Варьирование природы реагентов как способ управления селективностью реакции

Хорошо известно, что даже в пределах одной и той же реакции относительная реакционная способность родственных функций может ощутимо зависеть от конкретных особенностей используемого реагента. Поэтому правильный вы­бор реагента из уже имеющегося набора (или рациональный дизайн нового реагента) может оказаться наиболее эффективным путем обеспечения требу­емой селективности данного превращения. Вот характерный пример.

В конце 1940-х годов в практику органической химии был внедрен прин­ципиально новый и мощный восстановитель — алюмогидрид лития. Отвле­каясь от деталей механизма восстановления функциональных групп с по­мощью этого реагента, мы можем принять, что суть реакции состоит в нук-леофильной атаке гидрид-иона Н^- на субстрат. Понятно, что субстратом по отношению к такому реагенту должен быть электрофил, и в принципе любые соединения, содержащие электрофильные группы, должны поддаваться вос­становлению алюмогидридом лития. Если обратиться к схематической моде­ли полифункционального субстрата 156 (схема 2.73), то можно ожидать, что все три показанные функциональные группы будут способны восстанавли­ваться этим реагентом. Однако известно, что эти группы достаточно заметно отличаются по реакционной способности и могут быть расположены в сле­дующий ряд по мере уменьшения электрофильности: СНО > СООМе > СН₂С1. Это проявляется, в частности, в том, что легко и быстро протекают реакции алюмогидрида лития с альдегидной и сложноэфирной функциями, но не с первичными хлоридами. Поэтому получение хлордиола 157 — триви­альная задача.

В то же время селективное восстановление альдегидной группы в 156 осу­ществить с помощью того же реагента не удастся, так как будет протекать также восстановление сложноэфирной группы, ибо скорости этих двух реак­ций, хотя и различимы, но вполне сопоставимы. Если бы алюмогидрид был единственным доступным источником гидрид-иона, то эффективное общее решение этой задачи найти было бы трудно. Однако существует широкий на­бор гидридных восстановителей, аналогичных по типу алюмогидриду, но значительно отличающихся от него как по активности, так и по другим ха­рактеристикам [23а]. Один из них — это боргидрид натрия. Связь В-Н в этом соединении несколько прочнее связи Аl-Н, и этот реагент является более слабым нуклеофилом по сравнению с алюмогидридом. Благодаря этому раз­личия в скоростях реакций боргидрида с альдегидной и сложноэфирной группами являются препаративно значимыми, и поэтому с помощью бор-гидрида восстановление альдегидной группы в полифункциональной систе­ме типа 156 вполне может быть осуществлено хемоспецифично с исключи­тельным образованием продукта 158.

Схема 2.73

Наконец, если задача состоит в исчерпывающем восстановлении субстра-татипа 156, то можно воспользоваться еще одним, на этот раз более мощным донором гидрид-иона. Речь идет диборане В₂Н₆, о котором мы уже упомина­ли в связи с гидроборированием. Диборан успешно атакует (в несколько бо­лее жестких условиях) даже относительно слабые электрофилы типа хлорме-тепьной группы в 156, и с его помощью этот субстрат может быть превращен в диол 159. Еще более эффективно подобное исчерпывающее восстановле­ние- может быть проведено с помощью так называемого супергидрида LiEt₃BH, являющегося одним из самых мощных нуклеофилов [191]. Пара­доксально, но и обратная задача селективности, а именно восстановление самой слабой по электрофильности хлорметильной группы в присутствии альдегидной или сложноэфирной, также может быть решена за счет выбора Подходящего гидридного восстановителя, которым на этот раз оказался цианоборгидрид натрия NaBH₃CN [23b].

Методы восстановления комплексными гидридами с использованием самых разнообразных (но в принципе однотипных!) реагентов разработаны сейчас настолько хорошо, что задачу хемоселективного восстановления жить одной из групп возможно решить при почти любой комбинации вос­станавливаемых функций в субстрате. Так, например, хорошо известна способность а,Р-непредельных альдегидов и кетонов в реакциях с восста­новителями самых различных типов (например, боргидридом натрия) об­разовывать смеси продуктов как 1,2-, так и 1,4-присоединения. Однако мо­дификацией природы гидридного восстановителя можно обеспечить лю­бую хемоселективность при проведении этой реакции. Так, чистое 1,2-вос-СТановление может быть проведено с использованием системы NaBRj/CeCb [23c| или Zn(BH₄)₂ [23d] (схема 2.74). Интересно, что с по­мощью последнего реагента удается также провести селективное восста­новление изолированной кетогруппы в присутствии сопряженной еноновой системы [23е].

