Алкилирование и ацилирование

При алкилировании енаминов Л34, содержащих тиоамидную группу, йодистым метилом образуются тиоимидиевые соли Л48 с диеновым фрагментом. Реакция хорошо проходит при использовании избытка йодистого метила при комнатной температуре в ТГФ. (схема 1.17) [21].

Схема 1.17

Ацилирование по атому азота ди-трет-бутилдикарбонатом в присутствии 4-диметиламинопиридина (DMAP) и триэтиламина (ТЭА) в дихлорметане при комнатной температуре дает соответствующий N-трет-бутоксикарбонилпропен Л49[27].

Схема 1.18

1.2.2 Взаимодействие с изоцианатами и изотиоцианатами

Реакция [4+2]-циклоприсоединения иодида диазадиена Л48 и гликозилизотиоцианата Л50 протекает с образованием дигидропиримидинтионов Л53 с хорошими выходами. В процессе реакции генерируется диметиламин, который может реагировать со вторым эквивалентом диенофила, образуя гликозилтиомочевину Л52. Этот метод открывает новые возможности для получения функционализированых шестичленных гетероциклов, обладающих высокой биологической активностью (схема 1.19) [21].

Схема 1.19

1.2.3 Взаимодействие с ДМАД и другими биэлектрофильными агентами

Взаимодействие тиоамидов Л48 с диалкилацетилендикарбоксилатами приводит к образованию пиридиновых производных Л55 с умеренными выходами. Это превращение представляет собой тандем реакции [4+2]-циклоприсоединения и деаминирования (схема 1.20) [27].

Схема 1.20

N-трет-бутоксикарбонилпропен Л49 взаимодействует с акриловыми диенофилами с образованием дигидропиридинов Л56. Процедура удаления защитной группы в соединениях Л56при обработке трифторуксксной кислотой в дихлорметане [28], способствует одновременной ароматизации. В результате всех превращений могут быть получены пиридины Л57
(схема 1.21)[27].

Схема 1.21

Взаимодействие α-енаминокетонов с хлористым акрилоилом Л59 приводит к образованию азинов [29]. Аналогично, обработка енамина Л58 хлористым акрилоилом Л59 позволила региоселективно получить 1,4,5,6-тетрагидропиридин Л60[30].

Схема 1.22

1.2.4 Взаимодействие с ДМФДМА

Конденсация цианокротонамидов Л13 с ацеталями протекает по двум центрам: аминогруппе амидного фрагмента и активированной метильной группе у атома углерода енаминового фрагмента, и приводит к образованию 1,4-дигидропиримилинов Л62[11, 31, 32].

Схема 1.23

Конденсация соединения Л32 с избытком ДМФДМА при кипячении в сухом толуоле приводит к образованию пиримидинтионов Л64. Следует отметить, что реакцию необходимо проводить в токе аргона, так как кислород воздуха приводит к быстрому осмолению реакционной массы. Пиримидинотионы Л64 в условиях щелочного гидролиза дают пиридинтионы Л65(схема 1.24) [11].

Схема 1.24

Енамины, содержащие тиоамидную группу, способны взаимодействовать с диалкилацеталем N,N-диалкилформамида с образованием продуктов циклизации (схема 1.25). При дальнейшем взаимодействии тиопиранов с α-галогенацетамидами в присутствии основания происходит образование тиенопиридиновых производных.

Схема 1.25

Следует отметить, что взаимодействие с тиоамидов Л61 с ацеталями возможно по двум центрам: аминогруппе тиоамидного фрагмента и метильной группе у атома углерода енаминового фрагмента. В направлении «а» реакцию тиоамида Л66 с N,N-диалкилформамиддиалкилацеталем проводили при двойном избытке реагента в инертном растворителе (спирты, эфиры, ароматические углеводороды, галогенпроизводные углеводородов). Полученный на первой стадии продукт Л67 без дополнительной очистки нагревали с образованием тиопиридонового производного Л69. В направлении «b» на первой стадии использовался трехкратный избыток реагента при температуре от 0 ^оС до температуры кипения. На второй стадии происходит щелочной гидролиз интермедиата Л68 с образованием тиопиридонового производного Л69.

