Примеры инициаторов и промоторов канцерогенеза
| Инициаторы | Промоторы |
| Химические соединения | |
| ПАУ (поликонденсированные ароматические углеводороды) | Кротоновое масло |
| N-Нитрозо- N-нитро- N-метил гуанидин | Фенобарбитал |
| Диметилнитрозамин | ДДТ, ПХБ |
| Диэтилнитрозамин | ТХДД |
| N-Нитрозо-N-метилмочевина | Хлороформ |
| Уребан | Сахарин(?) |
| 1,2-Диметилгидразин | Цикламат |
Опасное воздействие указанных ксенобиотиков на человека проявляется в результате длительного контакта. По данным экспериментов, проведенных в результате двухступенчатого механизма: «генотоксической инициации» и «эпигенетического промотирования». Инициаторы в процессе взаимодействия с ДНК вызывают необратимые соматические мутации при очень малой дозе инициатора; предполагают, что в этих случаях не существует пороговых величин концентраций, т. е. любая малая доза в конечном итоге вызывает эффект.
Промотору требуется более длительное время воздействия на организм, чтобы он вызывал появление опухоли. Промоторы усиливают действие инициатора, а их собственное действие на организм в течение некоторого времени является обратимым. К промоторам относят ДДТ, ТХДД, ПХБ, хлороформ (см. табл. 2.5).
В настоящее время доказано мутагенное действие ПАУ (например, бензопиренов), нитроароматических соединений и многих пестицидов. Многие соединения способны приводить к значительным генотоксическим эффектам и в, конечном итоге, вызывать генетические изменения. Мутагены могут вызывать генетическую мутацию или привести к мутациям более крупных биохимических единиц (хромосомы, ДНК), образованию аддуктов, необратимому нарушению структуры. Следующими стадиями мутаций могут оказаться хромосомная аберрация, обмен хроматид и т. п.
Процесс возникновения мутаций можно показать на примере реакций алкилирующих веществ. Введение алкильных групп в основание ДНК приводит к прекращению воспроизведения последовательности оснований в цепочке ДНК.
Воздействие чужеродных веществ на гены в половой или соматической клетке приводит либо к наследуемым либо к фенотипическим изменениям в организме. Обычно мутагенными воздействиями называют лишь те, которые вызывают наследуемые изменения последовательности нуклеотидов гена, определяющей строение белка.
В нереплицируемых соматических клетках искажение процесса транскрипции приводит к необратимому повреждению ДНК, а следовательно к изменению фенотипа клеток. Однако из-за того, что такие изменения не наследуются, их нельзя называть генетическими в обычном понимании этого термина.
Хромосомные аберрации в половых клетках приводят к смерти эмбриона или аномалии развития новорожденных. Воздействие на соматические клетки химических веществ, приводящие, например, к нарушению митоза, трудно поддаются распознаванию и прогнозу. Это объясняется тем, что такие клетки изолируются и заменяются на здоровые самим организмом.
К основным причинам, вызывающим мутагенез (канцерогенез) под действием ксенобиотиков следует отнести:
‑ активирование ферментов, изменение ДНК и нуклеофильных групп;
‑ ограниченная способность клеток удалять химически модифицированные участки ДНК и восстанавливать ее структуру;
‑ способность химических веществ активировать ферменты от вида клетки и стадии ее развития (фазы пролиферации), а также от вида организма;
‑ многоступенчатость процесса канцерогенеза, обуславливающих факторов, которые частично зависят от «микроокружения» раковой клетки.
‑ способность мутагенных химических соединений выступать в качестве промоторов появления опухолей; мутации лишь в определенных условиях приводят к образованию опухолей;
‑ возможность химических канцерогенов действовать либо непосредственно (без метаболического активирования, например эпоксиды), либо опосредовано через метаболиты (после предварительного активирования в результате биохимического окисления или гидроксилирования, например азо-, нитрозосоединения, ароматических амины, металлы).