Сравнительно недавно арсенал сингетиков обогатился за счет появления нового семейства гидридных восстановителей, литийаминоборанов LiABH₃ (А — циклический амин) [23f]- Эти реагенты оказались исключительно ак­тивными и селективными в 1,2-восстановлении сопряженных альдегидов и кетонов, а их дополнительным преимуществом, выгодно отличающим их от самого алюмогидрида лития, является малая чувствительность к влаге.

Схема 2.74

Если же синтетическая задача требует, напротив, селективного 1,4-воста-новления еноновой системы, то в качестве реагента для проведения этого превращения может использоваться алюмогидрид лития в присутствии ком­плексов меди [23g] или такой кчассический восстановитель, как литий в жидком аммиаке [23h]. Наконец, исчерпывающее восстановление еноново-го фрагмента может быть осуществлено с помощью мощного гидридного восстановителя КВН(втoр-Вu)₃ или, в некоторых случаях, в условиях ионно­го гидрирования [23j].

На примере восстановления комплексными гидридами удобно показать также возможности управления и другим важнейшим параметром селективно­сти, а именно стереоселекгивностью восстановления. Как мы уже упоминали в начале этой главы, восстановление 4-трет-бутилциклогексанона (160)мо­жет приводить к образованию смеси двух изомерных спиртов, 161 и 162 (схе­ма 2.69). Если в качестве реагента для восстановления использовать NaBH₄, то основным продуктом является термодинамически более стабильный транс-изомер 161 (схема 2.75). Если, однако, проводить восстановление с помощью гидридного реагента, содержащего объемистые группы, как, например, 1лВН(«яор-Ви)з, то селективность реакции меняется на обратную и основным продуктом оказывается г<мс-изомер 162[23i]. Наблюдаемая зависимость, как полагают, обусловлена тем, что наличие в субстрате 160 двух аксиальных водородов при С-3 и С-5 эффективно блокирует подход объемистого реагента LiBH(втор-Ви)₃к карбонильной группе «сверху» от плоскости цикла, но в существенно меньшей степени препятствует такому направлению атаки для реагента меньшего размера, каким является NaBH₄- Парадоксально, но уже упоминавшавшиеся выше литийаминобораны ведут себя как стерически незатрудненные реагенты и независимо от размера аминной группы дают практически индивидуальный (99%) транс-изомер 161 [23f].

Подобный описанному принцип «дозированного воздействия» — применения однотипных, но различных по определенным характеристикам реа-гентов для обеспечения требуемого характера селективности — широко ис­пользуется в современном органическом синтезе. Более того, можно утверж­дать, что без наличия подобного многообразия синтетических инструментов, искусно настроенных на решение той или иной из конкретных задач селек­тивности, вообще невозможно было бы осуществление очень многих из со­временных полных синтезов.

Не менее важно наличие широкого набора реагентов для тех или иных гетеролитических реакций образования связи С-С. В этой области, пожа­луй, наибольшее разнообразие характерно для нуклеофильных реагентов. Так,известны десятки типов металлоорганических реагентов, которые со­держат один и тот же органический остаток и различаются лишь природой металла и связанных с ним лигандов [4]. Подобные, в сущности очень сход­ные реагенты, разработанные для сочетания одного и того же нуклеофиль-Иого остатка с электрофильными реагентами, на самом деле могут значи­тельно различаться по своей нуклеофильности, основности, способности к комплексообразованию и т. д. Благодаря этому можно решительным обра­зом влиять на селективность реакций образования связи С-С в применении к взаимодействию как с электрофильными субстратами разных типов, так и с полидентатными электрофилами. Так, взаимодействие классических реа­гентов Гриньяра со сложными эфирами или хлорангидридами не может быть остановлено на стадии образования кетона, и продуктами такой реак­ции неизменно являются третичные спирты. В то же время замена магниевых производных на производные кадмия [24а] или марганца [24Ь] делает реакцию с хлорангидридами удобным методом синтеза несимметричных кстонов. На основе последовательности реакций хлорангидридов, первона­чально с марганецорганическими производными, а затем с магнийорганическими реагентами, удалось разработать простой способ получения несим­метричных третичных спиртов по схеме сборки из трех предшественников в одном реакционном сосуде [24с].

