применения получаемых веществ.

Химики, получившие более 100 лет назад бензоат холестерина —типично рутинный (даже для того времени) синтез нового производного хорошо из­вестного соединения, не могли подозревать, что открывают путь к созданию невероятного разнообразия устройств, в которых применяются жидкие кри­сталлы — новое состояние вещества, которое неожиданно было открыто на примере бензоата холестерина. Вспомним также, что составившее эпоху в химиотерапии открытие сульфаниламидных препаратов явилось абсолютно непредсказуемым следствием широких исследований, направленных на синтез сотен и сотен ароматических производных, потенциально полезных для создания новых азокрасителей.

Типичным примером искусственного создания совершенно новой обла­сти для исследования может служить химия фторорганических соединений. Эта область возникла из чисто академического вопроса, сродни детскому лю­бопытству: а как будут выглядеть органические соединения, если в них все большее число атомов водорода замещать на атомы фтора? В свое время (в 1920—30-х годах) это была довольно трудоемкая область исследования, и сложность синтеза перфторированных органических соединений, казалось бы, навсегда предопределяла их судьбу — остаться в сфере интересов «чистой науки», без перспектив практического использования. Однако именно в этой области исследователей ожидали не только открытия в области теории, но и появление новых классов веществ с уникальными физико-химическими свойствами. Среди этих веществ следует упомянуть фторопласты [34], поли­меры с исключительным набором полезных свойств, не заменимые в этом от­ношении никакими из известных природных или искусственных материалов; фреоны, на протяжении десятилетий служившие основой холодильной и аэрозольной техники; перфторированные производные типа перфтортетрагидрофурана, неожиданно оказавшиеся великолепными растворителями — переносчиками кислорода (на основе последних и были разработаны искус­ственные кровезаменители, знаменитая «голубая кровь»). Несколько позднее была открыта еще одна область возможного практического применения фторпроизводных, на этот раз в медицине. Было обнаружено, что фторсодержащие аналоги природных метаболитов, которые почти неотличимы от нефторированных соединений по своим базовым структурным характеристикам, являются хорошими антиметаболитами — ингибиторами соответствующих ферментных систем, так что результатом их воздействия на клетку является блокирование определенных биохимических функций. Многие сотни такого рода соединений были синтезированы и использованы в биохимических и медицинских исследованиях [35]. Один из наиболее известных представите­лей этого семейства, 5-фторурацил (фторированный аналог одного из нуклеиновых оснований, остатки которых входят в состав ДНК), нашел при­менение в качестве высокоактивного противоопухолевого препарата.

Искусственно созданные органические вещества могут служить также источником открытий в областях науки, казалось бы, никак не связанных с органической химией. Наглядным примером могут служить работы, направ­ленные на создание органических проводников и сверхпроводников. Неспо­собность типичных органических соединений проводить электрический ток известна с давних пор. Действительно, именно изолирующие свойства поли­меров обусловили их широчайшее внедрение в практику в качестве всевоз­можных покрытий. Однако в последние десятилетия было найдено, что некоторые типы полимеров могут проявлять свойства проводников. Так, полимеры обшей формулы -(СН=СН)п, получаемые полимеризацией ацетиленов условиях реакции Циглера—Натта, приобретают свойства металличе­ских проводников при допировании (частичном окислении мягкими окисли­телями типа иода). Электропроводность допированного полиацетилена может быть очень значительной (10⁴ См/см), всего лишь на два порядка меньше, чем, например, у серебра(10⁶ См/см; ср. с величиной 10^-8 См/см для почти идеаль­ного изолятора, тефлона). Важность этого открытия была очевидной, и за ним последовал взрывоподобный рост активности в области поиска других органи­ческих соединений с подобными свойствами [36]*. Помимо полиацетиленов, другие полимеры, содержащие длинные сопряженные цепи, такие, как поли-фенилен, полипиррол или полианилин**, также обнаружили способность про­водить электрический ток в различных условиях [37J.

В исследованиях несколько иного плана было обнаружено еще более инте­ресное физическое свойство органических соединений, а именно способность некоторых органических веществ служить сверхпроводниками. Так, напри­мер, комплексы с переносом заряда тетратиафульвалена (81) и тетрацианохинодиметана (82) состава 1:1 (схема 1.24) способны не только проявлять свойст­ва металлических проводников при комнатной температуре, но и становятся сверхпроводниками при низких температурах. Синтезированы и изучены многочисленные соединения этого и сходных типов. Среди них особенно ин­тересными оказались комплексы с переносом заряда, полученные из бис(эти-лендитио)тетратиафульвалена и неорганических анионов. Некоторые из этих комплексов обнаруживали сверхпроводящие свойства при температуре 10,4 К.

