Редакция литературы по химии

ОРГАНИЧЕСКИЙ СИНТЕЗ

НАУКА И ИСКУССТВО

Перевод с английского

профессора, д-ра хим. наук В. А. Смита

и профессора, д-ра хим. наук А. Ф. Бочкова

Москва «Мир» 2001

УДК 547

ББК24.2

С50

Смит В.,Бочков Л., Кейпл Р.

С50 Органический синтез. Наука и искусство: Пер. М.: Мир, 2001. — 573 с., ил.

ISBN 5-03-003380-7

Книга, написанная двумя российскими и одним американским учеными, раскрывает достижения и тенденции современного органического синтеза и предлагает логически построенный анализ общих принципов, лежащих в осно­ве его стратегии и тактики. На тонко подобранных примерах показана ключевая роль органического синтеза в создании практически полезных веществ, в развитии теории и практики органической химии, а также, что особенно важно для современного естествознания, в познании сложных взаимодействий в биологических системах, продемонстрированы принципы ретросинтетического анализа, принципы и достижения молекулярного дизайна — метода, поз­воляющего создавать молекулы почти любого строения с заранее заданными свойствами.

Для химиков-органиков, студентов химических вузов, атакже специалистов в области биоорганической химии, биохимии, медицинской и фармакологической химии.

ББК 24.2

Издание осуществлено при финансов о и поддержке Российского фонда фундаментальных исследований по проекту № 00-03-46002

Издание выпущено в свет при участии Института органической химии

Им. Н.Д. Зелинского

Редакция литературы по химии

ISBN5-03-003380-7 (русск.) ISBN 0-85404544-9 (англ.)

© The Royal Society of Chemistty 1998 © Перевод на русский язык, оформление «Мир», 2001 © OCR сканированной книги, Олефир Дмитрий, 2004

Предисловие

После выхода книги в свет вряд ли найдется более пристрастный читатель, чем сам автор (а здесь нас трое!). Пожалуй, лучше всего это выражено следующими словами:

Рукопись представляет настоящее, отпечатанная книга символизирует прош­лое. Когда я усаживаюсь за пишущую машинку, я - всегда «Я».

«Я пишу это»

«Мне нужно проверить значение этого французского слова»

«Надеюсь, я ясно выражаюсь»

Но как только книга прибывает из типографии, и я начинаю ее листать, «Я» немедленно превращается в «Он». В другого человека, кого я когда-то знал. Мне не по вкусу множество фраз. Я кривлюсь и говорю: «Плохо написано. Не хватает ясности. Все безнадежно запутано. Как мож­но так выражаться?»

Великий князь Александр Михайлович

[Воспоминания. - М.: ЗАХАРОВ ACT, 1999, с. 479]

Мы могли убедиться в справедливости такого умозаключения по крайней мере дважды. В 1987 г. в издательстве «Наука» (Москва) вышла наша книга «Органический синтез». Хотя она была тепло встречена читателями и быст­ро разошлась, нам было стыдно за многочисленные огрехи и несовершенст­ва, которые были в ней обнаружены (прежде всего, нами, авторами) и, как нам казаюсь, прямо-таки «вопили» с невзначай открытой страницы. Естест­венно, сразу же возникло желание исправить, дополнить, т. е. сделать вто­рое издание. Такая возможность была нам предоставлена Королевским хи­мическим обществом (Великобритания). Пригласив в соавторы американ­ского химика (и нашего друга) проф. Р. Кейпла, мы с энтузиазмом взялись за дело, надеясь, что на этот раз удастся избежать ошибок, недоработок и суще­ственно расширить охват материала. Новая наша книга действительно уви­дела свет (Smit W. A., Bochkov A. F., Caple R. Organic Synthesis. The Science behind the Art, The Royal Society of Chemistry, Cambrige, 1998) и оказалась в несколько раз больше по объему, чем первоначальный русский вариант. Од­нако чтение типографской копии не доставило нам ожидаемого удовлетво­рения. (О, как был прав Его Высочество!) Сейчас, готовя к изданию русский перевод этой английской версии, мы постарались исправить, что можно, не слишком отклоняясь от оригинала, но все-таки «приближаясь асимптотиче­ски» к недостижимому идеалу.

