Лекарственные вещества
Лекарственные вещества. Среди различных факторов окружающей среды, способных вызывать различные отклонения в развитии плода, лекарственным веществам принадлежит особое место. Это в первую очередь связано с частым приемом различных медикаментов во время беременности (80 % беременных принимают те или иные препараты), а также со свойством ряда фармакологических агентов как биологически активных веществ вызывать различные изменения у плода и новорожденного.
При проведении медикаментозной терапии во время беременности необходимо учитывать следующие важнейшие моменты: 1) особенности фармакокинетики и метаболизма лекарственных препаратов в организме матери; 2) скорость и степень перехода лекарственного препарата через плаценту; 3) стадию внутриутробного развития эмбриона и плода во время фармакотерапии; 4) наличие эмбриотоксичности или тератогенности у того или иного препарата; 5) особенности метаболизма и элиминации фармакологического агента из организма плода.
Во время беременности в организме женщины возникают многообразные физиологические изменения практически во всех органах и системах. Среди этих изменений, имеющих адаптационный характер, наибольшее значение для метаболизма лекарственных препаратов имеют изменения гемодинамики, продукции гормонов, особенно усиленный процесс синтеза половых гормонов плацентой, снижение дезинтоксикационной функции печени и выделительной функции почек, а также значительное усиление процессов метаболизма. В результате этого чувствительность организма беременной к лекарственным препаратам несколько повышается. Например, опасность возникновения лекарственной аллергии ко многим фармакологическим средствам во время беременности выше, чем вне беременности. Особенно значительно возрастает аллергизация организма беременных при назначении одновременно большого количества лекарственных препаратов, что нередко имеет место при лечении гестозов и различных экстрагенитальных заболеваний.
В ряде случаев в процессе беременности изменяется концентрация лекарственных препаратов в крови. Так, у беременных по сравнению с небеременными значительно более низкой оказывается концентрация антибиотиков, сульфаниламидов, дигоксина и ряда других препаратов в крови, что отрицательно сказывается на эффективности проводимой терапии.
Для трансплацентарного перехода лекарственных веществ большое значение имеют следующие моменты: 1) молекулярная масса препарата; 2) способность препарата к ионизации; 3) липидная растворимость; 4) связь препарата с белками плазмы крови; 5) метод введения препарата (внутривенно, внутримышечно, внутрь); 6) стадия беременности во время медикаментозного лечения.
Молекулярная масса лекарственного препарата имеет очень большое значение при переходе его через плаценту. Фармакологические агенты, имеющие молекулярную массу до 600, сравнительно легко переходят от матери к плоду; при массе от 600 до 1000 переход лекарственных средств через плаценту ограничен, а при молекулярной массе свыше 1000 он почти не происходит. Большинство лекарственных препаратов имеет молекулярную массу менее 600, поэтому они сравнительно свободно минуют плацентарный барьер. Из-за высокой молекулярной массы через плаценту не переходят гепарин и инсулин.
Более активно проникают через плаценту низкодиссоциированные лекарственные вещества, а также препараты, хорошо растворимые в липидах. Поэтому наркотические вещества (эфир, закись азота и др.), имеющие высокую липидную растворимость, очень быстро проникают к плоду и накапливаются в его организме в повышенных количествах. Это обстоятельство должны учитывать анестезиологи при проведении наркоза у беременных и рожениц.
Существенную роль в трансплацентарном переходе лекарственных препаратов играет их способность связываться с белками плазмы крови. Чем сильнее эта связь, тем медленнее препарат переходит через плаценту. Например, через плаценту проникает всего 10 % полусинтетического антибиотика оксациллина, который связывается с белками крови на 80—90 %, и в то же время 50 % канамицина, связывающегося с белками крови на 40—50 %. Эти особенности необходимо учитывать при лечении внутриутробной инфекции плода.
Переход лекарственных веществ через плаценту совершается более активно при быстром увеличении их концентрации в крови матери (внутривенное введение), чем при внутримышечном введении или приеме внутрь. В связи с этим при необходимости получения быстрого терапевтического эффекта, например при лечении хориоамнионита, предпочтителен внутривенный путь введения лекарственных препаратов.
Стадия внутриутробного развития имеет очень большое значение в конечном эффекте воздействия препарата на плод. Эмбриотоксическое и тератогенное влияние препарата обычно проявляется на ранних стадиях развития зародыша (первые 6—8 нед беременности). В более поздние сроки беременности некоторые лекарственные препараты могут оказывать отрицательное действие, обусловленное в основном функциональной и морфологической незрелостью органов и систем плода.
Необходимо подчеркнуть, что большинство лекарственных средств, которые в настоящее время сравнительно широко используют при беременности по соответствующим показаниям, безвредны для эмбриона и плода. Более того, некоторые лекарственные вещества обладают способностью оказывать положительное влияние на состояние плода. Например, при анемии беременных, особенно протекающей в тяжелой форме, почти всегда страдает и плод, у которого также возникают признаки малокровия. В этих условиях проведение антианемической терапии оказывает положительное влияние и на показатели красной крови родившегося ребенка.
