Влияние опухоли на организм. паранеопластические синдромы

Выделяют местное и общее действие опухоли на организм. Местное действие четко связано с конкретной локализацией опухоли в организме. Примерами местного действия опухоли могут являться кишечная непроходимость при быстром экзофитном росте опухоли кишки, дыхательная недостаточность при обтурации опухолью просвета крупного бронха, развитие болевого синдрома при прорастании опухолью нервных стволов и сплетений, а также кровотечение при аррозии крупного сосуда. Однако, как правило опухоль оказывает влияние не только на функцию органа, из которого она происходит, но и на весь организм. Такие нарушения носят системный характер и не зависят от локализации опухоли. Системные изменения, возникающие в результате общего действия опухоли на организм, называют паранеопластическими синдромами (от греч. «para» - около + «neos» - новый + «plasma» - нечто образованное). Необходимо отметить, что в ряде случаев паранеопластические синдромы обнаруживаются раньше, чем признаки местного действия опухоли на организм. Это определяет большое диагностическое значение паранеопластических синдромов. К ним относятся раковая кахексия, изменения в системе крови, эндокринные, неврологические, кожные нарушения, а также нарушения функции почек и соединительной ткани. Необходимо отметить, что в основе патогенеза большинства паранеопластических синдромов лежит активация иммунной системы носителя опухоли и развитие аутоиммунного повреждения различных органов и тканей.

Ниже рассматривается патогенез наиболее часто встречающихся паранеопластических синдромов.

Раковая кахексия

Нередко развитие опухолей сопровождается истощением больного, мышечной слабостью и выраженной утомляемостью - раковой кахексией. Это связано со следующими причинами:

· Анорексией, часто развивающейся у онкологических больных. Анорексия развивается вследствие нарушения восприятия вкусовых рецепторов и пищевых центров в гипоталамусе под действием циркулирующих в крови продуктов распада опухоли. Нередко такие больные страдают от тошноты, особенно часто возникающей под действием медикаментозных препаратов, применяющихся для лечения.

· Повышением уровня провоспалительных цитокинов, стимулирующих катаболические процессы. При опухолевом росте макрофаги усиленно образуют фактор некроза опухолей-α (ФНО-α), который в высоких концентрациях способен вызывать кахексию (ФНО-α имеет второе название “кахектин”).

· Нехватка питательных веществ для организма на фоне “обкрадывания” его опухолью, поскольку последняя усиленно потребляет витамины, глюкозу, аминокислоты и другие нутриенты. Так, у онкологических больных скорость метаболизма глюкозы может в два раза превышать таковую у здоровых людей, что требует ее повышенного поступления в организм. В пересчете на энергетические запасы организма такой оборот глюкозы эквивалентен расщеплению 900 г жировой ткани в месяц.

Изменения в системе крови

Анемия. Анемия является наиболее частым системным проявлением опухолевого роста. Известно, что к моменту постановки диагноза около 40% пациентов со злокачественными опухолями имеют анемию. Анемия при опухолевом росте развивается в результате воздействия целого ряда патогенетических факторов:

· Наиболее часто при злокачественных опухолях развивается гипопластическая анемия, связанная с угнетением эритропоэза. Центральная роль в подавлении образования эритроцитов принадлежит активации иммунной системы. Реакция иммунной системы на опухолевые антигены сопровождается усиленным образованием таких провоспалительных цитокинов, как интерферон-γ, интерлейкин-1, интерлейкин-6 и фактор некроза опухолей-α (ФНО-α). Данные цитокины подавляют пролиферацию клеток эритроидного ростка на разных уровнях. Так, например, ФНО-α ингибирует пролиферацию на уровне колониеобразующей единицы эритроцитов. Кроме того, провоспалительные цитокины подавляют образование эритропоэтина в почках. Другие, более редкие механизмы развития гипопластической анемии включают активацию макрофагов красного костного мозга с фагоцитозом предшественников эритроцитов (гематофагоцитоз), а также разрушение клеток эритроидного ростка под действием аутоантител (парциальная красноклеточная аплазия) и множественное метастазирование опухоли в красный костный мозг.

· В некоторых случаях среди механизмов развития анемии у пациентов с опухолями может доминировать дефицит фолиевой кислоты и/или витамина В12, которые усиленно поглощаются опухолевыми клетками.

· Кровотечения из опухолей матки, выделительной системы и органов желудочно-кишечного тракта могут привести к развитию постгеморрагической анемии, а при хронической кровопотере - к железодефицитной анемии.