Органический синтез развивается стремительно, и ни одной монографии в принципе не дано угнаться за этим движением. Многое даже в издании все­го лишь трехлетней давности успело устареть. При переводе мы постарались исправить и обновить материал и, кроме того, ввели «Приложение», в кото­ром приведена кое-какая новейшая литература, а также те более старые ори­гинальные работы и обзоры, которые мы упустили при подготовке первого русского варианта книги и/или английской версии. Будем признательны читателям за критические замечания и указания на наши упущения.

Мы благодарны Российскому фонду фундаментальных исследований за финансовую поддержку этого издания.

А. Ф. Бочков,

В. А, Смит

Москва, январь 2001 г.

Введение

В органическом синтезе можно найти и вызов, и дерзание приключения, и озарение и вдохновение искусства. Легко представить себе, насколько более скучным стало бы занятие органической химией, если бы эти стимулы утратили свое значение.

Р. Б. Вудворд, 1956

Сам термин «органический синтез» подразумевает, что задачей этой области органической химии является построение органических молекул. Зачем? Из чего? Каким образом? Эти вопросы возникают и у человека, впервые знако­мящегося с предметом, и у искушенного профессионала. Проще всего ответить на вопрос: «Из чего?» Очевидно — из более простых молекул. «Из более простых» чаще всего означает и из более доступных. До­ступные природные источники органических соединений — это ископаемое органическое сырье (нефть, газ, уголь) и живые организмы. Их состав и со­став продуктов их переработки в конечном счете и определяют тот спектр со­единений, которые могут быть синтезированы на этой основе. Например, общеизвестный современный материал — полиэтилен — смог стать продук­том многотоннажного производства потому, что его синтез проводится по­лимеризацией этилена — дешевого сырья, продукта переработки природного газа. Огромная область промышленной и лабораторной химии — химия ароматических соединений (полимеров, красителей, лекарственных препаратов, взрывчатых веществ и т. д.) — базируется на том, что фундаментальный общий элемент их структуры (бензольное кольцо) имеется в готовом углеводородах, выделяемых в масштабах миллионов тонн при переработке каменного угля и нефти. Вискоза и ацетатное волокло, нитроцеллюлоза и пороха, глюкоза и этиловый спирт — это все продукты, получаемые с помощью химических превращений из полисахаридов, самого распростра­ненного класса органических соединений на Земле. Менее масштабный, но исключительно важный для практических нужд синтез множества лекарст­венных веществ, таких, как витамины, гормоны или антибиотики, также стал возможным благодаря наличию природных источников первичного сырья, выделяемого из различных жилых организмов.

В молекуле полиэтилена или, например, фенола очень легко распознать структурные элементы, отвечающие исходным доступным соединениям, и построить на этой основе логичную схему их синтеза. Однако в большинстве случаев только тренированный взгляд профессионала позволяет «увидеть» в целевой молекуле фрагменты, которые могут подсказать природу необхолимых для синтеза исходных соединений. Для этого требуется, прежде всего, свободно ориентиронаться в методах органического синтеза, т, с. уметь отвечать на вопрос: «Каким образом?». При этом выясняется, что проблема отнюдь не сводится к одной лишь доступности исходного вещества или бли­зости его структуры к структуре требуемого продукта. Так, например, заман­чивой может показаться схема получения уксусной кислоты из двух доступ­нейших веществ, метана и диоксида углерода, по схеме:

