II. Актуальность проблемы

По научно-лечебной работе д.м.н. член-корр. РАМН,

М.А. Карпенко _____________ профессор

« » _____2015 г. ___________ Е.В. Шляхто

« » ______2015 г.

___________________________________________

ФГБУ «Северо-западный федеральный медицинский исследовательский центр»

Институт перинатологии и педиатрии

Протокол диагностики, профилактики и лечения синдрома гиперстимуляции яичников

Санкт-Петербург, 2015 год

I. Определение

Синдром гиперстимуляции яичников (СГЯ) ятрогенное осложнение, в основе которого лежит гиперэргический неконтролируемый ответ яичников на введение гонадотропинов в циклах индукции овуляции и программах ВРТ

II. Актуальность проблемы.

Частота синдрома гиперстимуляции яичников (СГЯ) составляет от 0,5 до 14% в зависимости от протокола стимуляции суперовуляции. Тяжелая форма СГЯ встречается в 0,2-10% случаев. Летальность составляет- 1 случай на 450-500 тысяч циклов стимуляций яичников.

Факторы риска до начала стимуляции яичников:

· Возраст до 30 лет;

· Астеническое телосложение

· Мультифолликулярные яичники объемом более 15 см3 ,с числом антральных фолликулов более 10 и уровне Е2 в фолликулиновую фазу цикла более 190 пмоль/л;

· Синдром поликистозных яичников;

· Синдром гиперстимуляции яичников в анамнезе;

· Уровень антимюллерового гормона (АМГ) более 3,6 нг/мл.

Факторы риска в период стимуляции яичников:

· Развитие 13 фолликулов и более размером > 11мм к моменту назначения ХГЧ повышает риск развития раннего СГЯ;

· Развитие 18 и более фолликулов и/или уровень эстрадиола сыворотки крови > 5000 нг/л повышает риск развития как раннего, так и позднего СГЯ;

· Быстрый рост фолликулов.

III. Классификация.

а) По времени возникновения:

· ранний СГЯ - развивается в лютеиновую фазу стимулированного цикла (первые 7 дней после пункции фолликулов). Если имплантация не происходит синдром проходит с наступлением менструации, редко достигая тяжелой формы. В случае имплантации эмбриона наблюдается ухудшение состояния пациентки, длящееся до 12 нед беременности.

· поздний СГЯ — (возникает в период более 7 дней после пункции) развивается после имплантации эмбриона

б) По степени тяжести. На основании клинико-лабораторных симптомов выделяют 4 степени тяжести СГЯ:

Тяжесть	Симптомы
СГЯ легкой степени	Жалобы: абдоминальный дискомфорт, напряжение, вздутие и боли в животе незначительной интенсивности Общее состояние удовлетворительное Частота дыхания, пульс, АД в пределах нормы Асцит может отсутствовать или быть в виде выпота в малом тазу. УЗИ: Размер яичников менее 8 см Гематокрит менее 40%
СГЯ средней степени	Жалобы: абдоминальный дискомфорт, напряжение, вздутие и боли в животе более выражены Гастроинтестинальные симптомы (тошнота и/или рвота) Общее состояние удовлетворительное Частота дыхания, пульс несущественно учащены АД в пределах нормы Увеличение окружности живота УЗИ: Размер яичников более 8 см, в брюшной полости асцит. Гематокрит 40% - 45%
СГЯ тяжелой степени	Жалобы те же, что и при средней степени тяжести, более выраженные Вынужденное положение тела Общее состояние средней тяжести или тяжелое Одышка, тахикардия, гипотония. Отеки, анасарка, олигоурия. Увеличение окружности живота, напряженный асцит. УЗИ: Размер яичников более 12см Гемоконцентрация, Гематокрит более 45% Гипопротеинемия, Лейкоцитоз (более 15*109)
СГЯ критической степени	Жалобы и объективные данные те же, что и при тяжелой степени тяжести Напряженный асцит или массивный гидроторакс Гематокрит >55% Лейкоцитоз > 25 000/мл Острая почечная недостаточность Тромбоэмболические осложнения Респираторный дистресс-синдром (РДС) взрослых

IV. Пример формулировки диагноза.

Код по МКБ-10: N98.1

Синдром гиперстимуляции яичников тяжелой степени в программе ЭКО. 11-е сутки после переноса двух эмбрионов в полость матки. Бесплодие I.

V. Этиология и патогенез.

Пусковым фактором развития СГЯ является введение овуляторной дозы ХГЧ. В основе развития синдрома лежит феномен “повышенной сосудистой проницаемости”, приводящий к массивному выходу жидкости богатой белками, в “третье пространство” – интерстиций, и формированию асцита, гидроторакса и анасарки. СГЯ характеризуется развитием гипердинамического типа гемодинамики, проявляющегося артериальной гипотензией, увеличением сердечного выброса, снижением периферического сосудистого сопротивления, повышением активности системы ренин-ангиотензин-альдостерон и симпатической нервной системы. В настоящее время СГЯ рассматривается с позиций системной воспалительной реакции, на фоне которой возникает массивное повреждение сосудистого эндотелия. Под действием провоспалительных цитокинов (ИЛ-1, ИЛ-2, ИЛ-6, ИЛ-8, фактора некроза опухоли –α и - β) происходит системная активация процессов коагуляции.

VI. Профилактика.

· Выявление пациентов группы риска по развитию СГЯ;

· Снижение стартовой дозы гонадотропинов (до 75-100 МЕ).