1.2.5 Реакция окислительной циклизации

Окислительная циклизация 3-амино-2-цианотиокротонамида Л71приводит к образованию 5-амино-3-метилизотиазол-4-карбонитрила Л72 с отличными выходами [23]. Надуксусная кислота, йод в смеси этанол-пиридин, бром в хлороформе, пентасульфид аммония в воде, перекись водорода в воде или метаноле являются эффективными окисляющими агентами и позволяют получать соединение Л72 с высоким выходом
(схема 1.26) [33].

Схема 1.26

Окисление тиоамида Л73 с помощью I₂ или Br₂ в спирте дает 5-амино-4-арилизотиазолиевые солиЛ74(схема 1.27) [34].

Схема 1.27

При обработке тиоамидов Л75 йодом или бромом образуется
2,5-дигидроизотиазол Л76быстро и с хорошими выходами [23].

Схема 1.28

Циклодегидрирование β-анилиноакриламидов Л5 приводит к образованию хинолинов Л77, содержащих алкиламино- или аминогруппу в положении 4 хинолинового цикла. Циклизация происходит под действием хлорокиси фосфора или пентаоксида фосфора и дает в результате соответствующие замещенные хинолины с умеренными и хорошими выходами (схема 1.29) [8].

Схема 1.29

Результатом изучения окисления карбоксамидов, полученных из
1,3-кетонов, в присутствии бис(трифторацетат)фенилиодида (III) (PIFA) [35] явился простой и эффективный метод синтеза высоко замещенных пирролин-4-онов Л78 посредством циклизации легкодоступных енаминов. Взаимодействие енаминов Л25 с PIFA проводили в хлороформе в присутствии трифторуксусной кислоты (TFA) (1.30) [17].

Схема 1.30

Исследование реакций аннелирования енаминов Л19, Л20 с различными реагентами, такими как ангидрид трифторметансульфокислоты (Tf₂O), хлорокись фосфора, трифторметансульфоновая кислота (TfOH), ангидридтрифторуксусной кислоты (TFAA), показало, что при взаимодействии с Tf₂O и TFAA происходит циклизация с образованием хинолонов Л79 с хорошими выходами, в то время как TfOH и POCl₃ в тех же условиях не приводят к образованию продуктов циклизации (схема 1.31) [14].

Схема 1.31

На основании представленных данных по методам синтеза и химическим свойствам енаминов с тиоамидной группой можно сделать вывод, что наиболее удобным методом синтеза таких соединений является замена легкоуходящих групп в ацетамидах при взаимодействии с первичными или вторичными аминами. На основе этого метода был получен ряд тиоамидов, содержащих в структуре остатки ароматических, циклических аминов.

Несмотря на разнообразие представленных реакций енаминов, существует мало примеров синтеза новых соединений на их основе. Необходимо отметить, что карбоксамиды малоактивны и, как правило, применяются для синтеза других производных. Наиболее изученными превращениями для пропентиоамидов являются реакции с электрофильными агентами (ацилирование, алкилирование, реакции с ДМАД), а также окислительная циклизация, в результате которых был получен ряд гетероциклических соединений, включающий пиридины, пиримидины и изотиазолы, обладающие широким спектром биологической активности.

Некоторые аспекты реакционной способности енаминов с тиоамидной группой мало изучены или совсем не рассматривались ранее.

Поэтому целью настоящего исследования является синтез енаминов, содержащих в структуре тиоамидную группу и различные по электронным и пространственным эффектами заместители, а также изучение структуры синтезированных соединений спектральными методами и их химических свойств.

2 Обсуждение результатов

Анализ литературных данных по методам синтеза и свойствам енаминов показал, что эти соединения представляют интерес как удобные синтоны для получения гетероциклических соединений. Введение дополнительных функциональных групп (особенно тиоамидной группы) приводит к появлению новых химических и физических свойств, а также открывает возможности для реализации новых направлений гетероциклизации.

Следует отметить, что, несмотря на то, что енамины известны уже давно, синтез и свойства пропентиоамидов и акриламидов по сравнению с другими производными енаминов, изучены мало, реакции (схемы 1.17-1.31) часто представлены единичными примерами, закономерности превращений и область их распространения и ограничения не определены.

Все это определило цель настоящей работы: синтез, исследование структурных особенностей и химических свойств аминопропентиоамидов и аминоакриламидов.