Схема 1.24

Хотя рассмотренные выше результаты еще не позволяют говорить о при­менении органических металлов как о немедленной практической перспек­тиве, они, тем не менее, позволяют вести в дальнейшем уже не случайный, а целенаправленный поиск соединений, обладающих требуемыми структур­ными характеристиками. Таким образом, в число целей органического син­теза оказывается включенной задача получения структур, оптимальным об­разом приспособленных для решения чисто физических проблем — задача, которая еще недавно находилась исключительно в поле компетенции неор­ганической химии и собственно физики.

В заключение хочется сделать еще одно замечание, касающееся своеобра­зия органического синтеза. Присущий этой области науки созидательный характер проявляется еще и в том, что здесь любой грамотный результат, в том числе и неудачный с точки зрения первоначального замысла, представ­ляет собой вклад в сокровищницу человеческих знаний. Действительно, синтез нового соединения, независимо от того, отвечают или нет его свойст­ва ожиданиям экспериментатора, в любом случае остается синтезом нового, ранее неизвестного объекта природы, т. е. открытием*.

В настоящей главе рассмотрены лишь некоторые из общих вопросов, отно­сящихся к целям и задачам органического синтеза. Читателю, желающему более глубоко познакомиться с общими вопросами истории, философии и методологии, а также мотивации органического синтеза, мы можем пореко­мендовать книгу Хоффмана «Такой одинаковый и разный мир» [38]. Чрезвы­чайно интересный материал, относящийся как к достижениям современно­го органического синтеза, так и к рассмотрению основных тенденций его развития имеется в великолепно написанном обзоре Зибаха под названием «Органический синтез. Что дальше?» [39].

Литература

1.(а) Более подробно о химической истории «королевского» пурпура см. обзор: McGovem P. E., MichelR. Н. Асе. of Chem. Res., 23,152 (1990);см. также: Hoffmann Я American Scientist, 78, 308 (1990); (b) Bayer A Ber., 11,2128 (1878).

2. Grebe C, Liebemm С Ber., 2, 332 (1869).

3. Корана X. Г., цитировано по лекции: «Полный синтез биологически функциональ­ного гена», в сб.: «Итоги и перспективы развития биоорганической химии и моле­кулярной биологии», Овчинников Ю. А., Колосов М. Н. (ред.). — М.: Наука, 1378, ее. 203 - 209.

A.Reichstein Т. A., GussnerA. Helv. Chim. Acta,18, 608 (1935).

5.(a) Bergstrom S. Science,157,382 (1967); (b) Обзоры в сб.: Curtis-Prior P. В. (ed.),

Prostaglandins: Biology and Chemistry of Prostaglandins and Related Eicosanoids,

Churchill Livingstone, Edinborough, 1988.

6. (а) Популярное изложение истории таксола см.: Bowman S. Chem. Eng. News, 1991, Sept.2, 11; см. также: Freemantle M., там же, 1994, Aug. I; (b) обзоры см.: Cuenard D., Gueritte- Voegelein K, Potter P. Ace. Chem. Res., 26,160 (1993); Nicolaou K. C, Guy R. K., Dai W. M. Angew. Chem., Int, Ed. Engl., 33,15 (1994); (c) Holton R. A., Kim H. В., Somoza C, Liang F, Biediger R. J., Boatman P. D. Shindo M,, Smith С. С, Kim S., Nadizpdeh H., Suzuki Y., Tao C, Vu, P., Tang S., Zhang P., Murthi К. K, Gentile L. N.. Uu J. H. I. Am. Chem. Soc, 116, 1599 (1994); (d) Nicolaou K. C, Claibome С F., Nantermet P. G, Couladorous E. A, Sorensen E. J. J. Am. Chem. Soc., 116, 1599 (1994); (e) см., например: BlechertS, Kleine-Klausing A. Angew, Cherr,., Int. Ed. Engl., 30,412(1991).

