Производные барбитуровой кислоты.

СНОТВОРНЫЕ СРЕДСТВА

Снотворные средства - это группа веществ, способствующих засыпанию или увеличивающих продолжительность сна.

Препараты, обладающие снотворной активностью, классифицируют, исходя из принципа их действия и химического строения.

I. Снотворные средства с наркотическим типом действия.

· Производные барбитуровой кислоты (барбитураты):

· Фенобарбитал

· Этаминал-натрий

II. Агонисты бензодиазепиновых рецепторов.

· Производные бензодиазепина:

· Нитразепам

При нарушении сна используют также отдельные препараты из других групп, обладающие снотворными свойствами: блокаторы гистаминовых Н1 - рецепторов (димедрол), седативные средства (бромиды, валериана), средства для наркоза, эффективные при приеме внутрь (натрия оксибутират).

Сон - это активный физиологический процесс, который характеризуется

временным от­сутствием сознания (человека можно легко разбудить), снижением рефлекторной возбудимости, снижением мышечного тонуса, температуры тела, урежением дыхания и др. признаками. Установлено, что состояние сна развивается в результате угнетения активирующей восходящей ретикулярной формации под влиянием гипногенных систем мозга (таламические ядра, структуры переднего гипоталамуса и др.). Во время сна происходит ритмичное чередование двух фаз:

· Медленный сон (синхронизированный, ортодоксальный)характеризуется синхронизированным медленноволновым вы­сокоамплитудным ритмом на электроэнцефалограмме. Этот сон занимает 75-80%.

· Быстроволновой сон (десинхронизированный, парадоксальный) характеризуется десинхронизированным низкоамплитудным ритмом на электроэнцефалограмме и быстрыми движениями глазных яблок. Занимает 20-25%. В эту фазу сна могут наблюдаться периодические сокраще­ния мышц лица, конечностей, изменение частоты дыхания, пульса. Для этой фазы характерны сновидения. Если человека будить в момент наступления этой фазы, у него через несколько пробуждений развиваются психические расстройства. Парадоксальный сон важен тем, что в этот период увеличивается мозговой кровоток, идет накопление энергии, а это обеспечивает будущую деятельность мозга в период бодрствования, осуществляются процессы синтеза, способствующие долгосрочной памяти.

Наруше­ние сна может протекать по типу гиперсомнии и по типу бессонницы. Бессонница чаще всего является симптомом какого-либо патологического состояния.

Типы бессонницы:

- неврастенический (расстройство засыпания);

- старческий (преждевременное пробуждение, укороченный сон);

- прерывистый сон (пробуждение вызвано болью, аллергическим зудом).

Выбор препарата должен быть с учетом типа бессонницы. Нередко расстрой­ство засыпания бывает одним из проявлений невроза (беспокойство, тревога). В этом случае используют бензодиазепины. При бессоннице, вызванной болевым синдромом, используют анальгетики, а снотворные уже по мере надобности как дополнительные средства. При выборе снотворных предпочтение отдается препа­ратам, которые не нарушают структуру сна, т.е. нормальных соотношений между медленноволновым и парадоксальным сном. Бензодиазепины мало влияют на нормальную структуру сна. Барбитураты же отчетливо уко­рачивают парадоксальную фазу (уменьшается общая его продолжительность).

ПРОИЗВОДНЫЕ БАРБИТУРОВОЙ КИСЛОТЫ.

Механизм действия барбитуратов связан с тем, что они взаимодействуют с аллостерическим участком ГАМКА - бензодиазепин - барбитурового рецепторного комплекса и по­вышают аффинитет ГАМК к ГАМКА-рецепторам. Это приводит к более длитель­ному открыванию в нейрональных мембранах каналов для ионов хлора и увеличению их поступления в клетку (см. рис.). При этом тормозной эффект ГАМК усиливается. Однако есть основания считать, что барбитураты, взаимодействуя с мембраной нейронов и изменяя её физико-химические свойства, нарушают функцию и других ионных каналов (натриевых, калиевых, кальциевых). Обсуждается также значение антагонизма барбитуратов в отношении ряда возбуждающих медиаторов (глутамата, аспартата и др.).