В качестве объектов нашего исследования мы выбрали 3-амино-2-цианопропен-2-амиды и -тиоамиды 1(Х=O,S) с различными заместителями у атомов азота енаминового и амидного (тиоамидного) фрагмента (схема 2.1).

Схема 2.1

Удобным подходом к изучению закономерностей реакционной способности в ряду соединений является сравнение их свойств со свойствами близких по структуре веществ. Для енаминов 1 такими соединениями являются гидразоны 2, которые в литературе часто рассматриваются как азаенамины (схема 2.1). Ранее в нашей лаборатории были проведены подробные исследования реакционной способности арилгидразоноацетамидов и арилгидразонотиоацетамидов. В результате этого исследования были обнаружены новые реакции и получены новые гетероциклические соединения. С этой точки зрения представляет интерес изучение аналогичных превращений в ряду аминоакриламидов и аминопропентиоамидов и сравнение полученных результатов.

Для реализации намеченной цели необходимо решение следующих задач:

· синтезировать 3-амино-2-цианопропен-2-тиоамиды 1, содержащие различные по электронным и пространственным эффектам заместители в енаминовом фрагменте и тиоамидной группе;

· провести теоретическое исследование реакционной способности енаминов 1 квантово-химическими методами и провести сравнение полученных результатов с индексами реакционной способности (заряды на активных центрах, энергии граничных орбиталей) близких структурных аналогов – арилгидразонотиоацетамидов;

· провести исследование структуры полученных соединений с помощью спектральных методов;

· исследовать реакции аминопропентиоамидов с диметиловым эфиром ацетилендикарбоновой кислоты и реакции окислительной циклизации.

Синтез аминоакриламидов

Анализ литературных данных по методам синтеза енаминов, содержащих амидную и тиоамидную группу и их химическим свойствам показал, что в качестве основного метода синтеза этих соединений может быть использован метод, основанный на замене легкоуходящих групп в цианоакриламидах и цианопропентиоамидах при взаимодействии с аминами (схемы 1.1-1.7). В качестве легкоуходящих групп могут быть использованы этокси- и диметиламиногруппа. Синтез соответствующих 2-циано-3-этокси- и 2-циано-3-(диметиламино)акриламидов 4,5 (X=O) может быть осуществлен по методу 1 конденсацией цианоацетамида 3 с триэтилортоформиатом в присутствии уксусного ангидрида, а 2-циано-3-(диметиламино)акриламиды 5 – по методу Вильсмейера или при взаимодействии цианоацетамида 3 с диметилформамиддиметилацеталем (ДМФАДМА) (схема 2.2).

Схема 2.2

Исследования показали, что для получения ариламиноцианопропенамидов 7а-е более предпочтительной является методика 1, при использовании которой нами были получена серия соединений 7а-е, содержащих алкильный заместитель у атома азота амидной группы(схема 2.3).

Схема 2.3

Доказательство строения всех синтезированных пропенамидов 7а-е проводили с помощью спектров ИК-, ЯМР ¹Н, масс-спектрометрии и данных элементного анализа.

В спектрах ЯМР ¹Н акриламидов 7а-е наблюдается два набора сигналов протонсодержащих групп. Это свидетельствует об образовании двух изомеров относительно C=N-связи енаминового фрагмента (рис.1). Следует отметить, что в молекуле енамина 7а возможно образование внутримолекулярной водородной связи, что может способствовать стабилизации транс-изомера.

Рис. 1. Спектр ЯМР ¹Н 2-цианоакрил-амида 7а(соотношение изомеров 4:1)

В спектрах ЯМР ¹Н ариламинопропентиоамидов 7а-е кроме сигналов протонов двух ароматических циклов и метокси-группы присутствуют два дублета протонов СН-группы и NH-группы енаминового фрагмента в области 8.0-9.0 и 10.0-12.0 м.д. соответственно, а так же сигналы NH-группы амидного фрагмента в области 6.5 и 8.0 м.д.

В ИК-спектрах аминоакриламидов 7а-е наблюдаются полосы поглощения валентных колебаний СН-связи в области 2850-3050 см^-1,
CN-связи в области 2200-2256 см^-1, полоса поглощения валентных колебаний CO-связи в области 1641-1643 см^-1 (рис. 2). Присутствие нескольких полос поглощения NH-связей в области 3300-3415 см^-1 свидетельствует об участии этих групп в образовании водородных связей (рис. 2).