7. (а)О проблеме иммуномодуляторов см.: KesslerH., Mierke D. F., Donald D., FurberM. Angew. Chem., Int. Ed. Engl, 30, 954 (1991); (b) об истории проблемы см.: Stinson S. Chem. Eng. News, 1989, Feb. 6, 30; (c) Jones T. K, Mills S. G., Reamer R. A., Askin D., DesmondR., Ryan K. M., Volame R. P., Shinkai I. J. Am. Chem. Soc, 111, 1157 (1989); (d) Nakatsuka M., Ragar, J. A., Sammakia Т., Smith D. В., Uehling D. E., Schreiber S. L., J. Am. Chem. Soc, 112,5583 (1990); (e) Goulet M.T., Hedkey D. W. Tetrahedron Lett., 32, 4627 (1991); (f) Andrus M. В., Schreiber S. L. J. Am. Chem. Soc, 115,10420 (1993).

8. (а) Обзор см.: Siddal J. B. Chemical Aspects of Hormonal Interactions, Chemical Ecology, веб.: Chemical Ecology, Academic Press Inc., New York, 1970, Ch. 11, p. 281; (b) TrostB. M. Ace. Chem. Res., 3, 120 (1970).

9. (a) Gibberellins and Plant Growth, Krishnamurthy H. N. (ed.), Wiley, New York, 1975; (b) Corey E. J., DanheiserR. L., Chandrasekaran S., Keck G. E., Gopalan В., Larsen S. D., Siret, P., GrasJ. L J. Am. Chem. Soc, 100,8034 (1978).

10. Addicott E. Т., Lyon J. L, Ohkuma K., Thiessen W. E., Cams H. R., Smith O. £., Comforth J. W., MillborrowB. V., Ryback G, WareingP. F. Science, 159, 1493 (1968).

11. (a) ButenandtA., Hecker E., ffopp M., Koch W. Ann., 658, 39 (1962); (b) Truscheit £., EiterK. Ann., 658, 65 (1962).

12. Обзор см.: Kelly D. R., Chemistry in Britain, 1990,124.

13. (а) Выделение см.: Butler С. G., Callow R. K., Johnston S. С Nature, 184,1871 (1959); (b) синтез см.: Bellassoued M., Majidi A. Tetrahedron Lett., 32, 7253 (1991) и цитиро­ванные в этой статье работы.

14. Обзор см.: Pheromones, Birch M. С. (ed.), North-Holland Research Monographs, Frontiers in Biology, v.32, 1977, 595 pp.; см. также научно-популярные статьи: «Slave-making ants», Topqff H. American scientist, 78, 520 (1990); «Empire of the ants», Wilson E. D. Discoverer, № 3, 44 (1990).

15. (а) Об истории открытия и механизме действия, см.: Jaenicke L, Boland W. Angew. Chem., Int.Ed. Engl., 21,643 (1982); (b) синтез: Abraham W. D., Cohen T. J. Am. Chem. Soc., 113, 2313 (1991); Сгоше G. D., PaguetteL. A. J. Org-Chem.,46,4272(1981) и цитированные л этой статье работы.

16. Синтез см.: Corey Е. /., Achiwa К., Katzenellenbogen J. A. J. Am. Chem. Soc,, 91, 4318 (1969).

17. MacMorris Т. С, Barksdak A. W. Nature, 215, 320 (1967); Arsenault G. P., Biemann K., Barksdak A.W., MacMorris Т. С J. Am. Chem. Soc., 90, 5635 (1968).

18. (а) Выделение см.: Cook С. E., Whichard L. P., Turner В., Wall M. E., Egley E. H. Science, 154, 1189 (1966); (b) синтез см.: Johnson A. W., Govda G., Hassanali A., Knox J., Mcnako S., Razavi Z., Rosebery G. J. Chem. Soc, Perkin Trans I, 1981, 1734; (c) ChangM., Netzly D. If., Butler L. G., Lynn D. G. J. Am. Chem. Soc, 108, 7858 (1986).

19. Подробнее об этом см.: Барбье М. Введение в химическую экологию. — М.: Мир, 1978, 229 с; см. также: Levinson G. Naturwissenshaften, 59,477 (1972); Gerout V., в сб.: Progress in Photochemistry, v.2, J. Wiley & Sons, London, 1970, p. 143.

20. Обзор по ангифидантам и возможностям их использования в защите растений см.: LeyS. V., TcogoodP. L. Chemistry in Britain, 1990, January, 31.