CH₄ + СО₂ → СН₃СООН

На бумаге такой путь выглядит очень соблазнительным, поскольку он сводится к простому соединению двух молекул. В действительности же пока­занная реакция протекать не может. Однако возможен обходной путь (и не один), суммарный итог которого будет в точности соответствовать показан­ному на схеме превращению (о принципах выбора таких путей см. разд. 2). В настоящее время можно сказать, что органический синтез достиг такого уровня, что стало возможным, по крайней мере в принципе, синтезировать «что угодно из чего угодно» (особенно, если не считаться с затратами средств и времени). Однако это могущество отнюдь не волшебная палочка, управля­емая одними нашими желаниями. Мощь органического синтеза покоится на прочном фундаменте знания законов протекания органических реакций, ко­торые и служат главным инструментом в работе химика-синтетика. В каждой реакции образуются или разрываются определенные связи между опреде­ленными атомами. Именно этой определенностью в протекании химической реакции и обусловлена сама возможность направленного органического синтеза. Следовательно, одной из главных задач синтетика является выбор реальной реакции, наиболее подходящей для создания нужной связи (или связей) в требуемом месте собираемой молекулы.

В единичной химической реакции затрагивается весьма ограниченное число межатомных связей. Поэтому сборка сложных молекул из простых по необходимости должна производиться ступенчато, т.е. весь синтетиче­ский процесс приходится разбивать на несколько, а иногда и на очень мно­го отдельных стадий, каждая из которых служит для образования опреде­ленных связей в данном фрагменте, а часто лишь создает предпосылки для образования таких связей. В редких случаях эти реакции оказываются од­нотипными, что позволяет их проводить в одну операцию (как, например, при полимеризации этилена в полиэтилен). Гораздо чаще путь синтеза сложного соединения включает последовательность разнообразных по хи­мизму стадий, реализация каждой из которых может представлять самосто­ятельную синтетическую задачу. К тому же, как правило, можно наметить несколько путей, ведущих к синтезу одного и того же соединения, которые различаются как природой используемых реакций, так и набором требуе­мых исходных веществ. Поэтому помимо выбора подходящих реакций для образования связей в определенном фрагменте собираемой молекулы, пе­ред синтетиком встает и более сложная задача — разработка оптимального плана всего синтеза.

При рациональном планировании синтеза целесообразно произвести мысленную разборку целевой молекулы, т.е. представить себе, из каких бли­жайших предшественников эту молекулу можно собрать с помощью реаль­ных реакций. Затем следует таким же образом проанализировать структуры этих предшественников, найти для них рациональные пути синтеза и идти таким путем далее, вплоть до доступных исходных веществ. Теоретически подобный ретросинтетический анализ может начинаться с разрыва любой из связей целевой структуры. Анализ подобных альтернативных решений и выбор наилучшего из них — сложнейшая и увлекательнейшая работа. И в высшей степени ответственная, В самом деле, при разработке плана синте­за необходима определенная степень уверенности в том, что каждая реак­ция, включенная в схему, пойдет именно так, как предполагается. А сто­процентной уверенности почти никогда не бывает, так как синтетику приходится, как правило, впервые проводить ту или иную реакцию приме­нительно к данному конкретному субстрату. Понятно, что цена ошибки в предвидении весьма различна в зависимости от того, к какой стадии она от­носится. Ошибка на первой стадии может означать потерю всего лишь не­скольких дней, тогда как неверно предсказанный результат заключительной стадии, скажем 40-стадийного синтеза, может зачеркнуть многие месяцы труда, потому что эта ошибка обнаружится не ранее, чем будут выполнены предшествующие 39 стадий. Поэтому синтетический план должен быть по возможности гибким, допускающим различные варианты проведения од­них и тех же стадий, причем самые рискованные синтетические шаги лучше сдвинуть к началу схемы.

