Получение енаминов с карбоксамидной группой

Синтез фунционализированных енаминов

В литературе описан синтез функционализированных енаминов, наиболее широко представлены методы синтеза карбокамидов и тиоамидов, основанные на замещение легкоуходящих групп в акриламидах. Пропентиоамиды часто получают при взаимодействии соединений, содержащих енаминовый фрагмент, с изотиоцианатами. Следует отметить, сто акриламиды часто являются исходными соединениями для получения соответствующих пропентиоамидов.

Получение енаминов с карбоксамидной группой

Кляйзен Л. [7] впервые обнаружил, что анилин может взаимодействовать с этоксиметиленмалоновым эфиром Л4 с образованием
β-анилино-α-карбэтоксиакрилового эфира Л5. Ацетамиды Л3 взаимодействуют с триэтилортоформиатом Л2 с образованием β-анилино-α-карбэтоксиакриловых эфиров Л4,которые далее реагируют с молекулой
п-хлоранилина с образованием енаминов Л5(схема 1.1). Кроме того, было
обнаружено, что при использовании эфира (R²=CO₂Et) реакция не останавливается на стадии образования карбоксамида Л5, а идет дальше, приводя к диамиду малоновой кислоты Л6(схема 1.1)[8].

Схема 1.1

Использование в реакции конденсации гетероциклических и ароматических аминов позволило авторам расширить ряд енаминов с карбоксамидной группой. Карбоксамиды Л8 и Л9 были получены при нагревании эквимолярных количеств арил- или пиридиламина, триэтилортоформиата и этилового эфира или амида малоновой кислоты, а также цианацетамида. В результате были получены 2-циано- и
2-этоксикарбонил-3-арил(пиридил)аминоакриловые кислоты Л8 и Л9 с хорошими выходами (схема 1.2) [9].

Схема 1.2

Удобным методом синтеза енаминов, содержащих карбоксамидную группу, является замещение легко уходящей группы (NMe₂, OEt) первичными или вторичными аминами.

Так 2-циано-3-диметиламинокротонамид Л12, полученный при взаимодействии диэтилацеталя N,N-диметилацетамида Л10 и
α-цианоацетамида Л11[10], вступает в реакцию переаминирования с анилином или п-толуидином с образованием 3-ариламино-2-цианокротон-амидов Л13(схема 1.3) [11].

Схема 1.3

Необходимо отметить, что диметилацеталь N,N-диметилформамида (ДМФДМА) действует как формилирующий агент и может быть использован в синтезе енаминов из активированных метиленов и активных метильных групп [12]. Так, например, обработка ацетоацетанилида Л14 ДМФДМА приводит к образованию енамина Л15[13].

Схема 1.4

Аналогично проходит взаимодействие ДМФДМА с цианоацетамидамиЛ16, имеющими активированную метиленовую группу, и приводит к образованию цианопропенамидов Л17 с хорошими выходами (схеиа 1.5).

Схема 1.5

Удобным способом введения енаминового фрагмента в молекулу ацетамида является реакция Вильсмейера. Взаимодействие цианоацетамида Л18 (R¹=H, R²=Me), хлорокиси фосфора с диметилформамидом (ДМФА) дает цианопропенамид Л19 с низким выходом (схема 1.6, метод 1). Использование ДМФДМА (схема 1.6, метод 2) позволило получить аналогичные продукты Л19 с хорошими выходами. Следует отметить, что в результате конденсации енаминов Л19 и циклических аминов (пирролидин, пиперидин, морфолин, 1Н-имидазол) образуются карбоксамиды с циклической трет-аминогруппой Л20[14].

Схема 1.6

Ряд цианоакриламидов Л22был получен в условиях реакции Вильсмейера, которую проводили при комнатной температуре или при нагревании до 45 ^оС и 60 ^оС. Наибольший выход продукта Л22 был получен при выдерживании реакционной смеси при комнатной температуре в течение 3-4 часов [15] (схема 1.7).

Схема 1.7

Енамины, содержащие карбоксамидную группу, могут быть получены конденсацией первичных или вторичных аминов с 1,3-дикетонами. Так в результате взаимодействия 1,3-дикарбонильных соединений Л23 с аминами Л24 были получены енамины Л25 с хорошими выходами (схема 1.8) [16, 17]. Схема 1.8

Анализ литературных данных по методам синтеза енаминов, содержащих карбоксамидную группу, показал, что наиболее распространенным методом синтеза этих веществ является конденсация соединений, содержащих активированную метиленовую группу с триэтилортоформиатом или ацеталями, такими как диметилформамиддиметилацеталь (ДМФДМА), с последующим нуклеофильным замещением. Этот метод позволяет ввести в молекулу енаминов остатки алифатических, ароматических, гетороароматических аминов и варьировать заместители у атома азота в амидном фрагменте. Другис вариантом введения легкоуходящей группы является реакция Вильсмейера, но в сравнении с реакцией, в которой участвут ацетали, как правило, дает меньший выход продукта. Наиболее редко для синтеза карбоксамидов применяют конденсацию первичных или вторичных аминов с дикетонами. Возможности этого метода ограничены заместителями у атома азота амидного фрагмента 1,3-дикарбонильных соединений.