21. Eisner Т., MtinwaldJ. в сб.: Pheromone Biochemistry, Prestwich G. D., BloomquistG. J. (eds.), Academic Press, Orlando, 1987, ch. 8, p. 251; очень живое наложение исто­рии этих работ можно найти в популярной статье: Meinvrald J. Engineering & Science, 49, №5, 14(1986).

22. (a) CoreyE. J., DittamU. P. J. Am. Chem. Soc, 107, 256 (1985); (b) Corey E. J., Guzman-PerezA., NoeM. С J. Am. Chem. Soc., 116, 12109 (1994).

23. Об истории открытия см.: Roberts R. M. Serendipity, J. Wiley, New York, 1989, ch. 24, p. 159.

24. (a) Sarrett, L. H. J. Biol. Chem., 162, 591(1946); (b) краткая история работ по созда­нию стероидных препаратов изложена в обзоре: Hirschman R. Angew. Chem., Int. Ed. EngL, 30, 1278 (1991); (с) обзор см.: Шоппи К. У. «Стероиды», в сб.: Перспек­тивы развития органической химии. — М.: ИЛ, 1959, с, 223.

25. (а) Обзор см.: УокерД. «Химиотерапия», ссылка [24с], с. 301; (Ъ) Klayrran D. L. Science, 228, 1049 (1985); (с) см., например: Avery M. A., Chong W. К. М., lennings-White С. J. Am. Chem. Soc, 114, 974 (1992); см. также: Ye В., Wu Y.-L J. Chem. Soc, Chem. Comm., 1990, 726; (d) Posner G. N.. Oh С H,, Milhous W. K. Tetrahedron Lett., 32, 4235 (1991) и цитированные в этой статье работы.

26. (a) Still W. С. J. Am. Chem. Soc, 101, 2493 (1979); (b) Hauptman H., Muhlbauer G., Sass H. Tetrahedron Lett., 27, 6189 (1986); (c) Mori M., Okada K., Shimezaki K., Chwnan T. Tetrahedron Lett., 31, 4037 (1990).

27. (а) Популярное изложение истории открытия и исследования см.: Stinson S. Chem. Eng. News, 1995, Apr. 17, 22; (b) Barret/A. G. M., Kasdorf K., Tustin G. J., Williams D. J. J. Chem. Soc, Chem. Comm., 1995, 1143; (c) Kuo M. S., Zielinsky R. J., Cialdella J. I., Marschke С. К., Dupuis M. J., Li G. P., Kloosterman D. A., Spilman С. Н., Marshall V. P.i. Am. Chem. Soc, 117, 10629 (1995).

28. (а) Основные ссылки и общий обзор см.: Cross P. E., Dickinson R. P. Chemistry in Britain, 1991, 911; (b) BhagwatS. S., Hamann P. R., Still W. C, BuntingS., FitzpatrickF. A. Nature, 315, 511 (1985); (c) Bundy G. L, Tetrahedron Lett., 1975, 1957; см также: Nicolaou К. С, Magolda Я L, Smith J. B,, Aharony D., Smith E. F., LeferA. M. Proc Natl. Acad. Sci. USA, 76, 2566 (1979).

29. Bydeopd Р.Б. «Синтез», ссылка [24c], c.l 19.

30. Corey E. J., Angew. Chem., Int. Ed. Engl., 30, 455 (1991).

31.(a) Gomberg M., J. Am. Chem. Soc, 22, 757 (1900); (b) обзор см.: Gomberg M Chem. Rev., 1, 91 (1925); (c) Lankamp H., Nauta W. Т., MacLean С Tetrahedron Lett., 1968, 249: (d) изложение поучительной истории загадки гексафенилэтана можно найти в обзоре: McBride J. M. Tetrahedron, 30, 2009 (1974).

32. (a) Sachse H. Ber., 23, 1363 (1890); (b) Barton D. И. R. Experientia, 6, 315 (1950); (с) Бортом Д. Р. «Стереохимия», ссылка [24с], с. 57.

33. Цитировано по ссылке [29], с. 133.

34. История открытия тефлона увлекательно изложена в книге: Roberts R. M. Seren­dipity. Accidental Discovery in Science, J. Wiley & Sons, New York, 1989, p. 187.

35. Характерные примеры можно найти в обзорах: Mann J. Chem. Soc. Rev 16 381 (1987); Welch J. Т. Tetrahedron, 43, 3123 (1987).

36. Краткое изложение истории основных направлений в изучении проводящих по­лимеров см.: Kanatzidis M. G. Chem. Eng. News, 68, № 49, 36 (1990).