· Сокращение периода стимуляции

· Отказ от введения овуляторной дозы ХГЧ, замена триггера на агонист гонадотропин рилизинг гормона;

· Аспирация всех фолликулов при пункции;

· Отказ от поддержки лютеиновой фазы препаратами ХГЧ;

· Применение агонистов D2 рецепторов (каберголин) в день введения триггера и/или в посттрансферном периоде

· Отмена переноса эмбрионов в полость матки, криоконсервация эмбрионов при возможности

· IVM (ранняя аспирация фолликулов и культивирование ооцитов in vitro).

Эффективность и безопасность применения агонистов дофаминовых рецепторов (каберголин) с целью профилактики СГЯ доказана рядом международных клинических исследований. Действие препарата основано на уменьшение проницаемости сосудов за счет блокирования действия сосудисто-эндотелиального фактора роста (VGFR) на эндотелий капилляров.

VII. Диагностический стандарт.

Клинические критерии:

Жалобы:

· слабость, головокружение, головная боль;

· мелькание «мушек» перед глазами;

· сухой кашель, усиливающийся в положении лежа;

· сухость во рту, тошнота, рвота, диарея

· вздутие живота, чувство распирания, напряжения, боли в животе часто без четкой локализации

· редкое мочеиспускание

· повышение температуры тела

· одышка

· отек наружных половых органов и нижних конечностей

Физикальные данные:

· бледность кожных покровов, возможен акроцианоз;

· отеки нижних и верхних конечностей, наружных половых органов, передней брюшной стенки, анасарка;

· тахикардия, гипотензия, сердечные тоны приглушены;

· тахипное при физической нагрузке или в покое, притупление легочного звука в проекции нижнего отделов легких за счет плеврального выпота, ослабление дыхательных шумов в зоне притупления легочного звука, при выраженном гидротораксе - дыхательные шумы не выслушиваются;

· живот вздут, напряжен за счет асцита, болезненный при пальпации в нижних отделах в области проекции яичников или во всех отделах. Симптомы раздражения брюшины могут быть слабо положительными. Увеличенные в размерах яичники пальпируются через переднюю брюшную стенку. Печень может выступать из-под края реберной дуги;

· задержка мочеиспускания, суточный диурез менее 1000 мл, олигурия, анурия. Симптом Пастернацкого отрицательный с обеих сторон;

·пациентка в сознании, контактна, адекватна. Появление неврологической симптоматики указывает на тромбоз сосудов головного мозга.

Лабораторные исследования:

· Анализ крови клинический: гемоконцентрация (гематокрит >45%, гемоглобин >14 г/л); гематокрит >55% свидетельствует о потенциальной угрозе для жизни. Лейкоцитоз до 59*10⁹/л без сдвига влево, тромбоцитоз до 500-600*10⁶/л.

· Биохимический анализ крови: нарушение электролитного балланса, включая гиперкалиемию и гипонатриемию, приводящую к снижению осмолярности плазмы. Гипопротеинемия, гипоальбуминемия, высокий уровень С-реактивного белка, повышение активности АЛТ и АСТ, иногда – γ-глутаминтрансферазы или щелочной фосфатазы, у части больных – увеличение креатинина и мочевины;

· Гемостазиограмма: повышение концентрации фибриногена до 8 г/л, фактора Виллебранда до 200-400%, снижение концентрации антитромбина III ниже 80%, увеличение D-димера в 10 раз и более. Показатели АЧТВ, протромбинового индекса, МНО – в норме;

· Анализ мочи общий: протеинурия;

· При микробиологическом исследовании мочи, отделяемого из влагалища, цервикального канала обнаруживают нитипичные возбудители: Pseudomonas, Klebsiella, Enterobacter, E.coli;

· Анализ состава асцитической жидкости: высокое содержание белка и альбумина, низкое число лейкоцитов, сравнительно высокое число эритроцитов, высокие концентрации всех провоспалительных цитокинов, С-реактивного белка, глобулиновой фракции белков.

· Прокальцитонин в сыворотке крови определяют у 50% больных в диапазоне значений 0,5 – 2,0 нг/мл, что расценивают как системную воспалительную реакцию умеренной степени.

· Онкомаркеры в плазме крови: концентрация СА-125 достигает максимальных значений до 5125 ЕД/мл ко второй неделе развития СГЯ, когда оба яичника наиболее увеличены. Повышенное содержание онкомаркера сохраняется до 15-23 нед после появления признаков СГЯ, несмотря на проводимое лечение. Определение онкомаркеров не информативно для дифференциальной диагностики со злокачественной опухолью яичника.

Инструментальные исследования:

· УЗИ органов малого таза: увеличенные яичники от 6 до 25 см в диаметре с множественными кистами, матка нормальных размеров или увеличена соответственно сроку беременности, свободная жидкость в полости малого таза, нормальная прогрессирующая беременность.

· УЗИ органов брюшной полости: наличие в брюшной полости свободной жидкости в количестве от 1 до 5-6 литров. Нормальные размеры и структура печени или гепатомегалия. Эхо-признаки дискенезии желчных путей. При исследовании почек чашечно-лоханочный комплекс не изменен.

· УЗИ плевральных полостей: свободная жидкость с одной или двух сторон.

· Эхокардиография (ЭхоКГ): на фоне гемодинамических нарушений – снижение фракции свободного выброса, уменьшение конечного диастолического объема, снижение венозного возврата, в некоторых случаях – свободная жидкость в перикардиальной полости.

· Электрокардиография (ЭКГ): нарушение ритма сердца по типу желудочковой экстрасистолии, тахикардии; диффузные изменения миокарда метаболического характера.

· Рентгенографияорганов грудной клетки (проводят при подозрении на РДС взрослых и тромбоэмболию): инфильтраты.