Некоторые препараты противопоказаны (абсолютные тератогены) во время беременности или могут быть использованы с соблюдением осторожности из-за их эмбриотропных свойств. Обычно такие лекарственные вещества применяют при наличии строгих показаний в небольших дозах и в течение ограниченного времени.
К абсолютным тератогенам относят антиметаболиты (аминоптерин, 6-меркаптопурин и др.), алкилирующие соединения (допан, циклофосфан, тиофосфамид и др.) и противоопухолевые антибиотики (актиномицин, сарколизин и др.). Введение этих препаратов в ранние сроки беременности очень часто дает выраженный тератогенный эффект, поэтому они абсолютно противопоказаны беременным.
Антибиотики
Антибиотики. Из антибиотиков опасность для эмбриона и плода представляют прежде всего тетрациклин и его производные. В ранние сроки беременности назначение этих препаратов опасно из-за возможности возникновения у эмбрионов аномалий развития, что было обнаружено в условиях эксперимента. В более поздние сроки беременности введение антибиотиков группы тетрациклина сопровождается замедлением роста плода (тетрациклин откладывается в костях скелета и несколько замедляет их рост) и поражением у него зачатков временных зубов, вследствие чего в дальнейшем у таких детей наблюдается множественный кариес зубов. Кроме того, необходимо учитывать и возможность гепатотоксического действия этого антибиотика.
Применение во время беременности левомицетина опасно из-за его возможного отрицательного действия на органы кроветворения плода (гипопластическая анемия). При введении беременным высоких доз стрептомицина у плода может возникнуть необратимая дистрофия слуховых нервов с развитием врожденной глухоты.
Сульфаниламидные препараты
Сульфаниламидные препараты. Известную осторожность следует соблюдать при назначении сульфаниламидов пролонгированного действия, которые, связываясь с альбуминами крови, приводят к повышению концентрации билирубина в крови плода и развитию ядерной желтухи. Антидиабетические сульфаниламидные препараты противопоказаны во время беременности из-за их возможного тератогенного действия.
Гормональные препараты
Гормональные препараты. Препараты тестостерона и его производные (прегнин, норстероиды) во время беременности, особенно в сроки 10—12 нед, применять не следует из-за опасности возникновения у плодов женского пола явлений ложного мужского гермафродитизма. Из эстрогенных препаратов при беременности противопоказан диэтилстильбэстрол, который может приводить к развитию аденоза и светлоклеточной аденокарциномы влагалища и шейки матки у девушек, матери которых во время беременности подвергались воздействию этого гормонального препарата.
При длительном введении препаратов глюкокортикоидных гормонов беременным, у которых наблюдаются дисфункция коры надпочечников и повышенная продукция андрогенов, у новорожденных отмечено угнетение функции коры надпочечников, имеющее обратимый характер. В то же время кратковременное назначение даже высоких доз этих препаратов не приводит к отрицательным последствиям для плода. Другие гормональные препараты не дают эмбрио- или фетопатического эффекта.
Тиреостатические препараты группы тиоурацила
Тиреостатические препараты группы тиоурацила (метилтиоурацил и др.) при длительном введении в организм беременной могут привести к возникновению аномалий развития и врожденного коллоидного зоба у плода. В связи с этим данные препараты можно назначать беременным только короткими курсами и в сравнительно небольших дозах.
Антикоагулянты
Антикоагулянты. В противоположность антикоагулянтам прямого действия (гепарин) антикоагулянты непрямого действия (дикумарин, пелентан и др.) быстро проникают через плаценту и могут вызвать у плода выраженную гипокоагуляцию крови с последующим возникновением кровоизлияний в мягкие мозговые оболочки и внутренние органы. Особенно опасно назначение этих препаратов беременным незадолго до родов, когда вероятность кровоизлияний в ЦНС плода прогрессивно увеличивается. В связи с этим во время беременности, например больным с протезированными клапанами сердца, данные препараты следует назначать с большой осторожностью.
Применение препаратов кумаринового ряда в I триместре беременности способствует развитию двусторонней атрофии зрительного нерва, умственной отсталости, а длительное использование гепарина во II и III триместрах беременности может привести к остеопорозу и тромбоцитопении у матери.
Индометацин нередко назначают при невынашивании беременности как средство, ингибирующее фермент простагландинсинтетазу. Установлено, что простагландин Е в обычных условиях развития плода расширяет артериальный проток и предотвращает его закрытие, но он же обладает способностью вызывать преждевременное закрытие этого протока, что сопровождается недостаточной оксигенацией крови плода и развитием у него стойкой легочной гипертензии. В связи с этим многие акушеры считают нежелательным применение индометацина для сохранения беременности.