37. Обзор см.: Williams J. M., Beno M. A., Wang H. П., Leung P. С. W., Emge T. J., Geiser U., Carlson К. D. Асе. Chem. Res., 18, 261 (1985).

38. Hoffmann R. The Same and Not the Same, Columbia University Press, New York, 1995 (имеется перевод: Хоффман Р. Такой одинаковый и разный мир. — М.: Мир, 2001).

39. Seebach D. Angew. Chem., Int. Ed. Engl., 29, 1320 (1990).

Глава 2

Тактика синтеза

Вводные замечания

Название этой главы может создать впечатление, что мы собираемся рас­смотреть в ней все или хотя бы большинство методов, используемых в совре­менной синтетической практике. Надо сразу сказать, что у нас не было тако­го намерения, да и сделать это в рамках объема данной книги не представля­ется возможным. В этом не было необходимости еще и потому, что детальное рассмотрение основных синтетических методов можно найти как в ряде мо­нографий общего характера, цитируемых далее, так и во множестве обзоров по конкретным темам. В предлагаемой главе мы менее всего стремились к полноте рассмотрения тактических методов синтеза. Нашей задачей явилось рассмотрение тех основных принципов, которые лежат в разработке синте­тических методов как главных инструментов в решении тактических задач синтеза.

Глава начинается с изложения некоторых базовых представлений о хими­ческих реакциях органических соединений, природе факторов, влияюшихна ее ход и определяющих саму возможность протекания превращения. При этом особое внимание уделяется рассмотрению ключевой роли интермедиантов реакции — короткоживущих частиц, образующихся в ходе множества ор­ганических реакций. Что требуется для того, чтобы та или иная реакция мог­ла служить надежным синтетическим методом, — на этот вопрос мы поста­рались ответить в разд. 2.1.4.

Для большинства синтетических задач ключевой проблемой является об­разование связи углерод — углерод, и поэтому мы сочли необходимым под­робно рассмотреть в разд. 2.2. как принципы формирования этой связи, так и те базовые методы, которые используются для этой цели.

Среди тактических средств, входящих в арсенал химика-синтетика, важ­нейшую группу составляют методы трансформации функциональных групп. Собственно говоря, рассмотрение подобного рода реакций и составляет ос­новное содержание любого учебника по органической химии. Именно по этой причине в разд. 2.3. мы постарались прежде всего изложить некоторые основные характеристики этих превращений, определяющих возможности их использования в решении синтетических проблем, и свели к минимуму рассмотрение конкретных примеров.

Недостаточная селективность в достижении требуемого превращения мо­жет серьезнейшим образом ограничить область применения даже «очень хо­рошей» реакции, и поэтому следующий раздел (разд. 2.4.) целиком посвящен рассмотрению тех принципов, которые разработаны для управления избира­тельностью превращений органических соединений в различном структур­ном контексте.

Органический синтез уже давно перестал быть областью чисто эмпириче­ских поисков. Его важнейшей составной частью являются принципы ретро-ринтетического анализа, логика которого предусматривает построение хи­мически обоснованной последовательности стадий разборки целевой струк­туры с выходом к простейшим структурным блокам, синтонам, каждый из которых должен быть соотнесен с каким-либо реагентом. Существо синтон-ного подхода обсуждено в разд. 2.5.

Все сказанное выше применимо в равной мере к синтезу как ацикличе­ских, так и циклических соединений. Тем не менее, из-за своеобразия стро­ения последних возникает ряд дополнительных проблем при их синтезе, и поэтому мы сочли необходимым выделить в отдельный раздел рассмотрение особенностей задач построения циклов разного размера и тех специфиче­ских методов, которые были разработаны для их решения (см. разд. 2.6.).

В органической химии хорошо известны реакции частичной деструкции или трансформации углеродного скелета. Огромна и синтетическая роль по­добного рода превращений, и учет возможностей их реализации позволил разработать эффективнейшие пути синтеза самых экзотических структур. Основные принципы применения этих методов рассмотрены в завершаю­щих разделах главы.

Суммируя все вышесказанное, можно сказать, что в этой главе мы попы­тались ответить на основной вопрос, решаемый на уровне тактического пла­нирования органического синтеза, а именно: «Какие принципы и приемы разработаны для эффективного построения определенной связи или группы связей, содержащихся в данном месте целевой молекуле?»