При их отмене, особенно на фоне длительного применения, возникает фено­мен «отдачи», который характеризуется увеличением фазы быстрого сна, что про­является повышением возбудимости, ночными страхами, обилием сновидений, как правило, кошмарных, поэтому при легких и кратковременных нарушениях сна барбитураты назначать не следует.

Фенобарбитал прочно связывается с белками плазмы, длительность его дей­ствия около 8 ч и более. Период его полувыведения около 3,5 суток. При почечной патологии его дейст­вие удлиняется, т. к. фенобарбитал в основном выделяется в неизменном виде. Медленное выведение препарата из организма объясняет тот факт, что после пробуждения сохраняется выраженное последействие, проявляющееся чувством разбитости, вялости, сонливостью, нарушением внимания. Барбитураты (особенно фенобарбитал) вызывают индукцию микросомальных ферментов печени. Поэтому при повторном введении барбитуратов скорость их метабо­лизма возрастает. Очевидно, что последнее является одной из важных причин раз­вития к ним привыкания. Кроме того, индукция микросомальных ферментов ска­зывается и на скорости биотрансформации соединений из других химических групп при их сочетанном применении с барбитуратами, и на метаболизме различ­ных эндогенных веществ (например, билирубина), а также ви­таминов группы В, К, фолиевой кислоты.

Для барбитуратов при их повторном применении характерна материальная кумуляция. Кроме снотворного действия у барбитуратов выражен седативный эффект, он проявляется уже в дозах 1/3 - 1/5 от снотворной дозы. Есть у барбитуратов и противосудорожный эффект, более всего он выражен у фенобарбитала.

При введении больших доз барбитураты вызывают глубокий беспробудный сон, напоминающий наркоз.

Острые отравления барбитуратами возникают в результате случайной или преднамеренной передозировки препаратов.

Клиника:

Постепенно развивающееся угнетение ЦНС переходит в глубокую кому. На­лицо клиника глубокого наркоза - угнетение сознания, снижение рефлексов, чувствительности, миорелаксация, снижение температуры тела. Через 3-4 ч происходит расслабление гладкомышечных сфинктеров: нижнего пищеводного, пилорического, мочевого пузыря, внутреннего анального, в результате чего наступает регургитация, непроизвольное мочеиспускание, дефекация. При углублении комы гипоксия, нарушение дыхания. Смерть наступает в результате паралича дыхательного центра.

Меры помощи:

Если введенный барбиту­рат полностью не всосался из желудочно-кишечного тракта, то делают промывание желудка до раскрытия сфинктеров, дают адсорбирующие средства, солевые слаби­тельные. При раскрытии сфинктеров (через 3-4 ч) отсасывают содержимое же­лудка с помощью зонда. Для ускорения выведения уже всосавшегося вещества на­значают большие количества растворов электролитов и фуросемид, вызывающий быстрое и значительное увеличение диуреза (форси­рованный диурез). Введение щелочных растворов также может способствовать вы­ведению барбитуратов. При очень высоких концентрациях барбитуратов в крови проводят гемосорбцию, а также перитонеальный диализ и гемодиализ.

Одна из основных задач лечения отравлений барбитуратами заключается в налаживании адекватного дыхания и устранении или предупреждении гипоксии. В тяжелых случаях проводят искусственное дыхание. Аналептики (бемегрид) назна­чают только при легких формах отравления; при тяжелом отравлении они не толь­ко не способствуют восстановлению дыхания, но могут даже ухудшить состояние пациента. Следует учитывать возможность развития пневмонии. Если возникает гипотензия, коллапс, то вводят кровь, кровезаменители, а также норадреналин. При почечной недостаточности (олигурия, анурия) нередко показан гемодиализ. Про­гноз зависит от дозы снотворного вещества, своевременности начала лечения, со­стояния организма.

Постоянное применение барбитуратов в течение длительного времени ведет к накоплению препарата в организме и хроническому отравлению, которое проявля­ется функциональными расстройствами ЦНС, неврозами, нарушением памяти. Длительное использование препаратов опасно и возможностью развития лекарственной зависимости с тяжело выраженным абстинентным синдромом при их отме­не.