Трансмембранная передача гормонального сигнала

Клеточные мембраны благодаря наличию специальных рецепторов воспринимают сигналы из внешней среды (например, молекулы гормонов, называемые первичными мессенджерами, или посредниками). Первый этап действия гормона на клетку-мишень - его присоединение к рецептору, далее сигнал передается внутрь клетки. По своей химической природе рецепторы почти всех биологически активных веществ являются гликопротеинами. Общее свойство рецепторов - высокая специфичность по отношению к одному определенному гормону.

Наиболее изученной является аденилатциклазная мессенджерная система(рис. 29).В нее входят рецептор гормона, G-белок, фермент аденилатциклаза, цАМФ-зависимая протеинкиназа, фосфодиэстераза.

Рецепторы гидрофильных гормонов, таких как адреналин, расположены на мембране. Связывание гормона (первичного мессенджера) с рецептором приводит к структурным изменениям внутриклеточного домена рецептора, что обеспечивает взаимодействие рецептора с ГТФ-связывающим белком (G-белком). G-белок представляет собой смесь 2 типов белков: активного G_s (от англ. stimulatory) и ингибиторного G_i. В составе каждого из них имеется три субъединицы (α, β и γ). Функция G-белка - проведение гормонального сигнала на уровне плазматической мембраны. В состоянии покоя G-белок связан с ГДФ. Гормонрецепторный комплекс переводит G_s-белок в активированное состояние, ГДФ замещается на ГТФ, что приводит к отделению субъединицы α, которая активирует аденилатциклазу.В отсутствие G-белка аденилатциклаза практически неактивна.

Аденилатциклаза- интегральный белок плазматических мембран, его активный центр ориентирован в сторону цитоплазмы. Аденилатциклаза катализирует реакцию синтеза из АТФ цАМФ(вторичного мессенджера).

Протеинкиназа А катализирует фосфорилирование внутриклеточных ферментов или белков-мишеней, изменяя их активность. Неактивная протеинкиназа А состоит из 4 субъединиц. Под действием цАМФ она переходит в активную форму за счет диссоциации субъединиц и фосфорилирует белок за счет АТФ. Процесс фосфорилирования-дефосфорилирования белков при участии протеинкиназ является общим фундаментальным механизмом действия вторичных мессенджеров внутри клетки.

Фосфодиэстераза вызывает распад цАМФ и тем самым прекращает действие сигнала.

Рис. 29. Аденилатциклазная мессенджерная система

Инозитолфосфатная система(рис. 30)включает три основных мембранных белка: рецептор гормона, фосфолипазу С и белок G_plc, активирующий фосфолипазу.

Рис. 30. Инозитолфосфатная мессенджерная система

Связывание гормона с рецептором приводит к изменению его конформации и увеличению сродства с белком G_plc. Он представляет собой тример, состоящий из субъединиц α, β и γ. При участии ГТФ комплекс «гормон - рецептор – G-белок» диссоциирует с освобождением a-субъединицы. Она взаимодействует с фосфолипазой С и активирует ее. Субстрат этого фермента – фосфатидилинозитол-4,5-бисфосфат (ФИФ). В инозитолфосфатной системе в роли вторичных мессенджеров участвуют инозитол-1,4,5-трисфосфат (ИФ-3), диацилглицерин (ДАГ) и ионы Са²⁺. ИФ-3 выходит в цитозоль. ДАГ остается в мембране и участвует в активации фермента протеинкиназы С. ИФ-3 связывается с кальциевым каналом мембраны ЭПР, канал открывается, и ионы Са²⁺ поступают в цитозоль. Увеличивается скорость взаимодействия ионов Са²⁺ с неактивной протеинкиназой С и белкомкальмодулином.

На внутренней стороне мебраны образуется комплекс «протеинкиназа С - Са²⁺ - ДАГ – фосфолипаза С». Происходит активирование протеинкиназы С, которая фосфорилирует ферменты по остаткам серина и треонина, меняя их активность.

Кальмодулин имеет 4 центра для связывания Са²⁺. Взаимодействие комплекса «кальмодулин - Са²⁺» с ферментами приводит к их активации.

Аденилатциклазная и инозитолфосфатная системы регулируют большое количество разных клеточных процессов. Эффект этих систем проявляется очень быстро.

Стероидные и тиреоидные гормоны обладают липофильными свойствами и легко проходят через клеточные мембраны. Их рецепторы находятся в цитозоле или в ядре клетки (внутриклеточные рецепторы).