Рис. 2. ИК-спектр метоксифенилцианоакриламида 7а

Расчет энергий образования (DH_f) изомерных форм соединения 7а полуэмпирическим методом АМ1 показал, что наиболее стабильным изомером является Z,trans-изомер (схема 2.4), энергия образования которого имеет наименьшее значение по сравнению с другими изомерными формами.

Схема 2.4

Синтез 3-трет-циклоалкиламинопропен-2-енамидов 9а-г был осуществлен переаминированием соответствующих диметиламино-акриламидов 4а,б(схема 2.5), полученных при взаимодействии цианоацетамидов 3а,б с ДМФА и POCl₃ (схема 2.5).

Схема 2.5

В спектрах ЯМР ¹Н енаминов с трет-аминогруппой в енаминовом фрагменте 9а-г присутствуетсинглет СН-группы енаминового фрагмента в области 7.5-8.5, а так же сигнал NH-протона амидного фрагмента с в области 6.2-7.6 м.д. и сигналы протонсодержащих групп в заместителе R¹ соответствующей мультиплетностью. Следует отметить, что в спектрах
ЯМР ¹Н акриламидов 9а-г наблюдается только один набор сигналов протонсодержащих групп (рис. 3).

Рис. 3. Спектр ЯМР ¹Н 3-(пирролидин-1-ил)акриламида 9а

Карбоксамиды 12а-е с трет-аминогруппой в амидном фрагменте были получены по схеме, включающей на первой стадии формилирование цианоацетамидов 10а,б диметилацеталем N,N-диметилформамида (ДМФДМА) и переаминирование полученных 3-аминоакрилонитрилов 11а,б ариламинами 12а-е на второй стадии (схема 2.6).

Схема 2.6

В спектрах ЯМР ¹Н ариламино-(2-трет-циклоалкиламино-1-карбонил)акрилонитрилов 12а-е, также как и для ариламино-(2-алкиламино-1-карбонил)акрилонитрилов 7а-е, наблюдается два набора сигналов протонсодержащих групп, соответствующих двум геометрическим изомерам в различных соотношениях (рис. 4). В спектрах ЯМР ¹Н наблюдаются два дублета СН- и NH-группы енаминового фрагмента в области 8.0-8.5 и 10.25-11.75 м.д., а также сигналы СН₂-групп трет-аминогруппы амидного фрагмента в области 1.5-4.00 м.д., синглет MeO-группы, сигналы протонов ароматического фрагмента и метиленовых групп морфолина (рис. 4).

Рис. 4. Спектр ЯМР ¹Н 2-морфолин-4-карбонилакрилонитрила 12г

В ИК-спектрах аминоцианакриламидов 12а-е (рис. 5) наблюдаются полосы поглощения валентных колебаний СН-связей в области
2847-3057 см^-1, CN-связи в области 2197-2200 см^-1, валентных колебаний
CO-связи в области 1648-1650 см^-1 и полосы поглощения NH-связей в области 3227-3260 см^-1.

Рис. 5. ИК-спектр 2-(морфолин-4-карбонил) акрилонитрила 12г

В УФ-спектрах енаминов 7а-в (рис. 6) имеется две полосы поглощения в области 207-212 нм и в области 320-365 нм. При изменении заместителя в ароматическом кольце от электронодонорного (МеО-группа) до электроноакцепторного (NO₂-группа) наблюдается батохромный сдвиг на
7-35 нм, что свидетельствует о передаче электронных эффектов через систему сопряжения в молекуле этих соединений.

Рис. 6 УФ-спектры ариламинопропенамидов 7а-в

Действительно, и в спектрах ЯМР ¹Н происходит изменение положения сигнала NH-протона амидной группы на 0.1-0.3 м.д. при изменении природыьэлектронного эффекта заместителя в ароматическом цикле.

Схема 2.7

Следует отметить, что по сравнению с УФ-спектрами арилгидразонокарбоксамидов 2а-в, в спектрах ариламинопропенамидов 7а-в наблюдается гипсохромный сдвиг полосы поглощения динноволнового максимума на 10-35 нм (рис. 7).

Рис. 7. УФ-спектры ариламинопропенамида 7б и арилгидразонокарбоксамида 2б