Схема 2.75

Особое место среди всего многообразия классов и типов металлооргани­ческих реагентов принадлежит медьорганическим производным. Хотя мы уже неоднократна упоминали об их использовании в роли синтетических эквивалентов карбанионов в таких реакциях образования связи С—С, как со­четание по Вюрцу или присоединение по Михаэлю, здесь уместно несколь­ко более подробно рассмотреть специфику использования этих реагентов, но на этот раз с точки зрения селективности превращений, обеспечиваемых их участием в некоторых реакциях образования связи С-С.

Медьорганические соединения типа RCu, как таковые, не очень часто применяются в синтетически значимых превращениях за исключением не­которых специфических случаев синтеза ацетиленовых соединений. Напро­тив, смешанные купраты переменного состава от R₂CuLi до R₃Cu₂Li [24d|, a также их всевозможные комплексы с лигандами, такими, как Me_:S, Ph₃P, RS~, CN~ и т. д. [15с,d], находят самое разнообразное применение. К этому же типу реагентов относятся и магаийорганические реагенты, модифициро­ванные добавками солей меди и лигандов, например, RMgBr/CuBr/Me2S.

Интересно хотя бы гасратце познакомиться с историей разработки куп-ратных реагентов. Первое медьорганическое производное, димегилмедь (Ме₂Си), было получено Гилманом в 1936 г. [24е]. Целью этой работы явля­лось просто расширение круга известных в то время металлоорганических соединений и изучение их свойств вне какой-либо связи с общими пробле­мами органического синтеза. Несколько позднее (в 1941 г.) довольно случай­но было обнаружено, что реакционная способность классических реагентов Гриньяра может изменяться в присутствии неорганических солей, в частно­сти солей меди. Долгое время эти результаты казались частностями и поэто­му не привлекали особого внимания. Однако ситуация изменилась реши­тельным образом в 1960-х годах, когда в связи с задачей синтеза феромонов и простаноидов возникла острая необходимость в разработке общих и препа­ративно приемлемых методов управления селективностью реакций карбани-онных нуклеофилов с полифункциональными электрофилами. В связи с эгим вновь возник интерес к медьорганическим соединениям, и вскоре бы­ла показана перспективность использования реагентов на их основе для ре­шение многих проблем селективности.

Так, в работах Хауса было найдено, что диметиллитийкупрат (Me₂LiCu), реагент, полученный впервые еще в 1952 г. в лаборатории Гилмана, проявля­ет уникальную способность реагировать с а,р-непредельными альдегидами и кетонами с исключительным образованием продуктов сопряженного 1,4-присоединения [24f,g]. Аналогичным образом реагировали и другие алхил-литийкупраты [24h]. Эти результаты послужили мощным стимулом для по­следующих интенсивных исследований ряда групп, результатом которых явилась создание обширного нового класса нуклеофилов — купратных реа­гентов, эквивалентов карбанионов различной структуры. Уместно отметить, что все эти реагенты легко могут быть получены из обычных литий- или магнийорганических соединений путем добавления требуемого количества со­лей меди и модифицирующих добавок.

Благодаря этим разработкам впервые удалось создать надежный и общий метод 1,4-присоединения С-нуклеофилов по двойной связи о,(3-непредель-ных карбонильных соединений (о стратегической важности этого метода, см. выше разд. 2.2.3.3, а также разд. 3.2.7) [15с]. К эгому следует добавить, что если модифицировать те же самые реагенты Гриньяра, но не солями меди, а солями церия (церийорганические реагенты), то с этими же субстратами можно столь же чисто провести исключительное 1,2-присоединение. Таким образом, за счет модификации исходного металлоорганичееского реагента тем или иным из упомянутых способов удается эффективно управлять селек­тивностью присоединения С-нуклеофилов по одному из двух электрофиль-ных центров, имеющихся в молекуле исходного сопряженного карбониль­ного соединения [4, 15b-d] (схема 2.76).

Схема 2.76

О том, как с помощью все тех же купратных реагентов стало возможным проводить селективное сочетание по схеме реакции Вюрца, мы уже говори­ли выше (см. разд. 2.2.3.1). В этой связи необходимо также сказать еще о таких синтетически значимых особенностях свойств купратов, как их сравни­тельная инертность по отношению к карбонильным электрофилам и, напро­тив, необычно высокая активность по отношению к таким слабым электро­филам, как винил- или арилгалогениды [24ij]. Эти особенности купратов позволяют использовать эти нуклеофилы как реагенты для селективного ал-килирования полифункциональных электрофилов различных типов, как это показано на модельных примерах на схеме 2.77.