При выборе оптимального плана приходится принимать во внимание еще ряд соображений. К ним относятся, например, критерий длины схемы (чем меньше стадий, тем лучше) и ожидаемых выходов на стадиях, выбор наилуч­шей топологии самой схемы (линейные схемы или разветвленные, сходящи­еся в какой-то момент к одной точке), доступность и цена исходных соедине­ний и необходимых материалов (растворителей, катализаторов, адсорбентов и т.п.), трудоемкость выделения и очистки промежуточных продуктов, боль­шая или меньшая сложность требуемой аппаратуры и многое другое. Чтобы правильно оценить все такие факторы (а подчас их учет приводит к противо­речивым требованиям), необходимо не только свободно владеть всем бога­тым арсеналом синтетических методов, но и ясно осознавать конечные цели данного синтеза, его «сверхзадачу». Например, предлагаемая схема синтеза может выглядеть идеально с чисто химической точки зрения, но она может оказаться совершенно неприемлемой для промышленного синтеза либо по экономическим соображениям, либо из-за необходимости использования высокотоксичных веществ, либо, наконец, из-за проблем, связанных с обра­зованием экологически опасных отходов производства. В то же время синтез с использованием реакций, требующих кропотливой работы по подбору оп­тимальных условий их проведения (что необходимо, например, для гетерогенно-каталитических процессов), вряд ли удобен в качестве лабораторного метода, но та же реакция будет перспективной для промышленного синтеза, поскольку требуемые для ее оптимизации предварительные исследования с лихвой окупятся в налаженном многотоннажном производстве.

Вопрос о целях органического синтеза имеет отнюдь не только узкопро­фессиональный, прикладной аспект. Он восходит к более общему и прин­ципиальному вопросу о том, зачем вообще нужны фундаментальные науки, не приносящие в обозримом будущем ощутимой пользы человечеству. Ра­зумеется, в целом ответ на него дан давно всей историей современной ци­вилизации, и этот отпет однозначен — не будем его повторять. Тем не ме­нее, этот вопрос постоянно возникает и будет возникать применительно к тем'или иным конкретным областям фундаментальной науки, и отвечать на него нужно. Надо признать, что ученые обычно склонны относиться к своим исследованиям как очевидно ценным и важным, и их подчас раздра­жает отсутствие понимания этой «очевидности» со стороны непрофессио­налов. Однако, по нашему убеждению, ни один из ученых не может считать себя свободным от обязательств перед обществом и на самом деле должен считать своей прямой обязанностью разъяснение смысла и значения его работы.

Люди, которые прямо или косвенно поставляют материальные средства на развитие науки и тем самым оплачивают труд ученых, действительно вправе знать, на что эти средства расходуются, и задавать время от времени вопрос (наивный или резонный — зависит от точки зрения): «А не есть ли это лишь удовлетворение любопытства ученых за счет общества?» Когда речь идет, скажем, об исследованиях, направленных на получение искусственной пиши, цели таких работ почти автоматически представляются бесспорными («Ибо нет ничего бесспорнее хлеба» — говорит Великий инквизитор у Ф. М. Достоевского). В то же время оценка синтеза хлорофилла (Вудворд, 1960 г.) как одного из выдающихся достижений органического синтеза мо­жет вызвать, мягко говоря, недоумение у многих, ибо всем известно, что хло­рофилла растительный мир синтезирует каждое лето предостаточно и в этом отношении помощь химиков совсем не требуется. Приходится признать, что с подобного рода «недоумением» можно встретиться и среди профессиона­лов-органиков. Авторам хорошо запомнилось, как уничижительно коммен­тировал в свое время синтез хлорофилла А. Н. Несмеянов, который действи­тельно был одним из крупнейших отечественных химиков: «Рекордсменство и более ничего!» Все это и побудило нас начать эту книгу с обстоятельного обсуждения вопроса, а зачем, собственно говоря, необходимо заниматься органическим синтезом?

Потом мы расскажем о методах органического синтеза, т.е. о том, каким образом заставить незримые и неощутимые молекулы реагировать желае­мым для нас образом. Применительно к созданию требуемых связей и фраг­ментов молекул ответим на вопрос: «Каким образом?» А затем мы поговорим о планировании и реализации многостадийных органических синтезов. Здесь снова будет рассмотрены вопросы: «Из чего?» и «Каким образом?», но уже на уровне стратегии синтеза. Специальная глава в данной книге посвя­щена обсуждению достижений молекулярного дизайна, сравнительно молодой области органического синтеза. При обсуждении этого материала, поми­мо прочего, нам придется неизбежно еще раз вернуться к вопросам: «Зачем?» и «Каким образом?» применительно к проблемам дизайна и синтеза новых структур.