Противосудорожные препараты
Противосудорожные препараты используют у беременных, у которых наблюдаются припадки эпилепсии. Некоторые препараты этой группы опасны для плода. Так, прием во время беременности карбамазепина может вызвать нарушения развития плода (уменьшение размеров головки, увеличение массы тела). Фенитоин обладает тератогенными свойствами (аномалии скелета). Токсичны для плода также триметин и этосуксимид. Кроме нарушений развития плода, при приеме беременной некоторых противосудорожных средств у новорожденных возможно развитие тяжелых геморрагии, обусловленных дефицитом витамина К. В связи с этим новорожденным, матери которых во время беременности получали противосудорожные препараты, необходимо сразу же после рождения вводить викасол.
Антидепрессанты (имизин, амитриптилин и др.) не следует назначать в ранние сроки беременности из-за их слабого тератогенного действия.
Транквилизаторы
Транквилизаторы. Из многочисленной группы этих препаратов наиболее часто применяют сибазон (диазепам) и мепротан (мепробамат). Мепротан не рекомендуется назначать в ранние сроки беременности из-за опасности тератогенного действия. Сибазон слабо инактивируется в печени плода, вследствие чего возможно возникновение фетальной лекарственной интоксикации. Другие препараты данной группы лишены этих отрицательных свойств и могут быть использованы в акушерской практике.
Мышечные релаксанты имеют большое значение при проведении интубационного наркоза во время кесарева сечения, поэтому вопрос об их воздействии на плод весьма важен. Установлено, что деполяризующие миорелаксанты (дитилин, листенон, миорелаксин и др.) плохо растворяются в жирах и имеют высокую степень ионизации, вследствие чего они практически не проникают через плаценту и безопасны в отношении развития паралитического апноэ у новорожденных, извлеченных во время кесарева сечения, произведенного под интубационным наркозом. Недеполяризующие миорелаксанты (тубокурарин, диплацин и др.) сравнительно легко проникают через плаценту и могут оказать миопарализующее воздействие на плод, поэтому в акушерской практике их не используют.
Гипотензивные препараты группы раувольфии применяют при лечении гипертензивных состояний во время беременности. Однако следует учитывать, что их длительное введение матери может привести к депрессии новорожденных, повышенной сонливости, брадикардии, гипотермии и "резерпиновому" риниту вследствие отека слизистых оболочек полости носа. Эти симптомы являются преходящими и обычно исчезают в течение первой недели жизни ребенка. Для предупреждения этих побочных реакций необходимо прекратить прием беременными этих препаратов приблизительно за 2 нед до ожидаемого срока родов.
Антипротозойные средства. Из лекарственных средств данной группы наибольшее значение в акушерской практике имеют препараты, назначаемые для лечения мочеполового трихомоноза (трихопол и др.); они быстро проникают через плаценту и в большом количестве концентрируются в крови плода. Тератогенный эффект препаратов данной группы окончательно не доказан, однако во всех инструкциях по использованию трихопола и других аналогичных средств отмечается нежелательность их применения при мочеполовом трихомонозе в ранние сроки беременности.
Противогрибковые препараты (леворин, гризеофульвин) во время беременности противопоказаны, так как они обладают слабовыраженными тератогенными свойствами (что было установлено в основном в эксперименте), поэтому их использование в ранние сроки беременности нежелательно. Нистатин можно использовать во все сроки беременности.
Употребление кокаина во время беременности может привести к развитию врожденных пороков ЦНС, мочеполовой системы, самопроизвольному выкидышу, отслойке плаценты. Прием марихуаны приводит к неврологическим расстройствам у новорожденных.
Противоопухолевые препараты. Противоопухолевые препараты (метотрексат, циклофосфамид, 6-меркаптопурин и др.) во время беременности способствуют развитию аномалий плода: гипоплазии нижней челюсти, расщепления верхнего неба, дизостоза черепа, недоразвития ушей, косолапости, внутриутробной задержки роста, болезни Дауна.
В ранние сроки беременности необходимо избегать иммунизации живыми вирусными вакцинами против гепатитов А и В, полиомиелита, бешенства, брюшного тифа, ветряной оспы, гриппа, чумы и других заболеваний.
Использование оксидантов (витамин К, сульфаниламидные препараты, хлорамфеникол и др.) приводит к гемолизу у плода в случае генетически обусловленной недостаточности глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы.
Таким образом, большинство лекарственных препаратов, назначаемых беременным, роженицам и родильницам, безопасны для плода и новорожденного. Однако некоторые препараты противопоказаны беременным и кормящим матерям. В отношении ряда лекарственных средств следует соблюдать известную осторожность. В связи с этим проведение научно обоснованной рациональной медикаментозной терапии во время беременности является мерой профилактики различных осложнений как у матери, так и у плода и новорожденного.