Схема 2.77

Тема вариабильности свойств нуклеофилов карбанионного типа в зави­симости от природы металла получила интересное развитие в работах Кнохеля [24k]. Хорошо известно, что цинкорганические реагенты относятся к ка­тегории довольно малоактивных нуклеофилов. Исследованиями группы Кнохеля было показано, что активность этих реагентов существенно возра­стает, если их модифицировать добавлением цианида меди. Авторы разрабо­тали метод, позволяющий превращать дииодалканы типа 163(схема 2.78) в гетеробиметаллические производные типа 163а. Наличие в последних двух достаточно различных по активности нуклеофильных центров позволило провести с высокой селективностью два последовательных сочетания с раз­личными электрофильными реагентами, как это представлено на схеме 2.78. Синтетический интерес подобного тандема реакций представляется несом­ненным.

Схема 2.78

До сих пор мы рассматривали способы регулирования селективности об­разования связей С—С, основанные на изменениях в свойствах нуклеофиль-ной компоненты. Очевидно, что не менее эффективными средствами такого контроля могут быть вариации в природе реагентов, эквивалентных одному и тому же электрофилу. Например, столь различные по свойствам соедине­ния, как RCO⁺BF₄^-, RCOCl, (RCO)₂O, RCOOR¹, в реакциях с нуклеофила-ми выступают в роли переносчиков одного и того же ацил-катиона. Точно также такие непохожие соединения, как соли триалкилоксония R₃O⁺BF₄^-, алкилтозилаты, алкилгалогениды или алкилацетаты, могут использоваться в качестве эквивалентов одного и того же алкил-катиона. Понятно, что при наличии столь богатого арсенала электрофильных реагентов, различающих­ся по своей активности, стабильности, чувствительности к стерическим пре-пятствиям, эффектам растворителя и т. п., почти всегда можно выбрать такой реагент, который обеспечит нужную хемо- или региоселективность реакции с субстратом, имеющим несколько нуклеофильных центров.

Весьма поучительным примером того, насколько может быть эффектив­ной регулировка селективности за счет казалось бы не очень значительных вариаций в природе электрофильной и/или нуклеофильной компонент, мо-жет служить результаты исследований группы Котсуки [241], направленных наразработку общей методологии синтеза ряда структурно различных энан-тиомерно чистых феромонов (см. схему 2.79).

Схема 2.79

Замысел работы заключался в разработке способа использования легко доступного в энантиомерно чистом виде 2,3-О-изопропилиден-D-трент 164в качестве предшественника бифункционального электрофила, который да-леепредполагалось вводить в реакции последовательного контролируемого сочетания с набором нуклеофилов. Для достижения этой цели 164был пре­вращен в смешанный тозилат-трифлат 165,что обеспечило создание двух электрофильных центров, различающихся по своей активности. Далее требовалось найти нуклеофилъные реагенты, способные селективно реагиро­вать по одному из этих элсктрофильных центров. Оказалось, что стандарт­ные диалкиллитийкупратные реагенты «не чувствуют» различия в активно­сти тозилатной и трифлатной групп, и оба этих центра подвергались нуклео-фильнай атаке примерно с одинаковой легкостью. Напротив, менее актив­ные реагенты алкилмагнийкупратного типа не реагировали с тозилатной функцией и замещению подвергалась исключительно трифлатная группа. Получающийся на первой стадии продукты далее повторно алкилировали, на этот раз по оставшейся тозилатной группе, с помощью диалкиллитий-купратных реагентов. Примечательно, что обе стадии алкилирования про­водятся как последовательность реакций в одном реакционном сосуде и приводят к образованию целевых продуктов с высоким выходом. Разрабо­танная схема несимметричного бис-алкилирования допускает возможность независимого варьирования строения нуклеофильного остатка в реагентах, используемых на первой и второй стадиях последовательности (см., напри­мер, получение аддуктов 166и 167,схема 2.79). Таким образом, на основе общего хирального бифункционального субстрата 165можно получать ши­рокий набор разнообразных продуктов, которые далее могут использовать­ся как субстраты в синтезе энантимерно чистых целевых соединений, в том числе и ряда феромонов. Отметим еще раз, что успешное решение подобно­го рода непростых задач стало достижимым только благодаря наличию ши­роких возможностей тонко дозируемых изменений свойств применяемых реагентов.

Селективная активация