· Иногда при опухолевом росте возможно развитие гемолитической анемии. Это может быть связано с образованием антител, распознающих антигены эритроцитов (аутоиммунная гемолитическая анемия). Кроме того, гемолиз может быть спровоцирован активацией свертывающей системы крови и повреждением эндотелия при опухолевом росте (микроангиопатическая гемолитическая анемия). Значимое механическое повреждение эритроцитов встречается и при их прохождении через резко измененную сосудистую сеть редко встречающейся опухоли - гигантской гемангиомы.

Эритроцитоз является редким вариантом паранеопластических изменений и развивается в случаях появления эктопического очага образования эритропоэтина. Эритропоэтин иногда вырабатывается при гепатоцеллюлярных карциномах, опухолях почек, мозжечковых гемангиобластомах, реже при опухолях надпочечников, матки, легких.

Лейкопения. Лейкопения у онкологических больных возникает при метастазах опухоли в костный мозг. Изредка лейкопения возникает при гиперспленизме из-за поражения печени метастазами.

Лейкоцитоз. Нередко опухолевый процесс сопровождается развитием лейкоцитоза, что связано с повышенным образованием цитокинов TNF-a и ИЛ-1 макрофагами в ответ на стимуляцию опухолевыми антигенами. Наиболее часто отмечается нейтрофильный и моноцитарный лейкоцитоз.

Тромбоцитопении возникают у онкологических больных вследствие замещения костного мозга метастазами опухоли, а также из-за повышенного разрушения их при образовании аутоантител. Иногда развивается тромбоцитопения из-за повышенного потребления тромбоцитов при развитии ДВС-синдрома.

Нарушения гемостаза

В большинстве случаев при опухолевых заболеваниях отмечается повышенная активность свертывающей системы крови, что угрожает развитием тромбоза сосудов, в первую очередь вен, и возможным развитием тромбоэмболии. Периодическое повторяющееся тромботическое поражение вен (мигрирующий флеботромбоз) при злокачественных опухолях известно под названием синдрома Труссо. Последствия расстройств гемостаза являются опасными для жизни.

В основе гиперкоагуляции и тромбофилии при опухолевом росте лежат несколько механизмов. С одной стороны, происходит повышение концентрации в крови некоторых прокоагулянтов (в частности, факторов V, VIII, IX, XI) за счет усиленного их синтеза в печени. Следует также отметить, что клетки многих опухолей активно продуцируют тканевой фактор, запускающий внешний путь свертывания крови. Опухолевые клетки также могут стимулировать синтез тканевого фактора моноцитами. С другой стороны, может отмечаться относительная недостаточность активности антикоагулянтов. В частности, при множественной миеломе и при раке молочной железы возникает устойчивость к активному протеину С (АПС), снижается активность антитромбина III. Неоднозначные изменения наблюдаются в системе фибринолиза. Концентрация активаторов плазминогена выше при опухолевом процессе благодаря их местной продукции опухолевой тканью. Например у больных с раком желудка продукция урокиназного активатора плазминогена (uPA) и количество рецепторов к нему значительно выше в опухолевой ткани, чем в здоровой, что коррелирует со стадией процесса. В тех случаях, когда опухолевый процесс вызывает избыточную экспрессию uPA и рецепторов к uPA, значительно снижается выживаемость по сравнению с теми больными, у которых этого не наблюдается. Однако, при многих формах опухолей параллельно с активацией фибринолиза усиливается продукция PAI, что в итоге приводит к относительной недостаточности фибринолиза и способствует развитию тромбоза.

В некоторых случаях при опухолевом росте происходит насколько интенсивное поступление в кровь тканевого фактора, что развивается синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания (ДВС-синдром). Наиболее частым клиническим проявлением ДВС синдрома при злокачественных опухолях является кровотечение. Лабораторные тесты выявляют дефицит фибриногена, тромбоцитов и повышение D-димера, продуктов деградации фибрина и растворимого фибрина.

Различные механизмы гиперкоагуляции и тромбоза при опухолевом росте показаны на рис. 8.

Рис. 8. Механизмы гиперкоагуляции и тромбоза при опухолевом росте.

Нарушения микроциркуляции. Нарушения микроциркуляции связаны с неспецифическим воздействием продуктов распада и метаболизма опухоли на состояние эндотелия на системном уровне. При опухолевом росте в микрососудах различных органов возрастает адгезивность эндотелия к лейкоцитам, повышается тромбогенность и снижается тромборезистентность сосудов, что приводит к развитию стаза в микрососудах и в последствии к капилляро-трофической недостаточности.