Если рецептор гормона находится в цитозоле, там же происходит образование комплекса гормона с рецептором, который затем поступает в ядро. Рецепторы ряда гормонов расположены в ядре клетки, тогда комплекс «гормон – рецептор» может образоваться непосредственно в ядре (рис. 31).

Рис. 31. Передача гормональных сигналов через внутриклеточные рецепторы

В ядре комплекс гормон-рецептор взаимодействует с регуляторной нуклеотидной последовательностью ДНК, что приводит к изменению скорости транскрипции структурных генов и, следовательно, скорости трансляции. В результате изменяется количество белков, которые участвуют в метаболизме и влияют на функциональное состояние клетки.

Эффекты гормонов, которые передают сигнал через внутриклеточные рецепторы, нельзя наблюдать сразу, так как на протекание матричных процессов (транскрипцию и трансляцию) требуются часы.

Гормоны обеспечивают коммуникацию (обмен информацией) между разными клетками и органами. В результате действия этих механизмов достигается координация метаболизма и функций разных клеток и органов и адекватная реакция организма на изменения внешней среды.

В роли внеклеточных сигналов могут действовать не только гормоны, но и ряд других веществ - цитокины, биогенные амины, нейромедиаторы и др.

Контрольные вопросы

1. Как классифицируют гормоны по их химической природе? Приведите примеры гормонов каждого из классов.

2. Каким образом гормоны могут влиять на протекание химических процессов в клетке?

3. Что понимают под первичными и вторичными мессенджерами?

4. Охарактеризуйте основные компоненты и механизм действия аденилатциклазной мессенджерной системы.

5. Какие белки являются компонентами аденилатциклазной мессенджерной системы?

6. Какие соединения являются вторичными мессенджерами в инозитолфосфатной системе?

7. Дайте сравнительную характеристику аденилатциклазной и инозитолфосфатной мессенджерной системам.

8. Каков механизм дейcтвия липофильных гормонов на процессы, протекающие внутри клетки?

9. Каким образом прекращается передача гормонального сигнала в клетку?

10. Какие химические соединения, кроме гормонов, могут участвовать в регуляции обменных процессов в клетках?

ВВЕДЕНИЕ В МЕТАБОЛИЗМ

Метаболизм (от греч. «превращение, изменение») или обмен веществ - совокупность химических реакций, протекающих в живом организме, и обеспечивающих его жизнедеятельность.

Обмен веществ состоит из двух противоположных, одновременно протекающих процессов.

Катаболизм – совокупность процессов, связанных с распадом веществ, их окислением и выведением из организма продуктов распада (СО₂, Н₂О, мочевина), при этом выделяется энергия (экзергонические реакции).

Органоиды катаболической системы – митохондрии, лизосомы, пероксисомы.

Анаболизм – совокупность реакций синтеза необходимых для оранизма веществ, их использование для роста, развития и жизнедеятельности организма; при этом, как правило, затрачивается энергия (эндергонические реакции).

Органоиды анаболической системы – эндоплазматический ретикулум, комплекс Гольджи, рибосомы.

Метаболиты - продукты метаболизма каких-либо соединений.

Метаболические пути - последовательное превращений одних веществ в другие, одного метаболита - в другой.

В метаболическом пути обычно есть реакция, протекающая с меньшей скоростью, чем все остальные - это лимитирующая стадия (реакция). Она определяет общую скорость превращения исходного вещества в конечный продукт метаболической цепи.

Фермент, катализирующий лимитирующую реакцию, называется регуляторным.

Взаимопревращения веществ определяются физиологическими потребностями организма. Реакции метаболизма, в основном, обратимы - их направление определяется расходом или удалением продукта.

При неизменных условиях концентрация ряда метаболитов в клетках и внеклеточных жидкостях постоянна. При заболеваниях стационарные концентрации метаболитов специфически меняются. На этом основаны биохимические методы лабораторной диагностики болезней.

ОБЩАЯ СХЕМА КАТАБОЛИЗМА

Основными веществами, обеспечиващими организм человека энергией, являются углеводы и жиры. Меньшее значение имеют белки, однако при преимущественно белковом питании и при голодании их роль значительно возрастает. При расщеплении 1 г веществ выделяется энергии, кДж: углеводов – 17; жиров – 39; белков – 17.

I этап катаболизма – гидролитический. Под воздействием гидролаз в пищеварительном тракте белки, жиры, углеводы распадаются на соответствующие мономеры (рис. 32).