В предлагаемой читателям книге рассказывается почти исключительно о лабораторном, а не промышленном органическом синтезе. Лабораторный синтез гораздо шире и разнообразнее промышленного, а фундаментальные принципы обеих ветвей синтетического дерева, разумеется, едины. В конце концов, любой промышленный синтез был когда-то лабораторным и отли­чается от последнего соблюдением экономических и технологических требо­ваний, но не химической сущностью.

Данная книга, конечно, не может претендовать на полноту охвата про­блем органического синтеза и ни в коем случае не должна восприниматься как учебное пособие по этой дисциплине. Мы видели свою цель в другом, а именно: нам хотелось дать представление об идеологии, основных принци­пах и подходах, развитых для решения задач в этой области органической химии. Особенно трудным для нас явился отбор наиболее выразительных примеров из числа многих тысяч синтезов, описанных в литературе. Естест­венно, что далеко не все области синтеза были нами охвачены, и на отборе материала не могли не сказаться собственные научные интересы и опыт ра­боты авторов. Тем не менее, нам представляется, что, поскольку принципы современного органического синтеза носят универсальный характер, их можно продемонстрировать на примерах, почерпнутых из любой крупной и развитой области органической химии, — будь то химия алифатических или ароматических соединений, элементоорганическая химия или химия углево­дов, химия ациклических или полициклических соединений.

Органический синтез — очень своеобразный вид интеллектуальной дея­тельности, творческой во всех смыслах: поиск решений здесь базируется не столько на логических, сколько на эвристических (не формализуемых) осно­вах и его результатом является создание объектов новой, искусственной Природы. Здесь воедино слиты такие разнородные подходы, как строгий на­учный анализ — основа предвидения — в исследовании природных явлений, реакций органических соединений, так и почти художественный дизайн эстетически привлекательных целей и поиск внутренне красивых решений, лаконичных и целесообразных. Разумеется, огромную роль играет и экспе­риментальное мастерство, которое в свою очередь предполагает не только владение техническим арсеналом своего дела, но и развитое «чувство веще­ства» — тонкое, почти интуитивное понимание особенностей его поведения. Недаром органический синтез называли и называют искусством.

Искусство органического синтеза — не побоимся и мы этого слова — несомненно, представляет общий интерес как своеобразная и во многом приме­чательная область науки. Мы стремились излагать материал таким образом, чтобы основное идейное содержание книги, т.е. проблемы, которые волнуют химика-синтетика, громадная практическая значимость и глубинный смысл созидательной функции органического синтеза — все это было понятно для любого читателя, интересующегося предметом и усвоившего основы органи­ческой химии. При этом, конечно, трудно было ожидать, что и начинающий студент и химик-профессионал будут одинаково удовлетворены содержани­ем книги и уровнем изложения. Тем не менее, мы рассчитываем на то, что читатель не будет обескуражен обилием фактического материала и сможет увидеть главное — не только впечатляющие достижения, но и богатейшие перспективы развития органического синтеза и исключительную привлека­тельность этого поля деятельности для молодых исследователей. Нам, авторам книги, было крайне интересно попытаться охватить взглядом орга­нический синтез как единое целое, увидеть не только специфику его методо­логии, но и общую структуру концепций этой области химии. Мы полагаем, что для химиков-профессионалов такой подход также окажется небезынте­ресным и полезным, и надеемся, что они не будут на нас в претензии за те упрощения в изложении сложных вопросов, особенно относящихся к меха­низмам реакций, которые были неизбежны в формате данного издания.

Глава 1

­­­­­­­­­­­­­­­­­­

Цели органического синтеза

Ответить на вопрос, какова роль органического синтеза в науке и практике, совсем не так просто, как это может показаться. При этом, конечно, недоста­точно просто сослаться на реальную или хотя бы потенциальную возмож­ность практического использования целевого соединения, даже если в самом широком смысле трактовать понятие «полезность». Тем не менее, мы сочли необходимым начать данную главу с рассмотрения этого, наиболее очевид­ного случая, а именно: синтеза органических соединений, практическая по­лезность которых не вызывает сомнений.