II этап – специфические пути катаболизма. Мономеры основных пищевых веществ при участии ферментов, специфичных для каждого метаболита, превращаются в основном в два метаболита - пировиноградную кислоту (ПВК) и ацетил-KоА. Ацетил-KоА (ацетилкоэнзим А) - макроэргический продукт конденсации коэнзима А с уксусной кислотой.

Реакции специфических путей катаболизма протекают внутри клеток. На этом этапе высвобождается 1/3 энергии питательных веществ.

III этап - общий путь катаболизма. После образования ПВК дальнейший путь распада веществ до СО₂ и Н₂О происходит одинаково в общем пути катаболизма. Он включает два процесса:

1) окислительное декарбоксилирование ПВК;

2) цикл Кребса (цикл трикарбоновых кислот (ЦТК), цитратный цикл).

В общем пути катаболизма образуются первичные доноры водорода для цепи переноса электронов (дыхательной цепи). Реакции общего пути катаболизма происходят в матриксе митохондрий, и восстановленные коферменты передают водород непосредственно на компоненты дыхательной цепи, расположенные во внутренней мембране митохондрий, где образуется АТФ.

На этом этапе высвобождается 2/3 энергии питательных веществ.

Рис. 32. Общая схема катаболизма

БИОЭНЕРГЕТИКА

Одна из основных функций катаболизма - извлечение химической энергии из содержащихся в пище веществ и использование этой энергии на обеспечение необходимых функций.

Энергия окисляющихся веществ используется для синтеза АТФ из АДФ.

Если энергия, освобождающаяся при реакции гидролиза вещества, превышает 30 кДж/моль, то гидролизуемую связь называют высокоэнергетической (макроэргической). Примеры макроэргических соединений – ацетилКоА, креатинфосфат, фосфоенолпируват и др. Однако АТФ – универсальный источник энергии в организме. Энергия гидролиза АТФ в среднем 50 кДж/моль. Макроэргическая связь в формуле обозначается знаком « ~» (тильда).

АТФ

Один из путей синтеза АТФ из АДФ - субстратное фосфорилирование - образование АТФ за счет энергии другого макроэргического соединения. Такой тип энергетического обеспечения клетки может происходить в бескислородных условиях, например, распад глюкозы до молочной кислоты:

С₆Н₁₂О₆ = 2С₃Н₆О₃ + 65 кДж/моль.

Одной из реакций данного многостадийного процесса является реакция субстратного фосфорилирования – синтеза АТФ за счет макроэргической связи 1,3-дифосфоглицерата:

Использование клетками кислорода открывает возможности для более полного окисления субстратов.

Тканевое дыхание - совокупность реакций окисления субстратов в живых клетках, сопровождающихся потреблением молекулярного кислорода и приводящих к выделению углекислого газа и воды и образованию биологических видов энергии.

Впервые сущность дыхания объяснил Антуан Лоран Лавуазье (1777), обративший внимание на сходство между горением органических веществ вне организма и дыханием животных. В организме окисление протекает при относительно низкой температуре в присутствии воды, и его скорость регулируется обменом веществ.

Рассмотрим реакцию окисления глюкозы:

С₆Н₁₂О₆ + 6О₂ = 6СО₂ + 6Н₂О + 2780 кДж/моль.

В организме этот процесс протекает многостадийно. Углерод превращается в диоксид углерода за счет кислорода самого окисляемого вещества и кислорода воды. В реакции участвуют акцепторы водорода, которые переносят его на кислород. Кислород используется для синтеза воды за счет водорода окисляемых субстратов.

С₆Н₁₂О₆ + 6Н₂О + 12А = 6СО₂ + 12АН₂

12АН₂ + 6О₂ = 12Н₂О + 12А

______________________________________

С₆Н₁₂О₆ + 6О₂ = 6СО₂ + 6Н₂О

Таким же способом окисляются и другие вещества. Наибольшей скоростью тканевого дыхания характеризуются почки, мозг, печень, наименьшей - кожа, мышечная ткань (в покое).

Главный путь синтеза АТФ из АДФ - окислительное фосфорилирование–синтез АТФ из АДФ и неорганического фосфата, происходящий благодаря энергии, выделяющейся при окислении органических веществ в процессе клеточного дыхания, т.е. сопряжение дыхания и фосфорилирования. В упрощенном виде сущность процесса передает следующее уравнение:

АДФ + Н₃РО₄ + энергия ® АТФ + Н₂О.